月經(jīng)周期對(duì)女性認(rèn)知功能及情緒的影響研究

何健樂(lè) 夏 慶 楊雪雪 王 林 高曉蔓 肖 融 鄧大同

認(rèn)知障礙是指認(rèn)知功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損，包括記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面，其原因除器質(zhì)性疾病以外，大多都由精神疾患所致，如抑郁癥、躁狂癥等。有研究發(fā)現(xiàn)，患有輕度認(rèn)知障礙（MCI）的患者中，女性發(fā)病率更高，尤其是老年女性，這提示雌激素水平與MCI發(fā)病有關(guān)[1]。除此以外，隨著經(jīng)前期綜合征（PMS）發(fā)病率的逐漸增長(zhǎng)，研究者們也發(fā)現(xiàn)經(jīng)前期負(fù)性情緒已經(jīng)直接影響女性的身心健康，嚴(yán)重者甚至?xí)凶詺⒁鈭D，對(duì)生命存在潛在威脅，這也提示性激素水平與情緒存在一定關(guān)系[2]。月經(jīng)周期是性激素波動(dòng)改變子宮內(nèi)膜并促使卵巢產(chǎn)生卵子從而進(jìn)行生殖的生理過(guò)程，亦是觀察性激素水平對(duì)認(rèn)知功能是否產(chǎn)生影響的極好模型。本研究通過(guò)縱向觀察健康育齡期女性月經(jīng)周期各時(shí)期中認(rèn)知功能和情緒發(fā)生的變化，旨在發(fā)現(xiàn)性激素水平對(duì)認(rèn)知功能和情緒發(fā)揮的作用，從而為預(yù)防和治療認(rèn)知障礙和精神障礙等疾病提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取安徽醫(yī)科大學(xué)18～30歲的健康育齡期女性為研究對(duì)象，且符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)周期規(guī)律（28±7）天；未使用激素/避孕藥；無(wú)抽煙酗酒史；無(wú)其他精神疾病藥物使用史；無(wú)甲狀腺疾病、心腦血管病、肺部疾病、婦科或乳腺疾病、精神疾病等病史。本研究通過(guò)電子問(wèn)卷篩出112例符合標(biāo)準(zhǔn)的女性，經(jīng)過(guò)受試者知情同意后共有102例納入研究，其中15例由于受試者個(gè)人原因失訪，最終共87例女性完成整個(gè)研究過(guò)程。87例女性受試者均未婚未育，其中本科學(xué)歷52例，研究生學(xué)歷30例，大專及以下學(xué)歷5例，平均年齡為（22.16±1.73）歲，平均體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（20.64±2.90）kg/m2，月經(jīng)周期為（29.63±2.11）d，經(jīng)期持續(xù)時(shí)長(zhǎng)為（5.80±0.97）d，月經(jīng)量和顏色正常，無(wú)吸煙飲酒史、激素使用史、中樞神經(jīng)藥物史和疾病史。余基本特征見(jiàn)表1。

表1 受試者的一般情況

1.2 研究方法

1.2.1 隨訪時(shí)間 在受試者的兩個(gè)完整的月經(jīng)周期內(nèi)，選取第一個(gè)周期的月經(jīng)期（周期第1～2天）和排卵期（周期第13～15天），第二個(gè)周期的黃體中晚期（周期第20～25天）。

