心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷病理生理及藥物治療的研究現(xiàn)狀

王 冉

心力衰竭是冠心病、心臟瓣膜疾病、心肌病等心血管疾病發(fā)展的終末階段,已成為世界范圍內(nèi)亟待解決的公共衛(wèi)生問題之一[1]。心臟瓣膜疾病是一種常見的心血管疾病,主要表現(xiàn)為心臟瓣膜結(jié)構(gòu)和功能異常。隨著疾病的進展,心臟瓣膜受損嚴(yán)重可能引起心肌損傷?，F(xiàn)綜述心臟瓣膜疾病相關(guān)的心肌損傷病理生理機制及應(yīng)用于該病的藥物療法。

1 心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷的病理生理機制

1.1 心肌細(xì)胞死亡

血循環(huán)的動力來源于心臟協(xié)調(diào)地收縮和舒張[2],心肌細(xì)胞凋亡和壞死認(rèn)為是阿霉素誘導(dǎo)心肌病變過程中的主要因素[3],心肌細(xì)胞是一種長壽命細(xì)胞,再生能力相對較弱[4]。心肌細(xì)胞死亡是一種重要的生理過程,與心臟瓣膜受損密切相關(guān)。心臟瓣膜在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用,其受損可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。心肌細(xì)胞死亡分為壞死和凋亡兩種形式,不同形式的細(xì)胞死亡受到多種因子的調(diào)節(jié)。

免疫調(diào)節(jié)是一個有效的治療方案[5]。炎癥介質(zhì)是重要的調(diào)節(jié)因子,炎癥反應(yīng)可釋放一系列炎癥介質(zhì),引起心肌細(xì)胞死亡。這些炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、趨化因子等,可影響細(xì)胞生存環(huán)境,導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡或壞死。

氧化應(yīng)激也是心肌細(xì)胞死亡的重要因素之一。凋亡是一種主動的程序性和生理性細(xì)胞死亡方式[6]。心臟是高耗能、耗氧的器官,對缺氧十分敏感[7]。心肌細(xì)胞是人體耗氧多的細(xì)胞之一,其代謝產(chǎn)生的氧自由基可能對細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能造成損傷,進而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氧化應(yīng)激生成的氧自由基可直接引起心肌細(xì)胞凋亡、心肌病理性損傷[8],通過影響線粒體功能導(dǎo)致細(xì)胞壞死。

線粒體功能異常與心肌細(xì)胞死亡密切相關(guān)。線粒體是細(xì)胞內(nèi)的重要器官,不僅參與細(xì)胞的能量代謝,而且參與鈣離子的調(diào)節(jié)等功能。線粒體功能受損時,細(xì)胞能量供應(yīng)發(fā)生紊亂,同時導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子失衡,最終引發(fā)心肌細(xì)胞死亡。

心肌細(xì)胞死亡是一個復(fù)雜的過程,其發(fā)生受到多種因子的調(diào)節(jié),抑制氧化應(yīng)激可有效防止心肌死亡[9]。心臟瓣膜受損、炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激和線粒體功能異常等可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。深入研究心肌細(xì)胞死亡的機制,有助于尋找預(yù)防和治療心肌疾病的新方法。

1.2 炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是機體對心肌損傷的生理反應(yīng)。心肌受損后,機體啟動炎癥反應(yīng)保護損傷部位,并促進修復(fù)。雖然炎癥反應(yīng)可一定程度發(fā)揮正面作用,但炎癥反應(yīng)過度和持續(xù)存在可能成為一種負(fù)擔(dān),進一步損害心肌細(xì)胞并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡在機體發(fā)育、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10]。

炎癥反應(yīng)的主要特點為炎癥細(xì)胞的浸潤和炎癥介質(zhì)的釋放[11]。心肌受到損傷后,機體的免疫細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等)通過血液循環(huán)進入受損部位,這些免疫細(xì)胞通過血液流動到心肌周圍組織,并在此積聚,形成局部炎癥。炎癥細(xì)胞浸潤是炎癥反應(yīng)的一個重要特征。心肌受損后,身體啟動免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng),將免疫細(xì)胞聚集到受損區(qū)域。中性粒細(xì)胞是最早到達受損部位的細(xì)胞,可吞噬破壞細(xì)胞和微生物,清除病原體。單核細(xì)胞是導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤的關(guān)鍵細(xì)胞類型之一,其可轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,通過吞噬破壞細(xì)胞和外來物質(zhì)清除病原體,同時釋放炎癥介質(zhì)。淋巴細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)和殺傷作用,通過識別和攻擊異常細(xì)胞保護機體的正常功能[12]。

