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    瘀血痹膠囊聯(lián)合托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

    2023-12-04 09:07:44張艷王明杰徐風(fēng)金薛燕
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年10期
    關(guān)鍵詞:托法瘀血類風(fēng)濕

    張艷,王明杰,徐風(fēng)金*,薛燕

    1.衡水市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科,河北 衡水 053000

    2.衡水市人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科,河北 衡水 053000

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是可發(fā)生于各年齡段、以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征、在我國發(fā)病率約為0.42%的自身免疫性疾病[1]。該病女性與男性患者比例約為4∶1,典型癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)僵、腫脹等,隨著病程延長,由骨破壞和關(guān)節(jié)畸形導(dǎo)致的殘疾率可達(dá)60%以上,同時(shí)還會(huì)累及心血管、血液、神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)和肝腎、眼部等全身多個(gè)組織和器官,并常伴有不同程度的焦慮、抑郁情緒,嚴(yán)重降低患者社會(huì)參與度及生活質(zhì)量[2]。目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎難以治愈,主要通過應(yīng)用抗炎藥、改善風(fēng)濕病情藥物(DMARDs)等,以達(dá)到最大程度降低疾病活動(dòng)度和骨損傷、減少全身并發(fā)癥的治療目標(biāo)[3]。傳統(tǒng)DMARDs 治療能獲得的臨床緩解比例仍有限,近年來隨著新作用機(jī)制抗風(fēng)濕藥的研發(fā),靶向合成DMARDs 應(yīng)用于本病的治療成為研究熱點(diǎn)。作為Janus 激酶(JAK)抑制劑,托法替布能抑制免疫炎癥效應(yīng)、緩解關(guān)節(jié)疼痛和腫脹等癥狀,是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新型靶向合成DMARDs[4]。同時(shí)考慮長期使用靶向合成DMARDs 的安全性,聯(lián)合使用中藥以減少前者的使用量及提高整體達(dá)標(biāo)率是當(dāng)前重要的治療策略。瘀血痹膠囊為中藥制劑,有活血化瘀、通絡(luò)止痛之效,對(duì)瘀血阻絡(luò)型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有良效[5]。故而本研究將瘀血痹膠囊與托法替布聯(lián)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,取得了較好的臨床療效。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2021 年1 月—2022 年12 月衡水市人民醫(yī)院收治的112 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,其中男29 例,女83 例;年齡26~65 歲,平均(47.53±9.11)歲;病程0.7~9 年,平均(3.47±1.05)年;疾病活動(dòng)度:中度74 例,重度38 例。

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)納入患者均符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)1 年內(nèi)無生育要求;(3)自愿簽訂知情同意書;(4)以C 反應(yīng)蛋白(CRP)計(jì)算的28 個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度(DAS28-CRP)>2.6,即疾病處于活動(dòng)期;(5)年齡20~65 歲;(6)近期無抗炎、止痛藥物及生物制劑等相關(guān)用藥史;(7)無托法替布使用禁忌證。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性血管炎等其他自身免疫性疾??;(2)伴有心肝腎等重要臟器功能障礙;(3)確診為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等有類似癥狀的其他疾病;(4)存在血液系統(tǒng)疾病或感染性疾病;(5)關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形或生活不能自理;(6)對(duì)瘀血痹膠囊中任何成分過敏;(7)存在惡性腫瘤或精神疾病。

    1.2 藥物

    瘀血痹膠囊由遼寧上藥好護(hù)士藥業(yè)(集團(tuán))有限公司生產(chǎn),規(guī)格0.4 g/粒,產(chǎn)品批號(hào)2011158、2108096、2 204037;枸櫞酸托法替布片由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格5 mg/片,產(chǎn)品批號(hào)20201043、20210714、20220509。

    1.3 分組和治療方法

    按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組,每組各56 例。其中對(duì)照組男13 例,女43 例;年齡27~65 歲,平均(47.88±9.32)歲;病程0.7~9 年,平均(3.32±1.01)年;疾病活動(dòng)度:中度35 例,重度21 例。治療組男16 例,女40 例;年齡26~63歲,平均(46.96±8.85)歲;病程0.7~9 年,平均(3.63±1.12)年;疾病活動(dòng)度:中度39 例,重度17例。兩組資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,有可比性。

    患者均采取禁煙、指導(dǎo)功能鍛煉、加強(qiáng)營養(yǎng)、心理干預(yù)、注意休息等相同的一般措施。對(duì)照組口服枸櫞酸托法替布片,5 mg/次,2 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服瘀血痹膠囊,6 粒/次,3 次/d。兩組療程均為12 周。

