體外膜肺氧合患者出血高風(fēng)險(xiǎn)的防治策略

田靜?王逸峰?董妍?徐忠平?許紅陽

通信作者簡介：許紅陽，醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、教授，長期從事心臟及肺移植術(shù)后的患者管理，熟練應(yīng)用纖維支氣管鏡、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）、體外膜肺氧合（ECMO）等技術(shù)對危重癥患者進(jìn)行搶救治療?，F(xiàn)任江蘇省重癥醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)委員、江蘇省病理生理學(xué)會(huì)危重病醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員、江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)體外生命支持委員會(huì)副主任委員。主持多項(xiàng)科研課題，在國內(nèi)外專業(yè)學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇，其中SCI論文5篇。

【摘要】體外膜肺氧合（ECMO）是治療呼吸或心力衰竭的一種先進(jìn)的生命支持方式。在ECMO支持期間，各種因素使得凝血功能受損，導(dǎo)致機(jī)體處于促凝和抗凝失衡的狀態(tài)，因此增加了出血的發(fā)生率，同時(shí)對臨床工作的開展也是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。該文介紹了ECMO期間患者出血高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的流行病學(xué)、病因及抗凝和監(jiān)測，為臨床提供參考。

【關(guān)鍵詞】體外膜肺氧合；出血；出血高風(fēng)險(xiǎn)；抗凝；監(jiān)測；防治策略

Prevention and treatment strategies for patients with extracorporeal membrane oxygenation at high risk of bleeding Tian Jing， Wang Yifeng， Dong Yan， Xu Zhongping， Xu Hongyang. Department of Critical Care Medicine， the Affiliated Wuxi Peoples Hospital of Nanjing Medical University， Wuxi 214000， China

Corresponding author， Xu Hongyang， E-mail： xhy1912@aliyun.com

【Abstract】Extracorporeal membrane oxygenation （ECMO） is an advanced life support modality for patients with respiratory or cardiac failure. During ECMO， various factors impair coagulation function， resulting in an imbalance between procoagulation and anticoagulation， thus increasing the incidence of bleeding and posing a significant challenge to the development of clinical work. In this article， the epidemiology， causes， anticoagulation and monitoring of high-risk bleeding during ECMO were reviewed， aiming to provide reference for clinical practice.

【Key words】Extracorporeal membrane oxygenation； Bleeding； High-risk-bleeding； Anticoagulation； Monitoring；

Prevention and control strategy

體外膜肺氧合（ECMO）是一種能暫時(shí)幫助患者度過可逆性、急性呼吸衰竭或心力衰竭的干預(yù)手段，其生理目標(biāo)是維持細(xì)胞組織氧合和清除蓄積的CO2。盡管ECMO可以挽救危重癥患者生命，但在其支持期間出現(xiàn)的并發(fā)癥卻對臨床治療和患者預(yù)后造成不良影響。研究顯示，ECMO中出血并發(fā)癥較為常見，并且與住院病死率和第90日的病死率獨(dú)立相關(guān)［1］。各種潛在的出血高風(fēng)險(xiǎn)因素可增加出血事件的發(fā)生率。本文就ECMO支持期間出血高風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)、出血的病因、抗凝及監(jiān)測方案進(jìn)行論述，為臨床對相關(guān)患者的凝血功能維護(hù)提供思路。

一、ECMO模式對應(yīng)的出血風(fēng)險(xiǎn)

國際體外生命支持組織（ELSO）根據(jù)治療目的不同，將ECMO模式分為靜脈-靜脈模式（VV-ECMO）和動(dòng)脈-靜脈模式（VA-ECMO）。VV-ECMO僅充當(dāng)人工肺，但缺乏血流動(dòng)力學(xué)的支持。VA-ECMO可同時(shí)替代部分心肺功能，現(xiàn)已在心搏驟?；颊咧谐浞謶?yīng)用，主要分為外周與中心兩種方式，其中外周VA-ECMO因非生理性逆行血流常導(dǎo)致心臟過負(fù)荷［2-3］。中心VA-ECMO通常不存在此類問題，但其操作相對困難［4］?？紤]VA-ECMO的適應(yīng)證和操作的復(fù)雜程度，理論上會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但研究表明ECMO患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡結(jié)局與VV-ECMO、VA-ECMO模式及患者疾病嚴(yán)重程度無關(guān)［5］。一項(xiàng)薈萃分析比較了VA-ECMO的置管方式對心臟術(shù)后休克患者的影響，結(jié)果顯示接受中心VA-ECMO患者的病死率及出血發(fā)生率高于外周VA-ECMO患者［6］。

