王子慧，王永，王漢林

（1.蘭陵縣人民醫(yī)院腫瘤化療科，山東臨沂 277700；2.蘭陵縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，山東臨沂 277700）

肺癌是臨床常見惡性腫瘤，早期患者多無明顯癥狀，隨著病情進展，會出現(xiàn)呼吸困難、咳血等癥狀，此時病情多處于晚期，已失去最佳手術(shù)時機[1]。化療是晚期肺癌的首選方案，可殺死癌細胞，預(yù)防疾病進展，對延長患者生存期具有一定價值，但化療過程中會對正常組織細胞造成一定損傷，導致療效降低、免疫功能下降等，增加復發(fā)、轉(zhuǎn)移風險[2]。近年來，隨著靶向治療技術(shù)的持續(xù)發(fā)展，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞轉(zhuǎn)移、復發(fā)與免疫逃逸能力緊密相關(guān)， 免疫治療愈發(fā)受到臨床重視。替雷利珠單抗是一種PD-1 抑制劑，可與腫瘤細胞表面PD-L1 結(jié)合，阻斷內(nèi)源性PD-L1、PD-1 結(jié)合，以降低腫瘤細胞免疫力，現(xiàn)已在食管癌、肝細胞癌等治療中廣泛應(yīng)用，但對于其在晚期肺癌患者中的應(yīng)用效果尚需進一步研究[3]。 基于此，本研究選擇2020 年10月—2022 年12 月蘭陵縣人民醫(yī)院收治的92 例晚期肺癌患者為對象， 分析替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療的臨床效果。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇蘭陵縣人民醫(yī)院收治的晚期肺癌患者92 例為研究對象。納入標準：符合《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南（2018 版）》[4]肺癌的診斷標準；腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期；凝血功能均正常；精神無障礙。 排除標準：合并其他惡性腫瘤者；存在急慢性感染者；合并肝、腎等器質(zhì)性疾病者；對本研究所用藥物不耐受者。 本研究獲院醫(yī)學倫理委員會審批，患者、家屬均簽署同意書。按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各46 例。對照組男25 例，女21 例；年齡52～75 歲，平均年齡（63.54±3.61）歲；腺癌27 例，鱗癌19 例；腫瘤分期Ⅲ期30例，Ⅳ期16 例。觀察組男26 例，女20 例；年齡50～78歲，平均年齡（63.61±3.65）歲；腺癌25 例，鱗癌21 例；腫瘤分期Ⅲ期28 例，Ⅳ期18 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組

對照組采用培美曲塞（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20223539，規(guī)格：100 mg）、順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20213819，規(guī)格：50 mL:50 mg）化療。化療第1 d，靜脈滴注培美曲塞500 mg/（m2?d）；化療第1～3 d，靜脈滴注順鉑25 mg/（m2?d），化療前將培美曲塞、 順鉑溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液（陜西誠信制藥有限公司， 國藥準字H61023395，規(guī)格：100 mL:0.9 g）稀釋，滴注時間≥30 min，以21 d 為一個化療周期，共治療4 個周期。

1.2.2 觀察組

于對照組基礎(chǔ)上，觀察組聯(lián)合替雷利珠單抗（廣州百濟神州生物制藥有限公司，國藥準字S20190045，規(guī)格：100 mg/瓶）治療，200 mg/次，將其溶于200 mL 0.9%氯化鈉溶液中，進行靜脈滴注，第1 次滴注時間≥60 min，若患者耐受良好，后續(xù)滴注時間≥30 min即可，以21 d 為一個治療周期，共治療4 個周期。

1.3 觀察指標

（1）臨床療效。完全緩解（CR）：患者經(jīng)治療，腫瘤病灶完全消失，未出現(xiàn)新病灶。 部分緩解（PR）：患者經(jīng)治療，病灶最長徑總和減少幅度≥30%。穩(wěn)定（SD）：患者經(jīng)治療，病灶最長徑總和減少幅度＜30%，或增加幅度＜20%。 進展（PD）：患者經(jīng)治療，病灶最長徑總和減少幅度≥20%，或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標志物。治療前后，抽取患者5 mL 空腹肘靜脈血，離心分離血清，通過酶聯(lián)免疫法檢測血清癌胚抗原 （CEA）、 細胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）。 （3）免疫功能。 治療前后，抽取患者5 mL 空腹肘靜脈血，采用流式細胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵食藥監(jiān)械20142400295，型號：BriCyte E6）檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。 （4）不良反應(yīng)。統(tǒng)計兩組惡心、貧血、疲乏、甲狀腺功能異常、皮疹等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。 計數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（x依s）表示，組間比較采用t檢驗。P約0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組晚期肺癌患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組腫瘤標志物水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組晚期肺癌患者腫瘤標志物比較（±s）