    1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

    以美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)制定的ACR20、50、70 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評(píng)估,評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:(1)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)改善率;(2)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)改善率;(3)5 項(xiàng)重要指標(biāo)[醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)度的評(píng)分、健康評(píng)估問卷評(píng)分、CRP 和動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率(ESR)數(shù)值、患者對(duì)疼痛和疾病活動(dòng)度的評(píng)價(jià)]中≥3 項(xiàng)的改善率;各項(xiàng)指標(biāo)改善率以“治療前后差值/治療前值×100%”計(jì)算。ACR20:以上3 條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的改善率均≥20%;ACR50:以上3條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的改善率均≥50%;ACR70:以上3 條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的改善率均≥70%。

    達(dá)標(biāo)率=達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)

    1.5 觀察指標(biāo)

    1.5.1 相關(guān)積分 視覺模擬量表(VAS):評(píng)分范圍0~10 分,隨評(píng)分增加表示關(guān)節(jié)疼痛越強(qiáng)烈[8]。DAS28-CRP:用以評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度,數(shù)值越高則活動(dòng)度越高;計(jì)算公式為0.56×sqrt(TJC28)+0.28×sqrt(SJC28)+0.36×ln(CRP+1)+0.014×GH+0.96,其中TJC28、SJC28、GH 分別表示壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、總體健康評(píng)分[9]。多維健康評(píng)估問卷(MDHAQ):共包含患者自評(píng)關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、軀體功能、整體健康評(píng)估、心理狀態(tài)、疼痛等10 個(gè)維度,完成問卷后計(jì)算受試者數(shù)據(jù)指標(biāo)常規(guī)評(píng)估值,組成維度包括軀體功能(10 個(gè)條目,采用4 點(diǎn)李克特式評(píng)估)、整體健康評(píng)估和疼痛(各含1 個(gè)條目,采用VAS 評(píng)估),評(píng)分范圍0~50 分,分值愈高則患者病情愈重[10]。影像學(xué)Sharp 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)患者雙手X 線片檢查結(jié)果,將每只手與腕的17 個(gè)評(píng)分點(diǎn)(即骨侵蝕評(píng)分)和18 個(gè)評(píng)分點(diǎn)(即關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分)分別計(jì)0~5 分和0~4 分,評(píng)分越高則關(guān)節(jié)破壞越嚴(yán)重[11]。

    1.5.2 主要癥狀、體征情況 統(tǒng)計(jì)兩組治療前后晨僵時(shí)間、壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)。

    1.5.3 ESR 治療前后運(yùn)用ESR-2040 型血沉分析儀(重慶天海醫(yī)療)測定患者ESR 水平。

    1.5.4 血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)治療前后選用HA-360 型血細(xì)胞分析儀(杭州艾康生物)對(duì)患者行血常規(guī)檢查,根據(jù)結(jié)果計(jì)算PLR。

    1.5.5 血清細(xì)胞因子水平 采集兩組患者治療前后5 mL 空腹靜脈血,離心分離血清;使用AU5800 型生化分析儀(美國Beckman Coulter 公司),以免疫比濁法(試劑盒購自浙江東甌診斷)檢測血清CRP水平;運(yùn)用MR-96T 型酶標(biāo)儀(深圳邁瑞生物),以酶聯(lián)免疫法(試劑盒購自上海江萊生物)測定血清白細(xì)胞介素-8(IL-8)、血管生成素樣蛋白 4(ANGPTL4)水平,操作均按試劑盒說明書進(jìn)行。

    1.6 不良反應(yīng)觀察

    記錄患者在治療過程中發(fā)生的藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    使用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù),計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示,分別行t、χ2檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組臨床療效比較

    治療后,治療組患者ACR20、ACR50 達(dá)標(biāo)率分別為82.14%、48.21%,較對(duì)照組的64.26%、28.57%均顯著提高(P<0.05);治療組ACR70 達(dá)標(biāo)率為19.64%,高于對(duì)照組的12.5%,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。

    表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

    2.2 兩組主要癥狀、體征情況比較

    治療后,兩組關(guān)節(jié)疼痛VAS 評(píng)分、壓痛和腫脹關(guān)節(jié)個(gè)數(shù)均較治療前顯著降低,晨僵時(shí)間顯著縮短(P<0.05);且均以治療組改善更顯著(P<0.05),見表2。

    表2 兩組主要癥狀、體征情況比較()Table 2 Comparison on main symptoms and signs between two groups ()

