中西醫(yī)調(diào)控腸道菌群干預(yù)老年橋本甲狀腺炎的研究進(jìn)展

柏玉卓，張怡雯，吳大龍

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021）

老年人是甲減發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)人群，隨著年齡的增長(zhǎng)甲減患病率逐漸升高，女性明顯高于男性[1]，HT 是加重老年人甲減及誘發(fā)甲狀腺癌的潛在危險(xiǎn)因素。越來越多的研究表明腸道菌群失調(diào)會(huì)引起一系列的自身免疫系統(tǒng)疾病[2]。因此調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸道微生態(tài)系統(tǒng)已成為當(dāng)下防治HT 診治的新思路并逐漸成為熱點(diǎn)。

1 老年腸道微生物群概述

腸道內(nèi)的微生物數(shù)量遠(yuǎn)超人類細(xì)胞的總數(shù)，其在腸道屏障中形成了一個(gè)復(fù)雜的相互作用的生物體群落，甚至被視為一個(gè)整體器官，針對(duì)腸道菌群的這種多量性、多樣性、復(fù)雜性特征。雙歧桿菌、乳酸桿菌屬于有益菌，大腸桿菌、腸球菌屬于有害菌，在腸道微環(huán)境中，有益菌及其代謝產(chǎn)物可以通過調(diào)控免疫細(xì)胞間的傳導(dǎo)信號(hào)，下調(diào)促炎細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α 等）的釋放，減少炎癥反應(yīng)；也可以通過調(diào)控相關(guān)癌基因的表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，有益菌群之間相互協(xié)調(diào)可促進(jìn)腸蠕動(dòng)及其黏液流通，抵制有害菌增殖，鞏固腸黏膜屏障功能，相反，有害菌則促炎、致癌[3]。老年人的腸道微生物群變化與胃腸道的生理變化以及飲食模式有關(guān)，隨著免疫功能的下降而增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。從嬰幼兒至老年人的腸道菌群是一個(gè)不斷演化的過程，主要表現(xiàn)為：1）從快速變化期至退化期。老年宿主免疫衰老，腸道對(duì)應(yīng)激反應(yīng)需求減少，異常改變加速，穩(wěn)定性低。2）腸道菌群多樣性逐漸下降，腸道的抵抗力下降。3）細(xì)菌代謝物的產(chǎn)生以糖分解代謝為主轉(zhuǎn)向以腐爛代謝為主。這一轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致老年人結(jié)腸中主要的細(xì)菌代謝物短鏈脂肪酸（SCFA）的水平較低。4）腸屏障更具滲透性。老年人會(huì)出現(xiàn)整個(gè)腸道表面積減少，絨毛和隱窩變短，腸道通透性增加，黏液層的定性和定量變化，這既是腸道菌群失調(diào)的產(chǎn)物，也加速有害細(xì)菌產(chǎn)物及菌群失調(diào)相關(guān)產(chǎn)物的運(yùn)輸[4]。此外，由于老年人瘤胃球菌屬、糞球菌屬等產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量明顯減少，腸黏膜免疫屏障作用降低，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物更易進(jìn)入血液引起炎癥反應(yīng)[5]。

2 腸道菌群對(duì)HT 的影響

追溯組織胚胎學(xué)，甲狀腺與胃腸道有著相同的胚胎起源，甲狀腺組織和消化道上皮都源于內(nèi)胚層，因此甲狀腺濾泡細(xì)胞，腸道、胃黏膜有著相似的功能和形態(tài)，甲狀腺是重要的免疫器官，甲狀腺激素可以刺激腸蠕動(dòng)，甲亢、甲減的發(fā)生會(huì)伴有不同程度的腹瀉、便秘。腸道不僅是消化器官，也是一個(gè)巨大的免疫系統(tǒng)，腸道菌群依附于腸黏膜表面，必然對(duì)宿主免疫具有強(qiáng)大的控制力。