炎癥介質(zhì)的釋放是炎癥反應(yīng)的必要環(huán)節(jié)。炎癥細(xì)胞可釋放多種炎癥介質(zhì),如細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素和趨化因子等。細(xì)胞因子是一類在細(xì)胞間傳遞信號并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)分子,可促進炎癥細(xì)胞活化和增殖,引起血管擴張和通透性增加,從而促進炎癥介質(zhì)的滲出和組織修復(fù)的啟動。白細(xì)胞介素是一類重要的炎癥介質(zhì),可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞之間的相互作用,增強炎癥細(xì)胞對病原體的識別和攻擊能力。趨化因子引起炎癥細(xì)胞的定向遷移,使其快速定位到受損區(qū)域,從而形成炎癥局部。

炎癥反應(yīng)的主要特點是炎癥細(xì)胞的浸潤和炎癥介質(zhì)的釋放。心肌細(xì)胞是一種高度分化的終末細(xì)胞,自我更新能力差[13]。炎癥反應(yīng)是機體對心肌損傷的自我保護機制,可調(diào)動免疫系統(tǒng)清除病原體和修復(fù)受損組織的能力。過度或長期的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致心肌功能異常和組織損傷。針對炎癥反應(yīng)對心肌損傷的不利影響,提出了一系列的治療策略,旨在抑制炎癥反應(yīng)并減緩心肌損傷的進展,包括阻斷炎癥介質(zhì)的釋放、抑制炎癥細(xì)胞的浸潤、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的信號通路等。這些策略可有效減輕炎癥反應(yīng)對心肌的損傷,為心肌細(xì)胞的修復(fù)和功能恢復(fù)創(chuàng)造良好的環(huán)境,對治療創(chuàng)傷、控制炎癥具有重要的臨床意義[14]。

1.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷的重要病理生理機制之一,與減輕心肌氧化應(yīng)激損傷、改善抗氧化能力、延緩心肌重塑有關(guān)[14]。心臟瓣膜疾病引起的心肌損傷觸發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),進而導(dǎo)致線粒體功能障礙和DNA損傷,最終加速心肌細(xì)胞死亡和心肌纖維化。氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡的表現(xiàn),細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧化物超過了抗氧化防御系統(tǒng)的清除能力。在心臟瓣膜疾病中,由于心肌缺血、再灌注和炎癥反應(yīng),導(dǎo)致大量自由基和活性氧化物生成。這些活性氧化物包括超氧陰離子、過氧化氫和羥自由基等,具有高度活躍性和強氧化性,可直接破壞細(xì)胞核酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì),引起細(xì)胞功能異常和結(jié)構(gòu)紊亂。

氧化應(yīng)激對心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷的影響主要包括兩個途徑:線粒體功能障礙和DNA損傷。線粒體是細(xì)胞的能量生產(chǎn)中心,氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體膜損傷和線粒體DNA氧化損傷,進而抑制線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化過程,最終導(dǎo)致能量供應(yīng)不足和細(xì)胞代謝異常。氧化應(yīng)激可直接引起DNA損傷和細(xì)胞凋亡。活性氧化物可氧化和斷裂DNA分子,干擾DNA的復(fù)制和修復(fù)過程,導(dǎo)致DNA損傷的累積。DNA損傷過多時,細(xì)胞啟動自我保護機制,如細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化是心臟瓣膜疾病發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié),氧化應(yīng)激加速這一過程。

