小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合哌拉西林鈉舒巴坦鈉治療小兒喘息性支氣管肺炎的臨床研究

陳亞平，邢前，徐小玲，程君，李凌凌

南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院 兒科，廣東 中山 528415

喘息性支氣管肺炎好發(fā)于1～3 歲兒童，具有急性起病、多與呼吸道感染有關(guān)的兒科常見病，其特征性癥狀以刺激性干咳及持續(xù)、粗糙、高調(diào)的呼吸聲為主，通常伴有低到中度發(fā)熱[1]。該病可由多種病毒和細菌感染引起，兒童由于特殊生理及免疫特點，喘息的發(fā)生率較高，且易反復(fù)感染而造成病程遷延，部分患兒可發(fā)展為支氣管哮喘，對身體健康造成嚴重影響。西醫(yī)保守治療是本病的常用療法，常規(guī)抗生素、止咳、平喘等藥物雖可在一定程度上緩解癥狀，但治療時間較長、針對性較差、副作用較明顯，整體治療效果不甚滿意[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中醫(yī)學(xué)的相互滲透，中西醫(yī)結(jié)合已成為該呼吸系統(tǒng)疾病的主要治療手段。哌拉西林鈉舒巴坦鈉是新型抗耐藥菌抗生素，具有高效、安全的抗菌作用，已用于兒科各類感染性疾病的治療[3]。小兒肺熱咳喘顆粒為中成藥，適用于痰熱壅肺引起的支氣管肺炎兼喘息等癥狀，可起清熱解毒、化痰平喘、宣肺止咳之效[4]。故而本研究采用小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合哌拉西林鈉舒巴坦鈉治療小兒喘息性支氣管肺炎，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2023 年3 月中山市小欖人民醫(yī)院收治的122 例喘息性支氣管肺炎患兒，其中男70 例，女52 例；年齡6 個月～3 歲，平均年齡（1.65±0.43）歲；體質(zhì)量7.75～15.16 kg，平均體質(zhì)量（12.44±2.13）kg；發(fā)病至就診時間1～5 d，平均（2.20±0.59）d。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足喘息性支氣管肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）無全身性嚴重感染；（3）年齡6 個月～3 歲；（4）入組前未服用其他相關(guān)治療藥物；（5）患兒家屬自愿簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）過敏體質(zhì)或合并哮喘等其他呼吸系統(tǒng)疾病；（2）合并嚴重心、肺、肝、腎功能障礙；（3）存在嚴重肺部感染、呼吸衰竭等嚴重情況；（4）伴有精神障礙；（5）存在免疫功能缺陷或先天性肺發(fā)育不全；（6）對青霉素類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢類藥物或小兒肺熱咳喘顆粒中任何成分過敏。

1.2 藥物

小兒肺熱咳喘顆粒由海南葫蘆娃藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格4 g/袋，產(chǎn)品批號200305、210419、220908；注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉由湘北威爾曼制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.75 g/瓶，產(chǎn)品批號20200213、20220614。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各61 例。其中對照組男37 例，女24 例；年齡6 個月～3 歲，平均（1.59±0.48）歲；體質(zhì)量7.75～15.16 kg，平均（12.18±2.21）kg；發(fā)病至就診時間1～5 d，平均（2.27±0.64）d。治療組男33例，女28 例；年齡10 個月～3 歲，平均（1.71±0.37）歲；體質(zhì)量9.15～14.87 kg，平均（12.73±2.07）kg；發(fā)病至就診時間1～5 d，平均（2.14±0.53）d。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

患兒均接受拍背、霧化吸入、注意休息、避免吸入粉塵和有害氣體等一般治療及降溫措施（根據(jù)情況給予物理或藥物降溫）。對照組靜脈滴注注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉，根據(jù)患兒體質(zhì)量按75 mg/kg將本品溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，每12 小時1 次。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上開水沖服小兒肺熱咳喘顆粒，4 g/次，6 個月～3 歲，3 次/d；3～6歲，4 次/d。兩組療程均為7 d。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