2.1 腸道菌群導(dǎo)致HT 的機(jī)制 ZHAO F 等[6]通過與健康人相比，HT患者的腸道菌群豐富性和多樣性更高，其中厚壁菌門、協(xié)同菌門在HT 患者樣本中富集，這可以體現(xiàn)疾病嚴(yán)重程度。GONG B 等[7]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比AITD 組的乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌減少，脆弱擬桿菌等有害微生物群顯著增加。這說明菌群失調(diào)，結(jié)構(gòu)功能的改變是影響HT 發(fā)生的原因之一。最新研究發(fā)現(xiàn)Treg/Th17 細(xì)胞軸的免疫失衡貫穿于HT 的不同階段[8]。當(dāng)腸道微生物群組成失衡時(shí)，會(huì)出現(xiàn)Treg 淋巴細(xì)胞減少，TH17 淋巴細(xì)胞的活性增加，從而產(chǎn)生了大量的細(xì)胞炎癥因子，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡、壞死。甲狀腺的正常運(yùn)轉(zhuǎn)與碘、硒兩種微量元素密切相關(guān)，當(dāng)腸道微生態(tài)破壞，菌群失調(diào)，腸道表面的酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等均受到影響，影響碘、硒的吸收和利用。硒元素是腸道微生物參與炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)及修復(fù)的必要元素，其缺乏會(huì)造成菌群調(diào)控失守，誘發(fā)宿主免疫炎性反應(yīng)[9]。

2.2 腸道菌群對(duì)甲功的影響 CUAN-BALTAZAR Y 等總結(jié)歸納出幽門螺桿菌可以加劇甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生，被認(rèn)為是甲狀腺自身免疫的觸發(fā)器[10]。 ZHAO F等[6]研究也表明腸道菌群與HT 相關(guān)的臨床診斷參數(shù)TPOAb 和TG-Ab 之間存在顯著相關(guān)性。此外，T4-T3 的轉(zhuǎn)化過程20%發(fā)生在消化道。最近也有研究表明腸道菌群可通過影響甲狀腺相關(guān)微量元素鐵、碘、硒、維生素D等的攝取來影響甲狀腺功能及甲狀腺自身免疫性抗體[11]。

3 腸道菌群可作為防治HT 的新靶點(diǎn)

3.1 中醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)干預(yù)HT 腸道菌群古代予以炮制后稱之為“人中黃”“金汁”，可入藥?！侗静莘纸?jīng)》記載其性甘、寒入胃，消食積，清痰火，可解五臟實(shí)熱。這啟示我們通過一定的干預(yù)措施可以調(diào)控菌群以發(fā)揮其治療疾病的目的。中醫(yī)學(xué)多在整體觀念，辨證論治指導(dǎo)下通過草藥與針灸的方式調(diào)控菌群以達(dá)到治病的目的。

3.1.1 單味中藥及其有效成分-腸道菌群-HT 現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，中草藥對(duì)腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)益生菌增殖、調(diào)節(jié)腸道菌群組成，維護(hù)菌群的平衡，例如：蟲草菌素可影響腸道菌群的多樣性，降低厚壁菌門/擬桿菌門比例[12]。另外草藥還可加固腸黏膜保護(hù)屏障，修復(fù)損傷，維持腸黏膜穩(wěn)態(tài)。大黃素可以抑制腸道上皮細(xì)胞的凋亡，使緊密連接蛋白高表達(dá)，降低腸黏膜的通透性，減少“腸漏”現(xiàn)象[13]。牧亞峰等[14]研究表明，白芍總苷能夠顯著降低HT 大鼠腸道菌群多樣性，提高乳酸桿菌屬的相對(duì)豐度，提升結(jié)腸組織中sIgA 水平，修復(fù)受損腸黏膜并同時(shí)降低血清TPOAB、TGAB 及TNF-α 水平，提高抗炎因子含量?！镀⑽刚摗分性疲骸鞍俨〗杂善⑽杆ザ?，有研究表明脾氣虛與腸道菌群失調(diào)在疾病病因病機(jī)上有諸多關(guān)聯(lián)[15]。另有數(shù)據(jù)挖掘研究HT患者臨床多處于甲減期，體質(zhì)以虛為主，多為脾腎陽虛證[16]，根據(jù)HT 臨床常見證型，可以推理滋腎陰，補(bǔ)腎陽的藥物也可以通過腎-腸道-甲狀腺軸干預(yù)HT，但其機(jī)制仍需大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。多種中藥都會(huì)對(duì)特定的腸道菌屬產(chǎn)生作用，改變腸道微生態(tài)，從而干預(yù)HT，但目前對(duì)中藥、腸道菌群和HT 三者通路研究存在大量空白，針對(duì)性的中藥及靶點(diǎn)菌群仍不明確，以及中藥藥量及不良反應(yīng)也需更多實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這對(duì)于開發(fā)潛在HT 炎癥及損傷治療藥物，拓寬中藥的適用范圍具有重要意義。

