IL-18和IL-37b對na?ve CD4+ T細(xì)胞分化的影響及其在哮喘中的作用研究進(jìn)展

王君靈 湛萌萌 谷芳秋 張釗龍 王思勤 何韶衡

1鄭州大學(xué)人民醫(yī)院、河南省人民醫(yī)院過敏反應(yīng)科（鄭州 450003）；2錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫研究中心（遼寧錦州 121001）

過敏性哮喘（allergic asthma，AA），是一種主要由過敏原特異性IgE介導(dǎo)的呼吸系統(tǒng)最常見的慢性炎癥性疾病，以反復(fù)發(fā)作性的喘息、胸悶、咳嗽和/或呼吸急促為主要癥狀。近年來，AA的患病年齡趨于年輕化，患病率逐年增加［1］。流行病學(xué)資料顯示不同國家和地區(qū)AA的患病率為1% ～18%，已成為全球性的健康問題［2］。Na?ve CD4+T細(xì)胞與抗原-MHC Ⅱ復(fù)合物相互作用后可根據(jù)其細(xì)胞因子微環(huán)境分化為特定的CD4+T亞型如Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Treg、Tfh2等進(jìn)而參與AA（圖1）［3-7］。白細(xì)胞介素（IL）-18［8-12］和IL-37b［13-16］分別與IL-18Rα/IL-18Rβ和IL-18Rα/IL-1R8結(jié)合后可能通過調(diào)控na?ve CD4+T細(xì)胞分化及其亞型細(xì)胞的功能而在AA中起拮抗作用。鑒于此，本綜述就IL-18和IL-37b對na?ve CD4+T細(xì)胞分化的潛在影響及其在AA發(fā)病中的作用研究做一總結(jié)。

圖1 Na?ve CD4+ T細(xì)胞分化的相關(guān)亞型及其分泌的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在AA發(fā)病中的潛在作用Fig.1 The potential roles of na?ve CD4+ T cell-differentiated subtypes,and the cytokines and inflammatory mediators produced from them in the pathogenesis of AA

1 CD4+ T細(xì)胞亞型在AA發(fā)病中的作用

如圖1所示，Th2可通過分泌IL-4、IL-5和IL-13等，誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌IgE、氣道高反應(yīng)性和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤［3］；Th9免疫應(yīng)答可促進(jìn)IL-9的分泌進(jìn)而誘導(dǎo)氣道重塑和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤［4］；Th17免疫應(yīng)答可促進(jìn)IL-17A的分泌和氣道中性粒細(xì)胞募集進(jìn)而誘導(dǎo)AA［3］；Treg減少可促進(jìn)Th2免疫應(yīng)答進(jìn)而參與AA［5］。此外，有致炎和抗炎雙重作用的Th22應(yīng)答失調(diào)［6］及可分泌IL-4和IL-21的Tfh2的異?；罨?］也可誘導(dǎo)AA，而Th1可通過分泌IFNγ抑制IL-4誘導(dǎo)的氣道炎癥和重塑［3］?？梢姡琓h2、Th9、Th17、Th22和Tfh2的過度免疫應(yīng)答及Th1和Treg的免疫應(yīng)答抑制在AA中起重要作用。

2 IL-18在AA發(fā)病中的作用及其對na?ve CD4+ T細(xì)胞增殖分化的潛在影響

2.1 IL-18在AA發(fā)病中的潛在作用研究發(fā)現(xiàn)IL-18的基因多態(tài)性與AA發(fā)病密切相關(guān)，AA急性期患者體內(nèi)IL-18水平升高，并與呼氣峰值流速和AA的嚴(yán)重程度相關(guān)，而緩解期IL-18水平降低［17］；致死性AA患者肺組織炎癥細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞和平滑肌組織高表達(dá)IL-18［18］；AA鼠肺組織IL-18水平升高［19］；OVA誘導(dǎo)的IL-18-/-AA鼠氣道重塑和慢性炎癥減弱［20］；IL-18可加重呼吸道合胞病毒誘導(dǎo)的AA鼠的癥狀［21］。綜上，IL-18在AA中起重要的致炎作用。