2 心臟瓣膜疾病的藥物治療策略

2.1 維生素C

維生素C又稱為抗壞血酸,水溶性好,是人和動物生存必需的營養(yǎng)素,具有多種生理功能。有研究顯示,維生素C具有促進膠原蛋白合成、延緩細(xì)胞衰老和凋亡、抗癌抗腫瘤、調(diào)控細(xì)胞信號通路的作用[15]。維生素C不僅是一種有效的抗氧化劑,而且具有保護心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷的潛力。維生素C可抑制活性氧自由基的生成和清除,減少氧化應(yīng)激對心肌細(xì)胞的損害。氧化應(yīng)激是自由基生成過多導(dǎo)致細(xì)胞膜、核酸和蛋白質(zhì)等生物分子的氧化損傷。維生素C可促進心肌細(xì)胞的修復(fù)和再生,誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療缺血性心臟認(rèn)為是極具前景的方法[16],維生素C可增加心肌細(xì)胞內(nèi)膠原蛋白合成,促進心肌纖維的形成和修復(fù)。同時維生素C還可刺激干細(xì)胞的增殖和分化,提高轉(zhuǎn)化心肌細(xì)胞的能力。

維生素C具有對心臟健康有益的作用,比如,維生素C可降低總膽固醇水平,防止動脈硬化;降低血壓,改善血管彈性,減少動脈粥樣硬化的風(fēng)險。

因此,適量攝入維生素C是維護心臟健康的重要手段之一,如多食用新鮮水果、蔬菜和堅果等富含維生素C的食物,根據(jù)自身情況咨詢醫(yī)生,適量應(yīng)用維生素C的補充劑。

2.2 抗氧化劑

抗氧化劑是一類具有抑制氧化應(yīng)激的物質(zhì),可抑菌消炎、治療心腦血管疾病及抗腫瘤[17]。常見的抗氧化劑(如維生素C、谷胱甘肽和硒等)不僅可保護心肌,還能減輕心臟瓣膜疾病相關(guān)的心肌損傷。

谷胱甘肽是一種含有硫醇的三肽,具有較強的還原能力。谷胱甘肽在抵抗氧化應(yīng)激和重金屬解毒過程中發(fā)揮著重要作用[18],通過參與氧化反應(yīng),將其還原為相對穩(wěn)定的物質(zhì),從而減少氧化應(yīng)激對心肌細(xì)胞的損傷。

氧化應(yīng)激與諸多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19]。硒是一種有效的抗氧化劑,具有類似谷胱甘肽的還原能力,可中和自由基,保護心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷,硒可保護心臟瓣膜疾病相關(guān)的心肌損傷,減輕心肌細(xì)胞的氧化損傷,改善血液循環(huán)。

2.3 抗炎藥物

心臟瓣膜受到感染或受損時,引發(fā)機體炎癥反應(yīng),以清除病原體并促進修復(fù)。某些情況下,可能過度激活炎癥反應(yīng),導(dǎo)致心肌損傷。因此,抗炎治療已成為目前研究的熱點。

抗炎藥物如布洛芬和甲基強的松龍等得到廣泛研究,且具有減輕心肌損傷程度的能力。布洛芬是一種非甾體類抗炎藥,具有抑制炎癥反應(yīng)和鎮(zhèn)痛作用,通過抑制前列環(huán)素合成,減輕炎癥反應(yīng)引起的組織損傷,從而降低心肌損傷程度。

甲潑尼龍是一種激素類抗炎藥,具有廣泛的抗炎作用,療效顯著,且未增加不良反應(yīng),安全性較好[20],調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的免疫細(xì)胞活性,抑制炎性介質(zhì)釋放,從而減少心肌受損。

較多抗炎藥物用于治療心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷的研究,如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物通過抑制免疫反應(yīng)、減少炎癥細(xì)胞浸潤,進而減輕心肌損傷;白芍、黃芪等中藥具有一定的抗炎作用,可減輕心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷。

個體差異和副作用等問題也需要考慮。因此,今后的研究應(yīng)尋找有效、安全的抗炎藥物,并探討其在心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷中的應(yīng)用價值。

3 小結(jié)與展望

心臟瓣膜疾病相關(guān)心肌損傷給病人生活質(zhì)量帶來了較大的影響。今后可探索新的治療方法(包括細(xì)胞治療、基因治療、藥物治療等),以提高心肌修復(fù)和再生的能力,最終改善病人預(yù)后和生活質(zhì)量。早期預(yù)防和干預(yù)可減少心肌損傷的發(fā)生發(fā)展。通過科學(xué)的研究和醫(yī)療技術(shù)的進步,可為心臟瓣膜疾病病人帶來較好的治療效果。