臨床痊愈：肺部體征消除（或胸部X 線片陰影明顯吸收），喘促、發(fā)熱、咳嗽等主癥消失，次癥消失或明顯改善；顯效：肺部體征明顯改善，發(fā)熱癥狀消除，其他主、次癥明顯改善；有效：肺部體征和主癥有所減輕；無效：肺部體征和主、次癥均無好轉(zhuǎn)甚至加重。

總有效率＝（臨床痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 癥狀消失時間 記錄兩組肺部濕啰音及4 大主癥（喘促、發(fā)熱、咳嗽、痰鳴）的消失時間。

1.5.2 肺炎胸片吸收評價量表（PCRAES）評分：分別對6 個肺野進行胸片表現(xiàn)評級，0 級（無肺炎表現(xiàn)）、Ⅰ級（肺紋理略重或增多）、Ⅱ級（肺紋理模糊和粗重或纖維索條影）、Ⅲ級（片狀浸潤性陰影，密度略增加）、Ⅳ級（斑片狀浸潤性陰影，密度增加）、Ⅴ級（大片均勻密度增高影），依次計0～5 分；根據(jù)兩側(cè)胸腔積液情況（無、少量、大量），各計0～2 分；判定是否存在胸膜增厚黏連和肺間質(zhì)改變（無、有），各計0、2 分；PCRAES 評分范圍為0～38 分，分數(shù)越低則表明肺炎胸片吸收越好[7]。

1.5.3 潮氣呼吸肺功能指標(biāo) 治療前后使用Master Screen Paed 型小兒肺功能儀（德國Jeager 公司）和潮氣呼吸法測定患兒潮氣量（TV/kg）、達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPEF/VE）參數(shù)值，連續(xù)檢測5 次，取平均值。

1.5.4 全血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）和血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、補體C3、降鈣素原（PCT）水平 治療前后選用 XN-1000 血液分析儀（sysmex）對患兒行血常規(guī)檢查，記錄NLR。治療前后采集患兒3 mL 空腹靜脈血，離心分裝血清備檢。使用cobas c 702 型生化分析儀（日本羅氏公司），分別以膠乳增強免疫比濁法和免疫比濁法測定血清CRP、補體C3 水平；選用cobas e 801 型電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（日本羅氏公司），以電化學(xué)發(fā)光法測定血清PCT 水平。其中CRP、補體C3 的試劑盒均購自美康生物科技，PCT 試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，操作均按試劑盒說明書。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患兒不良反應(yīng)情況，包括胃腸脹氣、注射部位局部刺激反應(yīng)等。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

運用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料、計數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是96.72%，較之對照組的86.89%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組主要癥狀消失時間比較

治療后，治療組肺部濕啰音及喘促、發(fā)熱、咳嗽、痰鳴的消失時間均較對照組顯著縮短（P＜0.05），見表2。

表2 兩組主要癥狀消失時間比較（）Table 2 Comparison on the disappearance time of main symptoms between two groups ()

表2 兩組主要癥狀消失時間比較（）Table 2 Comparison on the disappearance time of main symptoms between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.3 兩組患兒PCRAES 評分和潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較

治療后，兩組PCRAES 評分均顯著降低，而TV/kg、TPTEF/TE 和VPEF/VE 均顯著增加（P＜0.05）；治療后，治療組PCRAES 評分和潮氣呼吸肺功能指標(biāo)改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組PCRAES 評分和潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on PCRAES scores and tidal breathing lung function indicators between two groups ()

表3 兩組PCRAES 評分和潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較（）Table 3 Comparison on PCRAES scores and tidal breathing lung function indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組全血NLR 和血清CRP、補體C3、PCT水平比較