    表2 兩組主要癥狀、體征情況比較()Table 2 Comparison on main symptoms and signs between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.3 兩組DAS28-CRP、MDHAQ 和影像學(xué)Sharp評(píng)分比較

    治療后,兩組DAS28-CRP 評(píng)分、MDHAQ 評(píng)分均顯著降低,而Sharp 評(píng)分顯著升高(P<0.05);治療后,治療組DAS28-CRP 評(píng)分、MDHAQ 評(píng)分、Sharp 評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

    表3 兩組DAS28-CRP、MDHAQ 和影像學(xué)Sharp 評(píng)分比較()Table 3 Comparison on DAS28-CRP,MDHAQ,and imaging sharp scores between two groups ()

    表3 兩組DAS28-CRP、MDHAQ 和影像學(xué)Sharp 評(píng)分比較()Table 3 Comparison on DAS28-CRP,MDHAQ,and imaging sharp scores between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.4 兩組全血ESR、PLR 和血清CRP、IL-8、ANGPTL4 水平比較

    治療后,兩組全血ESR、PLR 和血清CRP、IL-8、ANGPTL4 水平均顯著下降(P<0.05);且治療后,治療組全血ESR、PLR 和血清CRP、IL-8、ANGPTL4水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

    表4 兩組全血ESR、PLR 和血清CRP、IL-8、ANGPTL4 水平比較()Table 4 Comparison on whole blood ESR,PLR,and serum CRP,IL-8,and ANGPTL4 levels between two groups ()

    表4 兩組全血ESR、PLR 和血清CRP、IL-8、ANGPTL4 水平比較()Table 4 Comparison on whole blood ESR,PLR,and serum CRP,IL-8,and ANGPTL4 levels between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.5 兩組不良反應(yīng)比較

    對(duì)照組患者發(fā)生頭痛2 例,上呼吸道感染、血壓輕度升高、鼻咽炎各1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率是8.93%;治療組發(fā)生上呼吸道感染、腹瀉各2 例,頭痛、血壓輕度升高、鼻咽炎各1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率是12.50%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 討論

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是造成巨大社會(huì)與家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的常見疾病,其以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要病理基礎(chǔ),目前病因尚處于探索階段,可能與免疫、遺傳、感染等因素有關(guān)。該病的病理機(jī)制具備自身免疫性疾病的共同特點(diǎn),即由多種免疫細(xì)胞和炎癥因子介導(dǎo),長期的慢性炎癥累及關(guān)節(jié)軟骨和骨骼,導(dǎo)致滑膜襯里細(xì)胞增生、微血管和血管翳形成、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤等病理改變,最終引起關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[12]。目前針對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療主要依賴藥物,總體目標(biāo)為改善關(guān)節(jié)腫痛癥狀、降低致殘率、延緩疾病進(jìn)展及改善患者生活質(zhì)量,早期治療與達(dá)標(biāo)治療是臨床最重要的治療策略。近年來,該病治療藥物突飛猛進(jìn)的發(fā)展不僅給患者提供了更多選擇,亦較大程度促進(jìn)了患者病情控制和預(yù)后改善。托法替布是靶向JAK 的小分子藥物,主要通過干擾細(xì)胞外促炎癥細(xì)胞因子向核內(nèi)傳導(dǎo)炎性信號(hào)的重要通路JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路,作用于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的核心部分,從而抑制免疫和炎性反應(yīng),發(fā)揮干預(yù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用[13]。本品相較傳統(tǒng)DMARDs 起效更快、療效更佳,與生物制劑療效相當(dāng)卻具有可口服的優(yōu)勢。然而托法替布對(duì)JAK亞型的選擇性較差,可引發(fā)等血脂異常、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng);且在現(xiàn)有治療方案下,我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情有效控制率仍不甚理想。