2.2 IL-18對na?ve CD4+T細(xì)胞增殖分化的潛在影響如圖2所示，既往研究［22］發(fā)現(xiàn)LPS可誘導(dǎo)AA患者外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）分泌IL-18，而IL-18可誘導(dǎo)AA患者PBMC產(chǎn)生IL-13［8］。IL-18單獨(dú)或協(xié)同其他細(xì)胞因子和抗體可誘導(dǎo)T細(xì)胞活化并分泌IL-4和IL-13，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Treg或Th17并調(diào)控Treg的功能，誘導(dǎo)Th1釋放IFN-γ［9］，IL-18可協(xié)同IL-13通過CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)OVA致敏的AA鼠產(chǎn)生氣道高反應(yīng)性并加重肺部的炎癥反應(yīng)［10］。CD4+T細(xì)胞是IL-2和IL-18誘導(dǎo)AA的先決條件［11］，IL-18可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)輸SpA免疫鼠引流淋巴結(jié)CD4+T細(xì)胞的野生鼠出現(xiàn)氣道炎癥［12］，提示IL-18可能通過誘導(dǎo)na?ve CD4+T細(xì)胞分化進(jìn)而參與AA。

此外，IL-18R1是兒童AA的潛在基因［23］，IL-18Rα信號在抗原誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞的效應(yīng)功能中起重要作用［24］，小鼠脾、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者PBMC和滑膜組織CD4+T細(xì)胞表達(dá)IL-18Rα［25-26］?？傊?，IL-18極可能單獨(dú)或協(xié)同其他細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)通過誘導(dǎo)IL-18Rα+na?ve CD4+T細(xì)胞分化參與AA發(fā)病。

3 IL-37b在AA發(fā)病中的作用及其對na?ve CD4+ T細(xì)胞增殖分化的潛在影響

3.1 IL-37b在AA發(fā)病中的作用研究［13，27］顯示AA患者體內(nèi)IL-37b mRNA和蛋白的表達(dá)水平降低，抗CD3/CD28刺激AA患兒PBMC可進(jìn)一步降低IL-37b蛋白的表達(dá)水平［27］。而IL-37b可降低LPS誘導(dǎo)的AA患兒痰液IL-1β、IL-6和TNFα的水平［13］，抑制AA患兒痰液細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞分泌TSLP［28-29］，抑制PGN誘導(dǎo)的人原代嗜酸性粒細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2和CXCL8，并抑制NF-κB、PI3K-Akt、ERK1/2的活化及過敏炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［30-31］。綜上，IL-37b在AA中起重要的抗炎作用。

3.2 IL-37b對na?ve CD4+T細(xì)胞增殖分化的潛在影響研究［13］發(fā)現(xiàn)IL-37b可抑制LPS誘導(dǎo)的AA患兒痰液CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A，抑制IL-24以IL-17A依賴的方式誘導(dǎo)的AA患者中性粒細(xì)胞募集［14］，抑制TGF-β1誘導(dǎo)的氣道平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、上皮間充質(zhì)細(xì)胞化生、IL-4和IL-13的表達(dá)［15］，抑制IL-4和IL-13誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞STAT6的活化和CCL11的分泌；協(xié)同過敏原抑制AA鼠肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和CCL11的產(chǎn)生并降低氣道高反應(yīng)性［16］，抑制NF-κB和STAT3進(jìn)而減輕OVA誘導(dǎo)的AA鼠的氣道高反應(yīng)性、炎癥細(xì)胞浸潤和上皮間充質(zhì)細(xì)胞化生［15］，降低過敏原誘導(dǎo)的人源化NOD/SCID AA鼠血漿CCL11和IL-5的水平［30］，抑制過敏原誘導(dǎo)的AA鼠分泌TSLP［31］。此外，IL-37b對OVA致敏的IL-18Rα-/-和IL-1R8-/-AA鼠氣道組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和杯狀細(xì)胞增殖無影響［27］（圖2）。綜上，上述研究提示IL-37b可能通過IL-18Ra和IL-1R8抑制下游的NF-κB和STAT通路活化負(fù)性調(diào)控IL-18Rα+na?ve CD4+T分化及Th2和Th17等亞型細(xì)胞的功能進(jìn)而抑制AA發(fā)病。

4 結(jié)語和展望

綜上所述，na?ve CD4+T細(xì)胞分化后的CD4+T細(xì)胞亞型如Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh2等及其分泌的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在AA發(fā)病中起重要作用，IL-18和IL-37b可能通過調(diào)控na?ve CD4+T細(xì)胞分化而分別參與AA的促炎和抗炎應(yīng)答。然而，目前IL-18和IL-37b對AA患者血液na?ve CD4+T細(xì)胞分化及其細(xì)胞亞型細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放的影響和潛在機(jī)制的研究尚未開展（圖1）。鑒于此，有必要從蛋白和基因水平探討IL-18、IL-37b和過敏原單獨(dú)或協(xié)同刺激na?ve CD4+T細(xì)胞后對na?ve CD4+T細(xì)胞分化及其細(xì)胞亞型細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)分泌的影響，明確其調(diào)控na?ve CD4+T細(xì)胞分化及其細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)分泌的機(jī)制。