這可能與置管位置、選擇胸骨切開或切開右心房和主動(dòng)脈有關(guān)，但也不能排除手術(shù)帶來的巨大創(chuàng)傷。臨床醫(yī)師應(yīng)在充分評(píng)估患者心肺功能、血流動(dòng)力學(xué)、疾病進(jìn)展等因素后，選擇最適宜的ECMO模式及置管策略，最大程度降低操作本身帶來的出血，避免不良預(yù)后。

二、ECMO支持期間發(fā)生的出血

在ECMO支持期間，促凝和抗凝因素共同影響患者體內(nèi)凝血系統(tǒng)，主要是血液和回路之間的非生物表面接觸激活凝血通路，甚至在全身抗凝的狀態(tài)下依舊可以導(dǎo)致促凝因子和抗凝因子的消耗［7］。值得注意的是，ECMO患者的出血風(fēng)險(xiǎn)不僅來自ECMO技術(shù)本身，同樣也源于患者自身的病理生理狀態(tài)。一項(xiàng)關(guān)于外周VA-ECMO患者與出血相關(guān)危險(xiǎn)因素的回顧性研究中，分析了48 h

內(nèi)發(fā)生出血事件的243例患者資料，結(jié)果顯示EMCO早期大出血與病死率獨(dú)立相關(guān)，其中心臟手術(shù)后、血紅蛋白水平< 90 g/L、纖維蛋白原水平< 2 g/L、pH< 7.12、BMI< 25 kg/m2是大出血事件的危險(xiǎn)因素，研究者同時(shí)建議早期評(píng)估和糾正VA-ECMO患者的潛在出血高危因素，以提高療效和降低病死率［8］。一項(xiàng)納入2010至2017年在ELSO登記的VV-ECMO患者的薈萃分析顯示，出血與ECMO支持前患者的急性腎損傷、血管升壓藥的使用及ECMO支持時(shí)長明顯相關(guān)［9］。

目前，與ECMO相關(guān)的出血最常發(fā)生在啟動(dòng)的前5 d，于第2～3日達(dá)峰［10］。盡管ELSO對出血已有相應(yīng)定義，但不同的臨床中心對出血的定義和觀察指標(biāo)仍存在差異，因此關(guān)于出血、大出血事件發(fā)生率的記錄也會(huì)有一定偏差，但各研究均明確了出血是ECMO支持期間的嚴(yán)重并發(fā)癥，且是限制臨床治療與影響患者預(yù)后的重要因素。排除置管和手術(shù)等侵入性操作導(dǎo)致的部位出血，ECMO支持期間的出血部位還常發(fā)生于血管通路、肺、胃腸道、口、鼻、胸腔、腹腔和顱內(nèi)［11］。

Nunez等［9］利用多變量Logistic回歸模型評(píng)估出血和血栓與住院病死率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示顱內(nèi)出血、肺部出血和胃腸道出血與住院病死率密切相關(guān)。

除了控制出血的高危因素和關(guān)注出血的部位之外，臨床工作中還需鑒別ECMO患者的出血病因，如高血壓或低CO2與顱內(nèi)出血有關(guān)，胃炎或消化性潰瘍可能引起消化道出血，血液學(xué)病因包括但不限于抗凝過度、凝血因子（包括因子XⅢ）缺乏、血小板減少、獲得性血管性血友病綜合征（AVWS）、血小板功能障礙、高纖溶狀態(tài)、肝素樣物質(zhì)［11］。因此，臨床應(yīng)對ECMO出血高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行全面、系統(tǒng)評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案。

三、ECMO誘發(fā)出血的病因

1. 肝素過量

肝素抗凝作用的主要目標(biāo)是抑制Xa因子和Ⅱa因子，進(jìn)而預(yù)防凝血，同時(shí)與凝血酶原形成復(fù)合物，并通過觸發(fā)組織因子途徑抑制劑（TFPI）的釋放，從內(nèi)皮細(xì)胞間接促進(jìn)抗凝［12］。肝素過量是ECMO出血最常見的原因，但在ECMO置管初期需要給予患者50～100 U/kg的肝素，通常激活全血凝固時(shí)間（ACT）為180～220 s［13］。隨著數(shù)據(jù)及試驗(yàn)的研究，肝素劑量和抗凝方案的調(diào)整得到更多補(bǔ)充。De Paulis等［14］研究表明，大出血的患者在ECMO支持期間更傾向于無抗凝，存在出血高危因素的患者可使用小劑量肝素抗凝。此外，肝素涂層的管路在ECMO患者中的抗凝作用尚不明確，是否需要將肝素涂層管路改為非肝素管路仍存在爭議［15］。

