肺淋巴管平滑肌瘤及其共病的診療現(xiàn)狀*

楊露露，肖迎，任思穎

（中南大學湘雅二醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，湖南 長沙 410011）

肺淋巴管平滑肌瘤病（pulmonary lymphangioleiomyomatosis,PLAM）是一種相對少見的低度惡性肺部腫瘤，多發(fā)于育齡期女性[1]。其發(fā)病中位年齡為41歲，中位生存期> 20年[2]。PLAM患者多死于逐漸惡化的肺功能衰竭，其余死因多與合并共病相關[3]。共病通常指除PLAM外的其他合并癥，共同存在并相互影響，形成一個復雜的疾病體，導致疾病臨床癥狀復雜化，增加疾病管理難度。本文從現(xiàn)有研究的共病出發(fā)，對與PLAM聯(lián)系密切的各類疾病進行歸納總結，為PLAM及其共病的早期識別、評估和治療提供依據(jù)。

1 結節(jié)性硬化相關PLAM與散發(fā)性PLAM

目前，已知的PLAM發(fā)病機制為結節(jié)性硬化復合體（tuberous sclerosis complex,TSC）基因（TSC1/TSC2）突變，激活雷帕霉素靶標蛋白（mechanistic target of rapamycin,mTOR）通路，引起肺內異常平滑肌樣細胞過度增殖，導致肺部薄壁囊腫形成和破裂、淋巴管或胸導管擴張和阻塞，常表現(xiàn)為進行性呼吸困難、反復自發(fā)性氣胸、乳糜胸、乳糜腹等[1]。肺內異常平滑肌樣細胞呈梭形或上皮樣形態(tài)，并表達平滑肌肌動蛋白（alpha-smooth muscle actin,α-SMA）、抗人類黑色素體 45（human melanoma black-45,HMB-45）、雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）等蛋白[1]。

PLAM分為結節(jié)性硬化癥相關的TSC-PLAM和散發(fā)型PLAM（S-PLAM）。TSC-PLAM與胚系TSC2和/或TSC1（染色體16p13和9q34）基因突變有關，SPLAM通常由TSC2基因體細胞突變所致[1]。SPLAM在人群中的患病比例約為1/10萬～1/40萬，TSC在人群中的患病比例約為1/2.5萬，其中30%～80%合并PLAM[4]。部分S-PLAM患者在確診時無任何癥狀，僅偶然檢查發(fā)現(xiàn)，故其患病率可能更高[5]。現(xiàn)有研究顯示TSC-PLAM與S-PLAM在肺囊腫受累范圍、肺功能減退和肺移植率方面無明顯差異[2，5]，此外，僅10% TSC-PLAM患者在確診時有相關臨床癥狀，且癥狀較S-PLAM患者輕，但其血清血管內皮生長因子D（vascular endothelial growth factor D,VEGF-D）水平較高且更易發(fā)生腎血管平滑肌脂肪瘤（renal angiomyolipoma,RAML）[4-5]；S-PLAM患者合并RAML常表現(xiàn)為孤立無癥狀，而TSC-PLAM常多發(fā)并累及雙側肺[5]。

PLAM目前無可治愈藥物，終末期需進行肺移植，對于肺功能異常[第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1） < 70%預測值]/下降的PLAM患者，建議使用西羅莫司治療，總體治療目標為維持患者肺功能穩(wěn)定、改善功能表現(xiàn)、提高整體生活質量，但停藥后病情將繼續(xù)進展[1,6]。患者5、10、15和20年的無移植生存率分別為94%、85%、75%和64%[2]。目前尚未發(fā)現(xiàn)S-PLAM患者與TSC-PLAM患者在治療上存在差異。

2 TSC基因缺失相關疾病與PLAM

2.1 腎血管平滑肌脂肪瘤

RAML是一種高度血管化的良性腫瘤，由脂肪組織、平滑肌和血管構成[7]，該病起病隱匿，常與TSC或S-PLAM相關[8]。RAML在TSC-PLAM患者中約占90%，在S-PLAM患者中約占40%[1]。研究發(fā)現(xiàn)在SPLAM中54% RAML病變存在16p13TSC2突變，提示腎臟病變與肺部病變具有相同起源[9]。