治療后，兩組全血NLR 和血清CRP、補體C3、PCT 水平均顯著降低（P＜0.05），且以治療組降低更顯著，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組全血NLR 和血清CRP、補體C3、PCT 水平比較（）Table 4 Comparison on whole blood NLR,serum CRP,complement C3,and PCT levels between two groups ()

表4 兩組全血NLR 和血清CRP、補體C3、PCT 水平比較（）Table 4 Comparison on whole blood NLR,serum CRP,complement C3,and PCT levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對照組發(fā)生稀便、胃腸脹氣、注射部位局部刺激反應(yīng)各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.92%；治療組發(fā)生胃腸脹氣2 例，腹痛、腹瀉各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是6.56%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

小兒喘息性支氣管肺炎的發(fā)病與感染和過敏體質(zhì)因素有關(guān)，此外，兒童具有呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完善、肺泡數(shù)量少、呼吸道黏膜柔嫩且血管豐富、纖毛清除能力差、支氣管狹小等呼吸系統(tǒng)解剖生理特點，易于發(fā)生感染及氣道阻塞，分泌物難以有效清除、呼吸代償能力不足，致使呼吸道中氣流急速通過狹窄氣道而產(chǎn)生喘息，并引起氣道炎癥、高反應(yīng)性、支氣管痙攣等特征性病理學(xué)改變，隨著病情進展，肺實質(zhì)進一步破壞[8]。小兒喘息性支氣管肺炎的管理目標(biāo)包括減輕當(dāng)前癥狀及降低疾病進展風(fēng)險，作為該病的常見病因之一，細菌感染與喘息的發(fā)生及病情反復(fù)、加重有密切關(guān)系，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株亦在逐漸增多。哌拉西林鈉舒巴坦鈉屬于復(fù)方抗生素，專門針對產(chǎn)酶耐藥菌感染而研發(fā)，由哌拉西林鈉和舒巴坦鈉按2∶1 的比例組成。其中前者為半合成青霉素，可通過結(jié)合細菌青霉素結(jié)合蛋白對小兒喘息性支氣管肺炎的常見致病菌起到良好的殺滅效果；后者則能不可逆性抑制多數(shù)重要的β-內(nèi)酰胺酶，從而顯著增強哌拉西林鈉對產(chǎn)酶耐藥菌株的抗菌活性，發(fā)揮良好的協(xié)同作用[9]。同時本品對呼吸、循環(huán)、神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響，患兒耐受性良好，可作為治療兒科疾病安全、有效的抗感染藥物。

小兒喘息性支氣管肺炎屬中醫(yī)“肺炎喘嗽”“喘證”等范疇，病位在肺，主要因外邪犯肺，壅遏肺氣不得宣降，痰邪內(nèi)生，痰熱內(nèi)蘊，肺氣上逆而作喘；小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，“肺常不足”的生理特點尤為突出，容易受邪而反復(fù)發(fā)作且病程較長。故其治療原則一是以宣降肺氣為主，隨風(fēng)熱邪氣而給予疏風(fēng)清熱之治法；二是重視化痰降氣，痰清氣順，咳嗽則除。小兒肺熱咳喘顆粒為兒科純中藥制劑，由主治邪熱壅肺之喘咳的經(jīng)典名方“麻杏石甘湯”化裁而來，是苦杏仁、麻黃、金銀花、知母、魚腥草等11 味中藥精制而成的顆粒劑，具有清熱解毒、宣肺止咳、化痰平喘、涼血利咽等多重功效，高度契合痰熱壅肺型小兒喘息性支氣管肺炎之中醫(yī)核心病機要點。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小兒肺熱咳喘顆粒含有槲皮素、山柰酚、β-谷甾醇等多種活性成分，可發(fā)揮抑菌（包括肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌等）、抗病毒、解熱、平喘、鎮(zhèn)咳、抗過敏、提高機體免疫力等廣泛的藥理作用；還能通過調(diào)節(jié)白細胞介素-17、絲裂原活化蛋白激酶、腫瘤壞死因子等信號通路起到抑制肺部炎癥反應(yīng)、促進損傷肺組織修復(fù)等效果[10-12]。何煒等[13]研究顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小兒肺熱咳喘顆粒能起到協(xié)同作用，更快改善肺炎喘嗽患兒臨床癥狀和體征，且無明顯不良反應(yīng)。本研究中，聯(lián)合使用小兒肺熱咳喘顆粒的治療組總有效率（96.72%）較單用哌拉西林鈉舒巴坦鈉治療的對照組（86.89%）明顯提高，且治療后治療組肺部濕啰音及4 大主癥的消失時間均顯著短于對照組，PCRAES 評分和潮氣呼吸肺功能指標(biāo)的改善效果也均較對照組更突出；在藥物不良反應(yīng)方面，兩組未見明顯差異。表明該聯(lián)合治療方案治療小兒喘息性支氣管肺炎是安全有效的。