2. ECMO相關(guān)的消耗性凝血病

ECMO相關(guān)的消耗性凝血病是一種受多因素影響和病情快速發(fā)展的綜合征，它以凝血參數(shù)和血小板數(shù)量變化為特征，隨抗凝藥物劑量的增減而變化［16］。當(dāng)使用晶體溶液啟動(dòng)ECMO回路時(shí)，稀釋性凝血病和快速消耗性凝血病相應(yīng)出現(xiàn)，凝血酶原的持續(xù)激活、纖維蛋白原的消耗導(dǎo)致低纖維蛋白原血癥。因此，當(dāng)患者發(fā)生出血事件時(shí)，可提高纖維蛋白原目標(biāo)，將纖維蛋白原水平維持在> 2.0 g/L或> 2.5 g/L的范圍［11］。

3. AVWS

AVWS是ECMO的常見并發(fā)癥，可加重出血，一般在ECMO啟動(dòng)后24 h內(nèi)發(fā)生，出血部位大多在包括胃腸道的黏膜表面。由于ECMO的高剪切力導(dǎo)致血小板糖蛋白ⅠB（GPⅠB）/Ⅸ和Ⅵ減少了血小板表面的高分子量血管性血友病因子（VWF）多聚體，進(jìn)而增加了出血的傾向［17］。

臨床多將VWF 抗原水平（VWF∶ACT）或VWF活性（VWF∶Ag）<0.7作為AVWS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除了積極證明多聚體濃度降低或缺乏外，還可進(jìn)行多聚體分析，進(jìn)一步獲得明確診斷［7］。

Hensch等［18］提出，在未見明顯出血的情況下，無需對AVWS患者進(jìn)行治療，該類患者的相應(yīng)癥狀會(huì)在撤機(jī)后迅速消失；若有大出血發(fā)生，可暫時(shí)通過冷沉淀輸血或輸注VWF濃縮液進(jìn)行緊急治療，但最佳劑量和輸注頻率尚未確定。值得注意的是，冷沉淀輸血和VWF濃縮液包含其他的急性期凝血因子，在患者原有的基礎(chǔ)上可能會(huì)導(dǎo)致血栓形成［11］。

4. 血小板減少和血小板功能障礙

除了機(jī)體的炎癥和肝素誘導(dǎo)使得血小板減少，由于ECMO的高剪切力，吸附到管路表面的血小板增多，循環(huán)中的血小板數(shù)量也會(huì)減少。有研究顯示，使用ECMO后體內(nèi)血小板數(shù)量呈下降趨勢［19］。ECMO導(dǎo)致血小板減少的可能機(jī)制是降低糖蛋白（GP）Ibα和血小板糖蛋白GPVI的水平［11］。Mansour等［20］提出，血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)在（50～100）×109/L可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。另有研究顯示，通常情況下無出血患者的血小板計(jì)數(shù)應(yīng)維持> 80×109/L，大出血患者的血小板計(jì)數(shù)應(yīng)> 100×109/L［5］。然而，頻繁地輸注血小板并非根本性的處理手段，ECMO患者仍可能存在嚴(yán)重血小板功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

5. 纖溶亢進(jìn)

纖溶亢進(jìn)又稱過度纖維蛋白溶解，可能會(huì)導(dǎo)致出血增加［22］。在ECMO過程中，纖溶亢進(jìn)是由于內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（tPA）增強(qiáng)了纖溶酶活性，包括循環(huán)中的血凝塊沉積導(dǎo)致的過度纖維蛋白溶解，其特征是D-二聚體急劇增加和全身性凝血功能障礙［23］。當(dāng)懷疑患者因纖溶亢進(jìn)而發(fā)生出血時(shí)，可給予抗纖溶藥物如氨基己酸或氨甲環(huán)酸，一方面能抑制纖維蛋白溶解，另一方面可穩(wěn)定原發(fā)性血栓，這主要依賴于抗纖溶藥物與纖溶酶原上的賴氨酸受體位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止纖溶酶原激活［22］。研究表明，氨甲環(huán)酸比氨基己酸能更有效減少出血［24］。高劑量氨甲環(huán)酸可使癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床中須避免使用高劑量氨甲環(huán)酸，因?yàn)闆]有足夠的證據(jù)表明其能提高療效［14］。