表2 兩組晚期肺癌患者腫瘤標志物比較（±s）

組別CEA（mg/mL）治療前治療后CYFRA21-1（mg/mL）治療前治療后CA125（U/mL）治療前治療后對照組（n=46）觀察組（n=46）t 值P 值116.78±12.66 115.69±12.45 0.416 0.678 46.81±5.39 27.42±3.63 20.237 0.000 19.83±2.18 19.89±2.61 0.120 0.905 9.88±1.67 5.42±1.05 15.334 0.000 62.19±5.26 62.88±5.95 0.589 0.557 50.14±3.19 43.62±2.47 10.961 0.000

2.3 兩組免疫功能比較

治療前，兩組免疫功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組， 組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組晚期肺癌患者免疫功能比較[（±s），%]

表3 兩組晚期肺癌患者免疫功能比較[（±s），%]

組別CD3+治療前治療后CD4+治療前治療后CD8+治療前治療后對照組（n=46）觀察組（n=46）t 值P 值44.12±3.05 44.21±3.20 0.138 0.891 48.03±5.14 53.99±5.47 5.385 0.000 38.99±2.73 38.62±2.85 0.636 0.527 45.39±3.75 49.47±3.99 5.724 0.000 32.35±2.82 32.85±2.74 0.863 0.391 30.27±1.93 27.15±1.69 8.249 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對照組治療期間出現(xiàn)惡心3 例、貧血3 例、疲乏2 例、甲狀腺功能異常2 例、皮疹3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.26%；觀察組治療期間出現(xiàn)惡心4 例、貧血4例、疲乏3 例、甲狀腺功能異常3 例、皮疹2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為34.78%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.453，P=0.501）。

3 討 論

肺癌是起源于肺部支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，病因未明，臨床認為與吸煙、職業(yè)暴露、空氣污染等因素均相關(guān)，近年來發(fā)病率逐漸上升，嚴重威脅患者生命安全[5]。晚期肺癌患者病情較重，已錯過最佳手術(shù)時機，多采用化療治療，培美曲塞、順鉑是臨床常用化療方案，培美曲塞能夠催化葉酸多谷氨酸轉(zhuǎn)換為多聚谷氨酸鹽，使胸苷酸合成酶活性降低，拮抗葉酸生成，有效抑制腫瘤細胞繁殖；順鉑可損傷腫瘤細胞，促使腫瘤細胞DNA 變異，進而抑制其復制功能[6-7]。 然而，近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤進展、轉(zhuǎn)移與免疫功能密切相關(guān)，免疫治療逐漸成為腫瘤研究的新方向。

CEA 是廣譜腫瘤標志物，在多種惡性腫瘤中均有表達；CYFRA21-1 在上皮細胞中廣泛存在，肺癌患者體內(nèi)呈高表達水平；CA125 為非特異性腫瘤標志物，其水平變化可預(yù)測晚期肺癌患者生存期[8]。 本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，治療后CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于對照組，CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），提示在晚期肺癌患者中采用替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療治療對降低血清腫瘤標志物水平、改善免疫功能效果顯著，且安全性高。其原因為PD-1 是免疫球蛋白家族成員，存在于激活T 細胞、B細胞中，能夠穩(wěn)定機體正常免疫機制，防止發(fā)生免疫性疾?。籔D-L1 作為PD-1 配體， 與PD-1 結(jié)合會阻滯招募蛋白酪氨酸酶-1，使下游信號通路受阻，影響細胞因子釋放，最終導致T 細胞失活。 替雷利珠單抗屬于PD-1 抑制劑，能夠阻斷腫瘤細胞PD-L1、PD-1結(jié)合，促進T 細胞增殖與分化，進而有效改善T 淋巴細胞亞群值，增強患者免疫功能[9-10]。 同時，替雷利珠單抗能夠提高T 細胞對腫瘤病灶的識別能力，增強其殺傷作用，從而提高抗腫瘤效果，降低血清腫瘤標志物水平。

綜上所述，替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療治療晚期肺癌患者效果顯著，能夠降低血清腫瘤標志物水平，改善免疫功能，且具有較高安全性。