鹽酸多奈哌齊聯(lián)合益生菌對輕中度阿爾茨海默病患者血清神經(jīng)炎性與損傷因子的影響

張金娜，顏蓉

阿爾茨海默?。ˋD）為常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病，占老年癡呆總?cè)巳旱?0%～70%，患者存在不同程度認知障礙及精神行為異常[1]，嚴重危害患者身心健康，并造成巨大社會負擔(dān)。AD 患者神經(jīng)病理表現(xiàn)主要包括細胞外老年斑（SP）、細胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）、神經(jīng)突觸喪失，以及小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)加劇等[2]。本研究通過比較鹽酸多奈哌齊單藥治療以及多奈哌齊聯(lián)合益生菌干預(yù)下各個研究時限血清炎性因子[白細胞介素1（IL-1 ）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和腫瘤壞死因子-（TNF- ）]和神經(jīng)元損傷因子[血清神經(jīng)絲輕鏈蛋白（Nf-L）]水平變化，以及認知功能、日常生活活動能力差異，從而在分子生物學(xué)層面評估藥物干預(yù)效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取紹興市第七人民醫(yī)院2020年7月至2022年7月期間收治的輕中度AD 患者95例，以患者住院編號順序進行隨機個案排秩，聯(lián)合用藥組52 例，對照組43 例，兩組基線數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），見表1。本研究經(jīng)紹興市第七人民醫(yī)院倫理委員會審批通過。

表1 兩組基線數(shù)據(jù)比較

納入標準：（1）符合WHO國際疾病分類第10 版（ICD-10）中AD 相關(guān)診斷標準[3]；（2）初中以上文化程度的簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分≤24分，小學(xué)文化程度MMSE≤20 分，文盲MMSE≤17分[4]；（3）臨床癡呆評定量表（CDR）[5]評估為輕中度AD（≤2 分）；（4）知情同意。排除標準：（1）認知理解能力達不到本次研究量表評估要求；（2）因各種主觀及客觀原因沒有完成全程藥物干預(yù)；（3）合并其他器官、系統(tǒng)嚴重疾病及功能障礙；（4）對本次藥物干預(yù)措施存在嚴重不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)；（5）患有非AD性認知障礙；（6）非知情同意。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 對照組患者每晚睡前口服鹽酸多奈哌齊片（重慶植恩藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 mg×7片），5 mg/d；1 個月后治療劑量增加為10 mg/d。聯(lián)合用藥組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格：210 mg×36 粒），630 mg/次，2 次/d。兩組均治療24 周。

1.2.2 血清生物學(xué)標志物檢測 于藥物干預(yù)前、干預(yù)中（12 周）及后（24 周）采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，抗凝處理后4 ℃恒溫靜置2 h以上；離心20 min（2 000 r/min），取上清液-80 ℃低溫保存待檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清IL-1 、hs-CRP、TNF- 和Nf-L水平，試劑盒均購于武漢云克隆科技股份有限公司。

1.2.3 認知、日常生活能力水平評估 于干預(yù)前、中、后三期分別評價患者認知情況及日常生活活動能力。（1）認知水平評估采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）[7]，該量表包含30 個條目，總分0 ～30分，評分越低認知水平越低。（2）日常生活活動能力評估采用Barthel指數(shù)[8]，該量表包含10 項日常生活基本技能，總分0 ～100 分。100 分為完全獨立，75～95 分為輕度依賴，50 ～70 分為中度依賴，25 ～45 分為重度依賴，0 ～20 分為完全依賴。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)性計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組比較采用t 檢驗，多組采用方差分析；非正態(tài)計量資料以用M（P25，P75）表示，多組比較采用Kruskal-Wallis H（K）檢驗。計數(shù)資料比較采用2檢驗。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清神經(jīng)炎性和神經(jīng)元損傷指標比較 兩組干預(yù)前血清IL-1 、NfL 水平與干預(yù)中、干預(yù)后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）；血清hs-CRP 水平各時限差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）；聯(lián)合用藥組血清NTF- 水平各時限差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），對照組干預(yù)前與干預(yù)中、干預(yù)后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），見表2。