四、出血中的ECMO抗凝策略

針對患者的出血部位和病因可以選擇特異性治療，包括外科手術(shù)干預(yù)、內(nèi)鏡探查輔助、輸注血液制品，但在ECMO支持期間的抗凝策略始終存有爭議。目前多數(shù)臨床實(shí)踐通過改變抗凝藥物的劑量和調(diào)整監(jiān)測的指標(biāo)來管理ECMO患者的出血情況。

相關(guān)指南建議使用全身持續(xù)抗凝策略，用于防止ECMO回路中血栓的形成，卻不適用于出血或出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者［25］。維持最佳的止血狀態(tài)、防止重大出血和血栓形成是處理ECMO患者的關(guān)鍵。Kurihara等［26］提出，非標(biāo)準(zhǔn)抗凝策略（無全身抗凝）下ECMO的支持治療同樣可安全、有效地進(jìn)行，出血的發(fā)生率和輸血的需求也不會(huì)因此增加，雖然這一做法不同于指南的建議，但也確實(shí)證明了非標(biāo)準(zhǔn)抗凝對于出血高風(fēng)險(xiǎn)患者更加有益。在一項(xiàng)關(guān)于ECMO支持期間低劑量抗凝與標(biāo)準(zhǔn)劑量抗凝的薈萃分析中，以肝素作為抗凝藥物，低劑量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組在深靜脈血栓、肺栓塞、氧合、泵內(nèi)血栓以及心內(nèi)血栓的發(fā)生方面均相近，而低劑量組的胃腸道和手術(shù)部位出血風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［27］。

考慮到肝素誘發(fā)的不良反應(yīng)與患者的個(gè)體差異性，直接凝血酶抑制劑（DTI）已成為替代肝素抗凝的選擇之一，常用比伐蘆定、阿加曲班，適用于疑似或確診的肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）或肝素抵抗，或在肝素治療期間發(fā)生血栓的患者［28］。其優(yōu)勢在于直接結(jié)合凝血酶促凝、不依賴抗凝血酶，避免HIT。接受DTI抗凝的ECMO患者發(fā)生出血時(shí)，可暫?；蚨唐诔掷m(xù)抗凝，在止血后以較低速度重新輸注DTI，密切監(jiān)測抗凝指標(biāo)，常以活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）或ACT作為參考［29］。兩者中，首選APTT作為監(jiān)測指標(biāo)，在2 h后首次檢測，之后每4 h檢測1次［30］。

研究建議，在ECMO支持期間，比伐蘆定可設(shè)為0.025～0.050 mg/（kg·min），阿加曲班可設(shè)為0.2～0.5 μg/（kg·min）。此外，DTI與肝素相比，在血栓和出血方面似乎沒有明顯差異，而可達(dá)到穩(wěn)定、有效的抗凝效果［31］。在出血高風(fēng)險(xiǎn)患者中，比伐蘆定應(yīng)為首選，因?yàn)楫?dāng)需要外科手術(shù)介入時(shí)，腎臟替代治療能快速消除體內(nèi)比伐蘆定［32］。但基于有限的文獻(xiàn)和小型的數(shù)據(jù)研究，DTI作為抗凝劑應(yīng)僅限于疑似或確診的HIT或存在肝素禁忌證的患者，在出血和血栓方面的優(yōu)勢仍需要更多前瞻性、多中心的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、出血高風(fēng)險(xiǎn)的抗凝監(jiān)測

1. APTT

APTT是一種以血漿為基礎(chǔ)的凝塊形成試驗(yàn)，用于抗凝監(jiān)測［33］。其使用是基于肝素劑量和APTT之間線性關(guān)系的假設(shè)。當(dāng)血漿中肝素水平在0.1～1.0 kU/L時(shí)，APTT靈敏度較高，但當(dāng)肝素水平> 1 kU/L時(shí)，APTT可能無效。血栓或活動(dòng)性出血可能會(huì)干擾APTT的檢測，而當(dāng)凝血因子消耗、抗凝血酶水平、狼瘡抗凝血?jiǎng)?、CRP、Ⅷ因子、纖維蛋白原水平發(fā)生改變時(shí)，APTT檢測的準(zhǔn)確度也隨之改變。此外，APTT試劑的靈敏度以及不同實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測方式缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)且存在較大的差異［30］。普通ECMO患者的APTT目標(biāo)值維持在40～60 s，但針對出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者建議治療目標(biāo)初始為40～50 s，之后根據(jù)出血的發(fā)生、嚴(yán)重程度、血栓形成情況、疾病進(jìn)展等進(jìn)一步調(diào)整，可將目標(biāo)值定在60～80 s［31］。