3.1.2 中藥組方-腸道菌群-HT 近年來對(duì)中藥組方調(diào)控腸道菌群的研究也越來越多，可在辨證論治的基礎(chǔ)上，從腸道菌群角度出發(fā)，指導(dǎo)HT 臨床用藥。研究[17]表明柴胡疏肝散，在疏肝解郁的同時(shí)，可降低幽門螺桿菌數(shù)量，既有利于改善情緒抑郁、胸悶不舒的癥狀，又有利于降低HT 相應(yīng)抗體滴度。生脈散[18]可糾正腸道菌群失衡，增加SCFA 的產(chǎn)量，修復(fù)受損的腸黏膜，鞏固腸道屏障，可與其益氣養(yǎng)陰，化痰散結(jié)功效相輔相成。另外，自身免疫性炎癥較重，伴有便秘，可予以大黃牡丹湯，大黃牡丹湯不僅可抑制脆弱擬桿菌的增殖及其代謝產(chǎn)物的增加，而且可增加Treg/Th17的比例，調(diào)節(jié)免疫[19]。中草藥是腸道微生態(tài)的“守護(hù)者”，同時(shí)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)也有助于促進(jìn)中草藥的吸收，降低草藥不良反應(yīng)[20]。中藥復(fù)方成分復(fù)雜，對(duì)其療效機(jī)制的研究任重道遠(yuǎn)。

3.1.3 針灸-腸道菌群-HT 經(jīng)脈所過，主治所及，甲狀腺-腸道軸在經(jīng)絡(luò)上的關(guān)聯(lián)也有跡可循，《靈樞·經(jīng)脈》中記載：手陽明大腸經(jīng) “其支者，從缺盆上頸，貫頰，入下齒中” ，甲狀腺位于咽喉之中，臍連于腸，連通臍與咽喉的經(jīng)脈還有足厥陰肝經(jīng)，足太陰脾經(jīng)，足少陰腎經(jīng)，以及沖任二脈。一項(xiàng)臨床研究表明，隔藥灸臍可明顯改善HT患者的臨床癥狀及甲狀腺功能，并一定程度的降低甲狀腺抗體滴度[21]。SUN J 等[22]研究發(fā)現(xiàn)電針和艾灸可以通過調(diào)控腸道菌群的組成和豐度來平衡Th17/Treg 軸，恢復(fù)機(jī)體正常免疫應(yīng)答，減少炎癥因子的釋放，修復(fù)腸道黏膜損傷。另有研究證明，針灸能明顯改變腸道菌群的數(shù)量、修復(fù)菌群的多樣性，降低致病菌的定植能力，進(jìn)而優(yōu)化腸道穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)整體機(jī)能[23]。針灸對(duì)這些菌群的調(diào)控都有助于HT的恢復(fù)。目前對(duì)針灸調(diào)控腸道菌群干預(yù)HT 的研究較少，但是理氣通絡(luò)是針灸療法的優(yōu)勢(shì)，通過刺激穴位使氣機(jī)順暢，陰陽調(diào)和，甲狀腺-腸道軸運(yùn)轉(zhuǎn)更加通暢，腸道微生態(tài)穩(wěn)定則免疫大環(huán)境穩(wěn)定，可見針灸可以通過調(diào)控腸道微生態(tài)直接或間接調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以控制自身免疫。

3.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)干預(yù)HT 與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治相比，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則是以一種更直接的方式作用于腸道微生態(tài)菌群，主要是通過使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，包括益生菌、益生元及合生元，抗生素應(yīng)用，糞菌移植的方式，輔助全身支持治療及飲食的調(diào)整。