1.2.2 收集方法 電子問(wèn)卷調(diào)查。

1.2.3 評(píng)估工具 ①情緒狀態(tài)的評(píng)估：采用簡(jiǎn)式心境狀態(tài)量表（簡(jiǎn)式POMS）[3]。該量表包含七個(gè)分量表（緊張、憤怒、疲勞、抑郁、慌亂、精力、與自尊有關(guān)的情緒），40個(gè)形容詞。根據(jù)一周來(lái)的心境在這些描述心境的形容詞上選擇最符合自己情況的5種等級(jí)中的1種，分別記分為0、1、2、3、4。用情緒狀態(tài)總估價(jià)（簡(jiǎn)稱TMD）來(lái)進(jìn)行比較，其計(jì)算公式是：消極的情緒分（緊張、抑郁、疲勞、憤怒和慌亂分之和）減去積極的情緒分（精力和與自尊有關(guān)的情緒），加上一個(gè)常數(shù)100。情緒狀態(tài)總估價(jià)（TMD）分?jǐn)?shù)越高，表明消極情緒狀態(tài)越深，即心情更為紛亂、煩悶或失調(diào)。②語(yǔ)言能力：采用詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)（VFT）[4]。測(cè)試要求被試者在規(guī)定時(shí)間內(nèi)盡可能多地說(shuō)出某一類詞語(yǔ)，可分為語(yǔ)義流暢性、語(yǔ)音流暢性和動(dòng)作流暢性。語(yǔ)義流暢性即在1 min內(nèi)盡量多地說(shuō)出動(dòng)物類、蔬菜類或水果類的詞語(yǔ)，語(yǔ)音流暢性即在1 min內(nèi)盡量多地說(shuō)出以“發(fā)”開(kāi)頭的詞，動(dòng)作流暢性即在1 min內(nèi)盡量多地說(shuō)出在某一地點(diǎn)（如廚房?jī)?nèi)）可能發(fā)生的動(dòng)作。通過(guò)計(jì)算3組正確數(shù)總和進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分越高，表明被試者語(yǔ)言能力越好。③視、空間能力：采用的量表是空間推理測(cè)試（Spatial Reasoning Test）[4]。該測(cè)試包括12個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題都給出一個(gè)既定的圖形物體和4個(gè)經(jīng)過(guò)變換后的圖形選項(xiàng)，受試者需要在大腦中對(duì)給出的形狀進(jìn)行心理旋轉(zhuǎn)，選出選項(xiàng)中正確的旋轉(zhuǎn)圖形，每個(gè)問(wèn)題僅有40 s的反應(yīng)時(shí)間。答對(duì)1題給1分，計(jì)算總正確分。④記憶力：采用Rey聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（RAVLT）[4]。量表中包含A組名詞15個(gè)，連續(xù)進(jìn)行5次學(xué)習(xí)和回憶后，對(duì)另外15個(gè)“干擾”名詞（B組）進(jìn)行學(xué)習(xí)回憶，并在30 min后回憶第一組詞語(yǔ)名詞。前5次正確回憶的總數(shù)為即刻記憶得分，用于評(píng)價(jià)即刻記憶，＞15分為正常。30 min后正確回憶的總數(shù)為延遲記憶得分，用于評(píng)價(jià)延遲記憶，＞4分為正常。⑤注意力：采用的是數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)（DST）[4]。測(cè)驗(yàn)分為順背和倒背兩部分，要求被試者按照順序或者倒序復(fù)述數(shù)字，分別記錄正確的數(shù)目，總分=順背數(shù)字正確數(shù)+倒背數(shù)字正確數(shù)。其受教育程度影響，初中及以上文化程度組＞7分為正常。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，方差齊者直接進(jìn)行單向方差分析，組間多重比較采用LSD法，方差不齊者進(jìn)行對(duì)數(shù)變換或秩變換后進(jìn)行單向方差分析，相關(guān)分析采用Spearson檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 情緒的評(píng)估 以月經(jīng)周期分組作為因變量，以簡(jiǎn)式POMS量表的TMD作為變量，結(jié)果顯示，月經(jīng)期組、排卵期組、黃體中期組三組之間存在差異性（F=3.747，P＜0.05），其中，月經(jīng)期組研究對(duì)象TMD明顯高于排卵期組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)，其他兩兩相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明女性在月經(jīng)期的消極情緒較排卵期更顯著，見(jiàn)表2。

表2 三組研究對(duì)象情緒和認(rèn)知功能的評(píng)估

2.2 認(rèn)知功能的評(píng)估 以月經(jīng)周期分組作為因變量，以詞語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)（VFT）總詞數(shù)、空間推理測(cè)驗(yàn)總分、RAVLT即刻記憶總分、RAVLT延遲記憶總分、數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)總分為變量，結(jié)果表明，5個(gè)項(xiàng)目的3組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

目前，在認(rèn)知相關(guān)的大腦區(qū)域中均發(fā)現(xiàn)雌激素受體（ER-α和ER-β）和孕激素受體（PR-A和PR-B），例如杏仁核、海馬和前額葉皮層，而雌激素和孕激素進(jìn)入大腦后則與之結(jié)合[3]，女性比同年齡段的男性患阿爾茨海默?。ˋD）的風(fēng)險(xiǎn)更高[5]，此外，在APOE基因的ε4等位基因（APOE ε4）的攜帶者中，女性攜帶者比男性可能具有更明顯的AD病理表現(xiàn)，以及在特定的AD病理水平下認(rèn)知功能下降更快[6]。而關(guān)于造成其差異的原因，其中一個(gè)生物學(xué)假說(shuō)認(rèn)為是衰老可以改變性激素信號(hào)，由于性激素在低氧化應(yīng)激條件下具有神經(jīng)保護(hù)作用，而老年女性在絕經(jīng)期后雌激素水平大幅下降，與老年男性相比，AD相關(guān)的性激素信號(hào)通路氧化應(yīng)激活化度高，神經(jīng)保護(hù)作用更低，從而造成了老年女性患AD的風(fēng)險(xiǎn)高于老年男性[7]。