PLAM患者合并RAML早期常無癥狀，后期可出現(xiàn)腹痛并發(fā)生慢性腎功能衰竭、動脈瘤、瘤體破裂出血等；其中>5 mm的動脈瘤更易破裂出血，TSCPLAM與S-PLAM出血風險相似[8,10]。RAML的發(fā)生及嚴重程度與PLAM患者的嚴重程度無關，但瘤體大小與血清VEGF-D及Ⅳ型膠原（collagen type Ⅳ,COL-Ⅳ）水平成正比[7,10]。典型的RAML腹部CT或MRI可見腎病變部位存在大量脂肪細胞；但約5%的患者病變部位脂肪細胞較少，可經(jīng)腎活檢確診[11]。RAML病理活檢與PLAM相似，可見上皮樣細胞、梭形細胞和脂肪細胞，其中梭形細胞表達HMB-45和α-SMA[8]。PLAM患者在確診時應盡早進行CT或MRI篩查是否合并RAML，診斷延遲會增加雙側腎切除和血液透析的風險[10,12]。

PLAM合并RAML的患者動脈瘤> 5 mm或已有RAML相關癥狀時需進行手術治療，包括動脈栓塞術、根治性或腎部分切除術等[8]。對無RAML相關癥狀的TSC-PLAM患者腎瘤體直徑≤ 3 cm時只需密切監(jiān)測，瘤體直徑> 3 cm首選依維莫司口服藥物治療[13]；依維莫司可縮小PLAM合并RAML患者腫瘤體積，降低血清VEGF-D和COL-Ⅳ水平[7]，但停藥后RAML體積增加。此外，西羅莫司可減少RAML動脈瘤直徑并縮小腫瘤體積，對低脂肪含量的RAML患者療效更佳[14]?？傮w而言，對合并RAML的TSCPLAM患者，依維莫司縮小腫瘤體積較西羅莫司更為有效[15]。

2.2 肝、肺血管平滑肌脂肪瘤

少數(shù)PLAM患者可合并肝AML和/或肺AML，現(xiàn)有患者均同時伴有RAML。合并肝AML的PLAM患者肝功能可維持正常，肝AML病理可見平滑肌細胞、脂肪組織增生和血管扭曲；血管周圍空隙有梭形和上皮樣形態(tài)的細胞交織束；免疫組織化學染色可見HMB-45陽性、PR弱陽性[16]。合并肺AML的患者行肺高分辨CT除可見彌漫性薄壁囊腫外，還可見無鈣化圓形結節(jié)；肺AML病理見大量厚壁血管、成熟脂肪和平滑肌細胞，免疫組織化學染色HMB-45呈陽性。此類患者的腎、肝、肺病理活檢和免疫組織化學染色特點高度一致，提示RAML腫瘤細胞可能發(fā)生肝臟或肺部轉移。西羅莫司治療可減輕患者癥狀，縮小肺AML腫塊體積[17]。

2.3 子宮淋巴管平滑肌瘤

子宮淋巴管平滑肌瘤屬于血管上皮樣細胞腫瘤，病理表現(xiàn)與PLAM類似，存在HMB-45和α-SMA陽性的梭形樣腫瘤細胞，又稱子宮淋巴管平滑肌瘤病[18]。一項關于S-PLAM（7例）和TSC-PLAM（3例）患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)9例（S-PLAM 6例、TSCPLAM 3例）合并子宮LAM[19]。

PLAM合并子宮淋巴管平滑肌瘤病患者的臨床癥狀多為急性腹痛和異常子宮出血，臨床易誤診為子宮肌瘤[20]。TSC-PLAM患者與S-PLAM患者的子宮LAM病理特征存在微小差異。與S-PLAM患者相比，TSC-PLAM患者的子宮LAM病變邊界不清，浸潤性、舌狀生長模式更顯著，HMB-45染色陽性的上皮樣肺內異常平滑肌樣細胞更多[19]。有報道提示，子宮淋巴管平滑肌瘤病患者在切除子宮8年和10年后分別發(fā)生了卵巢腫瘤和肺轉移[20]，且該類型患者的腹膜后或盆腔淋巴結、淋巴管中可見肺內異常平滑肌樣細胞浸潤，提示肺內異常平滑肌樣細胞存在淋巴轉移[19]，推測PLAM患者的肺內異常平滑肌樣細胞可能為子宮來源。PLAM合并子宮淋巴管平滑肌瘤病患者發(fā)病率低、子宮病變進展緩慢，目前尚無統(tǒng)一治療標準，抗雌激素藥物療效不佳，大多需進行根治性子宮切除手術治療[18，20]。

3 雌激素相關疾病與PLAM

PLAM發(fā)病具有很強的性別傾向，幾乎只發(fā)生在女性。妊娠和外源性雌激素可促進疾病進展，增加自發(fā)性氣胸的風險，絕經(jīng)后患者肺功能下降速度低于絕經(jīng)前患者，且女性TSC-PLAM患者的肺部囊腫較男性通常更大、累及范圍更廣[12，21]，表明雌激素與PLAM進展密切相關。

