肝素結(jié)合蛋白對膿毒癥患兒膿毒癥相關(guān)性腦病的預(yù)測價值

宋佳佳，邵磊

膿毒癥相關(guān)性腦病（SAE）是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，病死率較高，且存活者可遺留認知功能障礙和精神異常[1]。因此，早期篩查SAE 高危人群并給予預(yù)防性干預(yù)措施意義重大。目前，臨床診斷SAE 主要以排他性診斷為主，缺乏特異性的生物標(biāo)志物。肝素結(jié)合蛋白（HBP）是中性粒細胞分泌的一種顆粒蛋白，其可通過影響血管內(nèi)皮細胞通透性，激活炎癥介質(zhì)，進而參與由感染引起的炎癥反應(yīng)，是細菌感染發(fā)生時最早升高的標(biāo)志物之一，已逐漸被用于膿毒癥患者的診斷及預(yù)測[2-3]。但其是否能夠作為SAE 的預(yù)測因子尚未有明確報道。本研究旨在探討HBP對膿毒癥患兒SAE 發(fā)生的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇淳安縣第一人民醫(yī)院2021年1月至2022年12月收治的膿毒癥患兒100 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿毒癥符合《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）首次確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在膿毒癥合并腦炎、膿毒癥合并代謝性疾病等；（2）合并免疫系統(tǒng)疾??；（3）存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變；（4）合并先天性腦發(fā)育異常；（5）合并心、肝、腎等器官衰竭。本研究經(jīng)淳安縣第一人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 記錄納入患兒性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、體溫、感染部位、入院24 h 內(nèi)急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ[5]（APACHE Ⅱ）、入院24 h 內(nèi)序貫器官衰竭評分[6]（SOFA）、住兒童重癥監(jiān)護病房（PICU）時間、機械通氣支持、病情程度[采用入院24 h 內(nèi)小兒危重病例（PCIS）評分法[7]評估，總分100 分，≤70 分為極危重，71 ～80 分為危重，＞80分為非危重]及入院24h內(nèi)格拉斯哥昏迷（GCS）評分[8]。

1.2.2 實驗室指標(biāo)檢測 入院時采集膿毒癥患兒靜脈血5 ml，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min，取血清，采用免疫熒光法檢測血清HBP、降鈣素原（PCT）；采用酶聯(lián)免疫法檢測C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）及肌酐（Scr）。

1.2.3 SAE判定[9]（1）膿毒癥患兒出現(xiàn)與鎮(zhèn)靜程度不符的意識障礙；（2）經(jīng)顱腦MRI、CT、腦電圖、腦脊液檢查排除藥物使用、顱內(nèi)感染、腦出血、中毒、低血壓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等原因引起的腦病；（3）存在嚴(yán)重感染。符合上述標(biāo)準(zhǔn)則為發(fā)生SAE。

1.3 統(tǒng)計方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗或Fisher精確檢驗；二分類變量與連續(xù)變量間相關(guān)性采用點二列相關(guān)性分析檢驗；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC），分析HBP 對膿毒癥患兒SAE 發(fā)生的預(yù)測價值，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SAE 發(fā)生情況 入院28 d 內(nèi)，100 例膿毒癥患兒發(fā)生SAE 28 例（28.00%），設(shè)為發(fā)生組，余72 例為未發(fā)生組。

2.2 兩組臨床資料比較 兩組PCIS 評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），其他臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組實驗室指標(biāo)比較 發(fā)生組HBP、PCT 及CRP 均高于未發(fā)生組（均P ＜0.05）；兩組WBC、Scr差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05），見表2。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較

2.4 PCIS評分、HBP、PCT、CRP與膿毒癥患兒發(fā)生SAE 的相關(guān)性 經(jīng)點二列相關(guān)性分析，結(jié)果顯示PCIS 評分、HBP、PCT、CRP 與膿毒癥患兒發(fā)生SAE呈正相關(guān)（均P ＜0.05），見表3。

表3 PCIS 評分、HBP、PCT、CRP 與膿毒癥患兒發(fā)生SAE 的關(guān)系

2.5 HBP 對膿毒癥患兒發(fā)生 SAE 的預(yù)測分析將HBP、PCIS 評分、PCT、CRP 作為檢驗變量，將膿毒癥患兒SAE 發(fā)生情況作為狀態(tài)變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生）；繪制ROC 曲線（圖1），結(jié)果顯示，HBP、PCIS評分、PCT、CRP 預(yù)測膿毒癥患兒發(fā)生SAE 的AUC＞0.7，具有一定評估價值，見表4。