3.2.1 益生菌、益生元、合生元的應(yīng)用 益生菌是依附在宿主腸道黏膜上皮細(xì)胞上的有益活性微生物，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，同時(shí)抵御致病菌，有研究表明益生菌可以通過提高緊密連接蛋白的生產(chǎn)來逆轉(zhuǎn)腸漏[24]，緊密連接蛋白是構(gòu)成腸道物理黏膜最重要的結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞間的黏合劑。這些都能夠有效減少HT 患者腸道通透性，減少炎癥滲出，提示我們可以通過乳酸菌、雙歧桿菌等益生菌的攝入達(dá)到治療HT 的目的。有趣的是益生菌能夠絡(luò)合很多人體必需的微量元素，如硒、鋅和鈣，從而利于腸道的吸收，也有研究證實(shí)在人體內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌與硒、鋅呈正相關(guān)[11]，他們皆對(duì)甲狀腺有益，因此，對(duì)他們的聯(lián)合攝入，可能會(huì)對(duì)HT 患者的健康產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，益生元是刺激有益菌生長(zhǎng)的有機(jī)物質(zhì)，合生元?jiǎng)t是益生菌益生元的組合，發(fā)揮療效與促生兼得。大多數(shù)關(guān)于益生菌、益生元、合生元的研究集中于胃腸道疾病及腦-腸軸，肝-腸軸相關(guān)疾病研究，因此需要精心設(shè)計(jì)更多的方案來進(jìn)一步闡明三者在甲狀腺-腸道軸的重要性和干預(yù)的可行性。

3.2.2 糞便微生物菌群移植 腸道菌群移植療法（FMT）也有千年歷史，最早見于東晉·葛洪的《肘后備急方》：“飲糞汁一升，即活”，用于治療傷寒等疾病。如今糞菌移植技術(shù)是將健康人群的功能菌群經(jīng)過一定的處理移植到患者的胃腸道內(nèi)，實(shí)現(xiàn)菌群重建，《菌群移植標(biāo)準(zhǔn)化方法學(xué)的建立與臨床應(yīng)用專家共識(shí)》的出版予以FMT 一定的規(guī)范并指出糞菌移植可應(yīng)用于自身免疫性疾病等治療[25]。隨著高通量測(cè)序技術(shù)、分子生物技術(shù)，特別是宏基因組關(guān)聯(lián)分析等方法的不斷發(fā)展，目前已開展將益生菌作為基因載體進(jìn)行基因?qū)牒途庉嫾夹g(shù)，功能基因跟隨益生菌定植于腸道內(nèi)，從而使機(jī)體獲得功能基因和益生菌雙重功效，達(dá)到維持目的基因穩(wěn)定或誘導(dǎo)目的基因的作用[26]。這種腸道菌群移植技術(shù)與益生菌應(yīng)用的結(jié)合，為治療遺傳性HT 以及基因突變HT 伴有甲狀腺癌的患者提供新思路。

4 小結(jié)

眾所周知老年人免疫功能下降，免疫失調(diào)，促炎細(xì)胞因子水平升高。HT作為最常見的自身免疫性疾病，臨床以甲減期多見，表現(xiàn)為神衰乏力、情滯遲鈍大便秘結(jié)、記憶力減退等，難以與正常老齡化狀態(tài)相鑒別，較容易失診、誤診，且是甲狀腺癌以及心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，目前針對(duì)橋本甲狀腺炎的治療多采用左甲狀腺素、手術(shù)治療等，不良反應(yīng)及損傷較大，基于腸道菌群在機(jī)體的新陳代謝以及疾病預(yù)警中發(fā)揮重要作用，對(duì)其的檢測(cè)，菌群結(jié)構(gòu)的改善，靶向治療特定的細(xì)菌有助于減少橋本甲狀腺炎的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)有助于延緩衰老、抗腫瘤、抵御炎癥、預(yù)防其他自身免疫性疾病等。因此，需要通過更大的樣本、多中心設(shè)計(jì)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和創(chuàng)新的研究技術(shù)來探索腸道菌群與HT 之間的潛在因果機(jī)制，如腸道屏障功能障礙、菌群移位和分子模擬。尋找更多中西醫(yī)結(jié)合方式來調(diào)整宿主-菌群代謝、信號(hào)傳導(dǎo)和免疫-炎癥軸從而達(dá)到治療疾病的目的。