3.1 乳腺癌

乳腺癌約占女性癌癥的30%，其中約73%為ER陽性[22-23]，肺內異常平滑肌樣細胞同樣表達ER和/或PR。目前認為，在絕經(jīng)前后使用激素治療的患者更易發(fā)生乳腺癌，ER陽性患者風險更高[24]。此外，在一項對1 000例乳腺癌患者的研究中偶然發(fā)現(xiàn)了一種致病胚系TSC2基因突變，且TSC2編碼蛋白Tuberin表達水平降低與乳腺癌的不良預后有關[25-26]。隨后一項來自日本（108例）、西班牙（175例）、英國（175例）PLAM患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，PLAM患者浸潤性乳腺癌的標準化發(fā)病率高于普通女性，且均為ER陽性乳腺癌患者[27]。以上結果表明PLAM和ER陽性乳腺癌在臨床、病理和分子水平上具有相似性，兩者可能具有共同的遺傳風險因素，但尚無研究探索兩種疾病之間的聯(lián)系。

內分泌治療（來曲唑、他莫昔芬等）是ER陽性乳腺癌患者目前的主要治療手段之一[22]。來曲唑聯(lián)合西羅莫司治療可穩(wěn)定PLAM合并ER陽性乳腺癌患者的肺功能[28]。但研究提示他莫昔芬可促進PLAM患者的疾病進展，他莫昔芬可刺激PLAM相關RAML細胞生長[29]；晚期PLAM患者使用他莫昔芬治療可導致肺功能更快惡化[30]；且PLAM合并ER陽性乳腺癌患者使用他莫昔芬治療后可刺激腹膜后淋巴管平滑肌瘤生長[31]。因此，PLAM合并ER陽性乳腺癌患者在使用他莫昔芬治療期間應更密切隨訪疾病進展。

3.2 子宮肌瘤

子宮肌瘤是一種雌激素依賴性疾病，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)PLAM患者（456例）的子宮肌瘤發(fā)病率與普通人群相比無明顯差異[32]。在患有PLAM的婦女中，子宮切除術最常見的3個適應證為子宮肌瘤、治療淋巴管肌瘤病和子宮內膜異位癥[32]；PLAM合并子宮肌瘤患者的子宮切除率（29.2%）較高，可能與PLAM合并子宮肌瘤患者早期治療方案中卵巢聯(lián)合子宮切除有關，有或沒有進行子宮切除的患者在肺功能的改變上無明顯差異[32]。

4 肺動脈高壓與PLAM

在確診PLAM平均9年后，部分患者可發(fā)生肺動脈高壓（pulmonary hypertension,PH）[33]，患病率約7%，但超過一半的患者運動時收縮期肺動脈壓>40 mmHg[34]。PLAM相關的PH可能與mTOR通路過度激活促進肺動脈平滑肌細胞增殖和肺血管重構有關[35]，PLAM患者活動后低氧血癥介導的肺血管收縮也可能促進運動性PH的發(fā)生[34]。

與無PH的PLAM患者相比，PLAM合并PH患者更易出現(xiàn)呼吸困難、咯血、右心衰等，血氧飽和度、肺功能（FEV1和肺一氧化碳彌散量）及運動能力下降更嚴重、西羅莫司的使用率更高[33,36]。此外，在一項對20例肺移植術前行右心導管穿刺的PLAM患者的多中心回顧性研究中發(fā)現(xiàn)9例（45%）患者存在PH[37]。以上研究結果提示合并PH可進一步加重PLAM患者肺功能損害，并可能推動患者更快向肺移植方向發(fā)展。因此，臨床醫(yī)生需提高對PLAM患者中PH的識別。針對肺一氧化碳彌散量低于預測值40%和/或超聲心動圖肺動脈壓（pulmonary artery pressure,PAP）估計值> 35 mmHg的PLAM患者，行右心導管檢測可提高PH診斷的敏感性[36]。

西羅莫司可顯著降低PLAM合并高風險PH（超聲心動圖三尖瓣反流速度> 2.8 m/s）患者的收縮期PAP[38]。此外，一項多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)雙重內皮素受體拮抗劑（波生坦）（5例）及磷酸二酯酶-5抑制劑（西地那非）（1例）可降低PLAM合并PH患者的平均PAP及肺血管阻力，波生坦還可改善患者NYHA功能分級和6 min步行距離[33]。但該項研究樣本量較小，關于PH的特異性治療對伴有PH的PLAM患者是否有益值得進一步研究。