圖1 HBP 對膿毒癥患兒發(fā)生SAE 的預(yù)測分析的ROC 曲線

表4 HBP 對膿毒癥患兒發(fā)生SAE 的預(yù)測分析

3 討論

SAE 的發(fā)生具有隱蔽性和復(fù)雜性，需結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)檢查及各項血清檢測，排除一系列相關(guān)疾病才可確診，故發(fā)病早期難以識別。若錯過最佳治療時期，輕者出現(xiàn)焦慮、抑郁等心理功能障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)認知功能損害，甚至危及生命安全。因而，早期診斷SAE 的發(fā)生具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，100 例膿毒癥患兒入院28 d 內(nèi)SAE發(fā)生28例，可見膿毒癥患兒SAE 發(fā)生率較高。

HBP是一種具有殺菌功能和趨化特性的多功能單鏈糖蛋白，在細菌感染發(fā)生時最早升高的標(biāo)志物之一，且在局部或輕微的細菌感染均可迅速升高。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組患兒HBP水平高于未發(fā)生組，且進一步經(jīng)點二列相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HBP 與膿毒癥患兒SAE 發(fā)生呈正相關(guān)（P ＜0.05）。分析其原因，膿毒癥發(fā)生后中性粒細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過濾性增強，導(dǎo)致中性粒細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)積累，而當(dāng)中性粒細胞積累被激活后，則會在1 h內(nèi)迅速釋放HBP，導(dǎo)致血漿中HBP 含量升高，增加髓過氧化物酶的活性，促進氧化損傷，危害腦細胞，最終導(dǎo)致SAE 的發(fā)生[10]。HBP 帶有較強的正電荷，當(dāng)HBP 水平升高后可激活血管內(nèi)皮細胞內(nèi)鈣離子，使細胞骨架重新排列，增加血管內(nèi)皮細胞通透性，最終引起血管內(nèi)皮細胞損傷；而膿毒癥患兒在出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷后，可導(dǎo)致腦灌注減少，促進腦功能障礙的發(fā)生，最終增加SAE 發(fā)生率[11-12]。此外，HBP 可調(diào)節(jié)單核-巨噬細胞功能，其水平升高后可促進單核-巨噬細胞的激活，增強器吞噬作用，釋放腫瘤壞死因子- 、白細胞介素-1、-干擾素等炎性因子，加重機體炎癥反應(yīng)，使腦血管內(nèi)皮細胞被激活，進而導(dǎo)致腦屏障被破壞，引發(fā)患兒大腦微循環(huán)改變，促進微循環(huán)血栓的形成，最終促進SAE 的發(fā)生[13]。ROC 曲線結(jié)果顯示，HBP 預(yù)測膿毒癥患兒發(fā)生SAE 的AUC ＞0.7，具有一定預(yù)測價值。因此，未來臨床可通過觀察膿毒癥患兒HBP 水平預(yù)測SAE 發(fā)生情況，進而為高危人群篩選、預(yù)防性干預(yù)措施的制定提供依據(jù)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，PCIS評分、PCT、CRP與膿毒癥患兒發(fā)生SAE 呈正相關(guān)。其中PCIS 評分是評估疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，其分值越低，則表明膿毒癥患兒病情越嚴(yán)重，易增加SAE 發(fā)生概率，且陳奕豪等[14]研究還表明，PCIS評分對于SAE患兒的預(yù)后具有良好預(yù)測能力，但量表測量方式較為繁瑣，且年齡較小的患兒無法準(zhǔn)確表達，完成量表，因而需聯(lián)合其他檢測指標(biāo)，增加預(yù)測SAE 發(fā)生的準(zhǔn)確性。但PCT 在感染發(fā)生后2 ～4 h 可在血液中測得，CRP在感染發(fā)生后6 ～8 h開始升高，而HBP在感染發(fā)生后1 h內(nèi)即可在血液中檢測到，因而考慮通過檢測HBP 可更早預(yù)測SAE 的發(fā)生。

綜上所述，HBP與膿毒癥患兒發(fā)生SAE密切相關(guān)，HBP 水平高的膿毒癥患兒更容易發(fā)生SAE，臨床可結(jié)合PCIS 評分、PCT、CRP 等指標(biāo)共同檢測膿毒癥患兒病情變化，以預(yù)測SAE 的發(fā)生。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突