本研究通過(guò)對(duì)87例女性進(jìn)行隨訪，收集其在月經(jīng)期、排卵期、黃體中期的認(rèn)知功能評(píng)估量表和情緒評(píng)估量表的數(shù)據(jù)，顯示僅有情緒在月經(jīng)期和排卵期之間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且月經(jīng)期消極情緒較排卵期更深，然而在認(rèn)知功能方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在情緒方面，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示月經(jīng)期的消極情緒深于排卵期，進(jìn)一步說(shuō)明女性在雌激素水平低時(shí)更易產(chǎn)生或加重負(fù)面情緒，如抑郁和焦慮等。有研究表明，抑郁是癡呆患者的前驅(qū)癥狀，隨著抑郁程度的加深，其轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的風(fēng)險(xiǎn)越高[8]，且經(jīng)前期綜合征（PMS）患者的認(rèn)知能力會(huì)隨著其癥狀的加深而降低，尤其是經(jīng)前焦慮性障礙（PMDD）的患者差異更明顯[9]，這都提示了性激素水平對(duì)調(diào)節(jié)情緒具有重要作用，并能影響到認(rèn)知能力。在認(rèn)知功能方面，本實(shí)驗(yàn)并未得出陽(yáng)性結(jié)果。但現(xiàn)有研究[5]認(rèn)為，在視空間和語(yǔ)言功能中，這二者具有明顯的性別差異，即男性在空間功能中更有優(yōu)勢(shì)，女性在語(yǔ)言功能中更有優(yōu)勢(shì)。關(guān)于女性的空間能力和語(yǔ)言能力在月經(jīng)周期間的變化規(guī)律，在未有一致性結(jié)論的情況下，大多數(shù)人比較認(rèn)可的是視空間能力在月經(jīng)期（即低雌激素水平）優(yōu)于排卵期和黃體中期（即高雌激素水平）[10]，且在功能神經(jīng)影像學(xué)研究中有證據(jù)表明視空間和語(yǔ)言功能區(qū)域的大腦的偏側(cè)化會(huì)隨雌激素水平而變化，但其中的有關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。其次在記憶力和注意力方面，雖然研究相對(duì)較少，但也有證據(jù)顯示這二者均能受到性激素水平的調(diào)節(jié)，即雌激素可以促進(jìn)海馬區(qū)的神經(jīng)形成，有助于促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶[11]，孕激素可以促進(jìn)女性注意力的分散或持續(xù)。

關(guān)于性激素在臨床中的應(yīng)用，在2017年北美更年期激素治療立場(chǎng)聲明中提到，首先，流行病學(xué)證據(jù)表明，絕經(jīng)后的雌激素治療可降低AD的風(fēng)險(xiǎn)和延遲AD的發(fā)病；第二，雌激素還被發(fā)現(xiàn)可以改善帕金森綜合征的癥狀，并促進(jìn)神經(jīng)創(chuàng)傷（如卒中）的恢復(fù)；第三，迄今為止，還沒(méi)有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用黃體酮或黃體酮類似物對(duì)AD患者認(rèn)知結(jié)局的影響，相反，大多數(shù)研究探討了黃體酮（通常為醋酸甲羥孕酮）與雌激素聯(lián)合用藥時(shí)的保護(hù)作用；最后，聲明中還提到了激素療法仍然存在一定的副作用，甚至有可能會(huì)惡化認(rèn)知[12]，因此，對(duì)于激素療法的使用，我們?nèi)孕柚?jǐn)慎，同時(shí)也應(yīng)該進(jìn)一步加深關(guān)于性激素在大腦中對(duì)于各神經(jīng)、精神疾病的影響機(jī)制的研究。今后，我們也需要更多的借助新型科學(xué)技術(shù)如神經(jīng)影像學(xué)來(lái)研究，以期為預(yù)防、治療神經(jīng)精神疾病提供思路，并為個(gè)性化、性別特異性醫(yī)學(xué)的發(fā)展作出貢獻(xiàn)。