5 睡眠和心理障礙與PLAM

PLAM患者存在睡眠質量下降、睡眠中斷、睡眠低氧血癥和快眼動睡眠相關阻塞性睡眠呼吸暫停等睡眠障礙[39]。1項關于S-PLAM（15例）患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)4例患者（26.7%）出現(xiàn)睡眠低氧血癥，3例（20%）合并輕度阻塞性睡眠呼吸暫停，7例（46.7%）合并快眼動睡眠相關阻塞性睡眠呼吸暫停，且肺功能下降顯著相關，但其具體機制尚不明確，可能與上呼吸道神經(jīng)肌肉代償減少或覺醒閾值改變有關[39]。該研究還發(fā)現(xiàn)7例（46.7%）患者存在焦慮/抑郁。既往研究同樣表明，與正常人群（10例）比較，PLAM患者（84例）的生活質量下降，生理和情感狀態(tài)降低[40]。此外，在S-PLAM患者中抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物的使用率分別為4.4%和5.9%[41]，表明PLAM患者有較高患心理精神疾病的風險。

睡眠障礙與焦慮/抑郁之間的聯(lián)系是雙向的，約20%失眠患者同時有抑郁癥狀，而抑郁或抑郁癥狀是失眠的危險因素[42]。加之PLAM患者病程長、住院率高、缺乏有效的治療方法，均可能導致患者更易出現(xiàn)焦慮/抑郁。因此，對于長期反復住院的患者，臨床醫(yī)生可合理利用焦慮與抑郁量表篩查PLAM患者是否合并焦慮/抑郁。

6 新型冠狀病毒感染與PLAM

與健康人群相比，PLAM患者的小氣道上皮和肺泡區(qū)可見血管緊張素轉換酶2顯著上調，可能更易發(fā)生新型冠狀病毒感染[43]。1項回顧性研究發(fā)現(xiàn)143例PLAM患者中有6例（4.2%）合并新型冠狀病毒感染，其中使用（n=73）與未使用（n=70）mTOR抑制劑（西羅莫司、依維莫司）的患者各占3例（4.1%VS 4.3%），提示使用mTOR抑制劑可能不會增加新冠肺炎患病風險[44]。

PLAM合并新型冠狀病毒感染患者可出現(xiàn)發(fā)熱、原有呼吸困難進一步加重、嚴重低氧血癥、彌漫性肌痛等癥狀，肺部CT表現(xiàn)除PLAM病變外，還可見實變灶和磨玻璃樣陰影，但晚期PLAM患者肺實質破壞嚴重，可能無法觀察到明顯的影像學改變[45]。研究發(fā)現(xiàn)對于合并新型冠狀病毒感染的PLAM患者，使用mTOR抑制劑較未使用的患者表現(xiàn)出更嚴重的肺功能損害、更頻繁地住院和更多的吸氧需求，但兩者總體預后相似[46]，癥狀的差異可能與使用藥物的患者原有肺功能較未使用患者更嚴重有關，而與藥物本身作用無關。PLAM肺功能損害嚴重的患者可增加新型冠狀病毒感染風險，非新冠病毒活動性感染期的PLAM患者不建議減量或停用西羅莫司；未達到西羅莫司治療標準的PLAM患者不建議過早使用西羅莫司預防新型冠狀病毒[47]，同時對于是否使用mTOR抑制劑的PLAM患者均建議接種新冠疫苗[48]。對于晚期PLAM患者，早期識別與診斷新冠肺炎并積極抗感染治療是降低病死率的關鍵[45]。

7 展望

PLAM作為一種慢性進展、低度惡性、可轉移性的單基因肺部腫瘤疾病，常與多種疾病共存。PLAM共病發(fā)生的機制可能與TSC基因突變導致的mTOR通路異常、雌激素依賴及疾病本身導致的肺功能惡化有關，各種共病之間也存在相互干擾和相互促進的關系，但其具體機制仍待進一步研究。共病的發(fā)生對PLAM發(fā)病機制的探究也有一定提示作用。針對TSC基因突變相關共病，mTOR抑制劑仍然是其重要選擇，必要時需采用手術治療。內分泌治療是雌激素依賴相關共病的主要治療方式之一，但其對PLAM患者的療效尚不一致，在使用期間應注意PLAM患者病情改變。對于肺動脈高壓、睡眠和心理障礙共病，除改善PLAM患者自身肺功能狀態(tài)外，還可聯(lián)合疾病的特異性治療；但PLAM合并該類疾病可能不易識別，無法進行早期干預。

目前PLAM患者的臨床診療主要由呼吸?？漆t(yī)師主導且聚焦于緩解肺部疾病進展，易忽略PLAM相關共病的存在，各級呼吸專科醫(yī)師在診療PLAM肺部病變的同時應加強對其共病的識別與關注，早期個性化診療和多學科管理，進一步提高PLAM患者生存質量與預后。