小兒喘息性支氣管肺炎的發(fā)生除了與多種病原微生物、變應(yīng)原暴露等有關(guān)，還與機體自身調(diào)控機制有密切聯(lián)系，該調(diào)控機制涉及炎癥細胞、黏附因子等較多致病因子，其中以中性粒細胞與淋巴細胞發(fā)揮的作用最明顯，而NLR 作為綜合體現(xiàn)二者之間平衡狀態(tài)的指標(biāo)，當(dāng)炎癥反應(yīng)出現(xiàn)時，患兒外周循環(huán)系統(tǒng)表現(xiàn)為中性粒細胞上升而淋巴細胞減少，NLR 隨之增高，故NLR 可用于評估患兒機體免疫炎癥細胞的活化程度及預(yù)后情況[14]。CRP 為炎性反應(yīng)常見的敏感指標(biāo)，受炎癥細胞因子刺激后可明顯增多，其檢測方便、反應(yīng)迅速，可發(fā)揮對感染的防御反應(yīng)和吞噬炎性介質(zhì)等生物作用，對小兒喘息性支氣管肺炎的病情評估與炎癥反應(yīng)監(jiān)測具有良好價值[15]。補體C3 是補體系統(tǒng)水平最高的因子之一，可通過產(chǎn)生蛋白溶解片段發(fā)揮溶解、中和病毒的作用，在體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，喘息性支氣管肺炎患兒機體受到感染后，可促使自身特異性抗體產(chǎn)生，形成免疫復(fù)合物，致使補體系統(tǒng)過度激活，補體C3 水平隨之上升，進而引起局部免疫細胞及炎癥細胞的浸潤與活化，導(dǎo)致局部正常組織遭到破壞，誘發(fā)并發(fā)癥，加重病情[16]。PCT 屬于功能性蛋白，其作為無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，一般情況下體內(nèi)水平極低，喘息性支氣管肺炎患兒隨著全身炎癥反應(yīng)的加重，PCT 水平隨之升高，能一定程度判斷機體炎癥反應(yīng)活躍程度及治療效果[17]。本研究對喘息性支氣管肺炎患兒治療前后全血NLR 和血清CRP、補體C3、PCT 水平進行觀察，發(fā)現(xiàn)兩組全血NLR 和血清CRP、補體C3、PCT 水平均于治療后顯著降低，但以治療組更顯著；提示小兒肺熱咳喘顆粒與哌拉西林鈉舒巴坦鈉聯(lián)合對進一步抑制喘息性支氣管肺炎患兒機體炎癥反應(yīng)及免疫功能紊亂具有更明顯優(yōu)勢，從而利于減輕肺組織損傷、阻止病情進展。

綜上所述，小兒肺熱咳喘顆粒聯(lián)合哌拉西林鈉舒巴坦治療小兒喘息性支氣管肺炎取得了較好的臨床療效，能減輕臨床癥狀及肺功能損害，調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)和免疫功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突