表2 兩組不同干預(yù)時內(nèi)血清神經(jīng)炎性指標和神經(jīng)元損傷指標比較

兩組間干預(yù)后IL-1 、hs-CRP水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.002，t’=2.016，均P ＜0.05）；其他時限各指標組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表2。

2.2 認知及日常生活活動能力比較 聯(lián)合用藥組干預(yù)前血清MMSE 評分、Barthel 指數(shù)與干預(yù)中、干預(yù)后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05），但干預(yù)中評分指標與干預(yù)后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；對照組組內(nèi)差異呈現(xiàn)與聯(lián)合用藥組相同的變化趨勢，但干預(yù)后MMSE 評分改善程度有所降低，與干預(yù)前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組間各時限MMSE 評分、Barthel 指數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表3。

表3 兩組不同治療時限認知、日常生活活動能力評分比較 分

3 討論

AD 作為一種以進行性認知水平衰退為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)病變，全球患者高達5 000 萬，并以每年1 000 萬的速度逐年遞增[9]。導(dǎo)致AD 發(fā)生與發(fā)展的因素主要為大腦中Tau 蛋白過度磷酸化及淀粉樣蛋白大量沉積形成腦損傷，而神經(jīng)炎癥則貫穿于整個神經(jīng)損傷過程[10-11]。

多奈哌齊對中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶具有可逆性抑制作用，降低突觸間隙乙酰膽堿分解水平，控制AD 患者病情進展[12]。腸道內(nèi)細菌占腸道棲息微生物總量的99%以上，是構(gòu)成腸道微環(huán)境最重要的組成部分，它受免疫、迷走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等多種通路途徑影響，并反饋作用于上游神經(jīng)系統(tǒng)功能[13-14]，這一龐大的免疫網(wǎng)絡(luò)被稱之為微生物-腸-腦軸（MG）[15]?，F(xiàn)階段，促進腸道微生態(tài)平衡已經(jīng)被用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病（缺血性腦卒中、AD 等）的治療中。本研究選取六氧吡啶類氧化物多奈哌齊，并聯(lián)合益生菌對AD 進行藥物治療，觀察血清炎性因子IL-1 、hs-CRP、TNF- 和神經(jīng)元損傷因子NfL 的變化情況。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者口服多奈哌齊12 周，血清IL-1 、hs-CRP、TNF- 和NfL 水平顯著降低，MMSE 評分與Barthel 指數(shù)得到顯著改善。但隨著藥物干預(yù)時間的延續(xù)，評估因子在干預(yù)后期與干預(yù)中期相比未呈現(xiàn)出進一步下降。這種量化改變也體現(xiàn)在認知與日常生活活動能力上，對照組MMSE評分甚至回到干預(yù)前水平?？梢姸嗄芜啐R單獨或聯(lián)合用藥過程中，存在療效的波動性，并非線性增長，而是會在一定時期出現(xiàn)停滯甚至倒退。因此，需長期用藥，以進一步改善患者血清生物學(xué)指標水平，進而調(diào)節(jié)認知與生活功能。在聯(lián)合施加益生菌藥物干預(yù)后，患者較單獨用藥24 周干預(yù)后期血清IL-1 、hs-CRP 和NTF- 改善情況更優(yōu)，患者認知水平得到進一步維持與改善。

總之，多奈哌齊聯(lián)合益生菌能有效降低輕中度AD患者血清神經(jīng)炎性因子與神經(jīng)元損傷因子水平，改善患者認知與日常生活活動能力；但短期要藥效存在分子生物學(xué)層面與癥狀層面的波動性，需長期用藥以達到維持與促進患者認知水平的目的。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突