2. ACT

ACT作為使用全血的護(hù)理點(diǎn)測試，在ECMO支持期間，一般建議ACT范圍為180～220 s［33］。越來越多研究證明低劑量抗凝方案的優(yōu)勢，此范圍或許已不再適用。正如在Seeliger等［34］的研究中，將高劑量肝素抗凝組的目標(biāo)ACT定在140～180 s，這遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)的目標(biāo)范圍，而嚴(yán)重出血事件在高劑量肝素抗凝組與低劑量肝素抗凝組中相近。臨床中仍不建議單獨(dú)使用ACT監(jiān)測肝素抗凝，原因在于其結(jié)果可受到各種因素的影響，如貧血、血小板減少、血小板功能障礙、凝血因子缺乏、低體溫、血液稀釋，以及先前使用口服抗凝藥物或抗血小板藥物［35］。

3. 抗XA因子活性（抗XA）

抗XA是一種基于血漿的檢測方式，它排除了纖維蛋白原和血小板功能在形成穩(wěn)定凝塊中的作用，而在肝素抗凝的監(jiān)測方面不受凝血功能障礙、血小板減少的影響，但受限于高膽紅素血癥、高脂血癥、溶血和抗凝血酶缺乏，這些疾病降低抗XA的真實(shí)值，若單純以抗XA作為監(jiān)測肝素抗凝的目標(biāo)值，可能會(huì)導(dǎo)致抗凝不足形成血栓或抗凝過度增加出血風(fēng)險(xiǎn)［7， 36］。一項(xiàng)關(guān)于ECMO抗凝監(jiān)測的回顧性多中心研究結(jié)果顯示，平均抗XA是發(fā)生出血的獨(dú)立預(yù)測因素，臨界值0.46 kU/L可作為出血事件的預(yù)測指標(biāo)［37］。ELSO提出抗XA的范圍在0.3～0.7 kU/L，這僅僅為預(yù)防血栓的形成提供了一個(gè)肝素劑量的范圍，對出血風(fēng)險(xiǎn)的影響仍不得而知［38］。ECMO救治嚴(yán)重ARDS的肺損傷（EOLIA）試驗(yàn)結(jié)果表明，將抗XA調(diào)整為0.2～3.0 kU/L可有效減少顱內(nèi)出血的發(fā)生［39］。目前，抗XA的標(biāo)準(zhǔn)范圍還存有爭議，仍需更多前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)行深入探討。

4. 黏彈性試驗(yàn)

血栓彈力圖（TEG）和旋轉(zhuǎn)血栓彈力測定（ROTEM）是全血止血的黏彈性試驗(yàn)，目前已用于監(jiān)測ECMO抗凝效果。其是通過使用特定的激活劑（如組織因子、鞣花酸、高嶺土）來評(píng)估血液樣本從液體到凝膠狀態(tài)過程中的物理凝塊特征，主要通過測量凝塊共振頻率或凝塊剪切模量來實(shí)現(xiàn)，最終以實(shí)時(shí)圖形顯示結(jié)果，這通常用于出血管理評(píng)估而不是抗凝監(jiān)測［40］?；顒?dòng)性出血的患者更推薦使用黏彈性止血試驗(yàn)來指導(dǎo)凝血因子和血液制品給藥，通常每日監(jiān)測1次［41］。研究者提出，黏彈性試驗(yàn)和抗XA是與肝素劑量相關(guān)的可靠監(jiān)測參數(shù)，而ACT的可靠性最低［38］。因此，臨床工作中聯(lián)合黏彈性試驗(yàn)和抗XA將有助于確定達(dá)到肝素抗凝的目標(biāo)水平。

六、小 結(jié)

ECMO是一種為肺或心臟提供足夠氣體交換或血流灌注的體外生命支持技術(shù)，在展望其發(fā)展優(yōu)勢的同時(shí)，出血相關(guān)的并發(fā)癥也不容忽視，為降低支持期間出血的發(fā)生率和病死率，在臨床工作中應(yīng)早期糾正其高危因素，及時(shí)調(diào)整抗凝策略和聯(lián)合多項(xiàng)監(jiān)測指標(biāo)，真正地做到出血和止血的最佳平衡。隨著ECMO技術(shù)的進(jìn)步和出血高危因素的深入探討，ECMO的應(yīng)用將會(huì)在心、肺衰竭患者中發(fā)揮最大的優(yōu)勢。

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（收稿日期：2022-12-20）

（本文編輯：林燕薇）