    中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎較西藥方案雖無突破性優(yōu)勢,但二者聯(lián)合不僅可促進(jìn)癥狀改善和療效提升,還能減少藥物不良反應(yīng),利于長期維持治療[14-15]。中醫(yī)學(xué)將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎歸為“痹病”等范疇,認(rèn)為該病多由素體虧虛、風(fēng)寒濕等外邪侵襲,正氣不足無力驅(qū)邪外出,以致血行不暢,瘀血流注痹阻關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)所引起。治療應(yīng)以“活血通絡(luò)、化瘀定痛”為主。瘀血痹膠囊屬于理血?jiǎng)?,主要是由乳香、紅花、威靈仙、香附、當(dāng)歸等11 味中藥材精制而成,具有祛風(fēng)除濕、活血養(yǎng)血、破血行氣、化瘀通絡(luò)、消腫止痛等功效,恰中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎瘀血阻絡(luò)證之中醫(yī)核心病機(jī)要點(diǎn)?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,瘀血痹膠囊含有槲皮素、木犀草素、β-谷甾醇等多種活性成分,可通過作用于炎癥、激素分泌、脂質(zhì)氧化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等相關(guān)通路,發(fā)揮良好的抗炎、抑制滑膜增生、調(diào)節(jié)破骨/成骨平衡、干擾滑膜基質(zhì)降解及鎮(zhèn)痛等效果[16]。鄔亞軍等[17]報(bào)道顯示,瘀血痹膠囊能有效提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎瘀血痹阻證患者的中醫(yī)證候療效,改善臨床癥狀、握力及ESR、類風(fēng)濕因子等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),且無明顯不良反應(yīng)。本研究利用瘀血痹膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,結(jié)果顯示,其與托法替布聯(lián)合的治療組ACR20、ACR50 達(dá)標(biāo)率分別為82.14%、48.21%,較單用托法替布的對(duì)照組(64.26%、28.57%)均顯著提高;且治療后治療組關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等主要癥狀、體征及DAS28-CRP、MDHAQ 評(píng)分的改善效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組,治療后治療組影像學(xué)Sharp 評(píng)分的增加幅度明顯小于對(duì)照組。另外,從安全性方面分析,治療組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯增加,表明瘀血痹膠囊聯(lián)合托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是安全有效的,能有效延緩患者關(guān)節(jié)破壞、改善整體功能。

    類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是由炎性細(xì)胞浸潤及其釋放的炎性介質(zhì)所引起,炎性反應(yīng)發(fā)揮了重要作用,貫穿疾病始終。ESR 是反映炎癥活動(dòng)的重要指標(biāo),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體中γ-巨球蛋白、纖維蛋白原等帶電荷分子可引起ESR 水平上升,病變活動(dòng)度越高,ESR 增幅也越大[18]。作為新型炎癥標(biāo)志物,PLR 可從血常規(guī)檢查中方便、快速獲取,其中血小板除止血作用外,還可釋放各種炎癥因子而加重滑膜炎癥,在炎癥活動(dòng)期其水平反射性增高;同時(shí)此類患者外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量減少可能與T 淋巴細(xì)胞向受累滑膜部位聚集有關(guān),T、B 淋巴細(xì)胞可分別通過與其他炎癥細(xì)胞相互作用和產(chǎn)生類風(fēng)濕因子而誘發(fā)炎癥、導(dǎo)致滑膜損傷;故PLR 對(duì)評(píng)估疾病活動(dòng)度及全身炎性狀態(tài)具有一定價(jià)值[19]。CRP 是臨床廣泛使用的炎癥指標(biāo),其上升速度、持續(xù)時(shí)間、幅度與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情及組織損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān),能較為靈敏可靠的反映疾病活動(dòng)、關(guān)節(jié)功能及治療情況[20]。IL-8 主要由巨噬細(xì)胞和滑膜細(xì)胞分泌,屬趨化因子家族的細(xì)胞因子之一,可通過趨化和激活中性粒細(xì)胞并促使其產(chǎn)生呼吸爆發(fā),從而加強(qiáng)關(guān)節(jié)炎炎癥的循環(huán)、加重全身血管炎病變[21]。ANGPTL4 是與血管生成素有相似結(jié)構(gòu)的分泌性蛋白,主要表達(dá)于白色脂肪組織、骨骼肌、肝臟等,其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期水平明顯上升,可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性、拮抗成骨細(xì)胞增殖分化、刺激破骨細(xì)胞活化等途徑,參與滑膜炎和血管翳的病理過程及介導(dǎo)骨破壞,ANGPTL4 可作為判斷疾病活動(dòng)與骨破壞的新指標(biāo)[22]。本研究對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療前后全血ESR、PLR 和血清CRP、IL-8、ANGPTL4 水平變化進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示經(jīng)治療兩組以上指標(biāo)均顯著降低,但以治療組為甚;提示瘀血痹膠囊聯(lián)合托法替布在抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)及骨破壞方面優(yōu)勢更顯著。

    綜上所述,瘀血痹膠囊聯(lián)合托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較好的臨床療效,能有效促進(jìn)主要癥狀、體征好轉(zhuǎn)及病情緩解,減輕機(jī)體炎性反應(yīng),延緩骨破壞和關(guān)節(jié)功能損害,改善整體功能狀態(tài),安全性較好,值得臨床推廣應(yīng)用。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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