吸入粉霧劑制劑處方組成的研究進(jìn)展

林佳麗，張建偉，徐光臨，劉 力

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

吸入粉霧劑系指固體微粉化原料藥單獨或與合適載體混合后，以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑［1］。吸入粉霧劑中藥物以干粉形式存在，可提高制劑穩(wěn)定性，是近年來肺部給藥制劑的研究熱點，被廣泛用于治療哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病的新藥研制［2］。

制劑處方是影響吸入粉霧劑吸入性能的關(guān)鍵因素之一。常規(guī)吸入粉霧劑的制劑處方為藥物與載體輔料的結(jié)合，由于微粉化藥物流動性差，極易吸濕成團(tuán)，載體輔料的添加有利于提高藥物粉末的流動性［3］。然而加入的載體與藥物微粉之間存在較強的作用力，在吸入給藥時載體和藥物粉末在呼吸道的分離效率降低，導(dǎo)致到達(dá)肺部有效藥物遞送量降低［4］。近年來，吸入干粉制劑的研究不斷向前發(fā)展，輔料的應(yīng)用和開發(fā)及新劑型的研制等方面取得了很大進(jìn)展，出現(xiàn)了一系列新型藥物遞送系統(tǒng)，極大程度改善了由傳統(tǒng)載體帶來的制劑問題。本文對吸入粉霧劑的制劑處方組成進(jìn)行簡要概述，并對今后的發(fā)展進(jìn)行展望，以期為吸入粉霧制劑的研制提供一定的參考。

1 常規(guī)吸入粉霧劑制劑處方

1.1 微粉化藥物 微粉化藥物的粒徑和表面形態(tài)是影響吸入粉霧劑吸入性能的重要因素。吸入粉霧劑的藥物粒徑應(yīng)控制在10 μm 以下，理想的粒徑在1～5 μm 之間。成年人正常呼吸速度約為60 L／min，在此條件下，只有上述粒徑的藥物可以通過呼吸進(jìn)入肺部或支氣管，大于5 μm 顆粒只能留在口腔或咽喉部，而小于1 μm 的顆粒則通過呼吸排出到體外［5］。常用的微粒制備方法包括研磨粉碎法、氣流粉碎法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法、超臨界流體技術(shù)等［6］。此外，根據(jù)顆粒在肺部黏膜表面的相互作用機制，需要調(diào)節(jié)微粉化藥物顆粒的表面屬性，如孔隙率、總表面積、潤濕性等，以延長藥物在肺部的作用時間［7］。

1.2 載體 吸入粉霧劑中微粉化藥物的粒徑小于5 μm，此粒徑范圍內(nèi)的顆粒，由于巨大表面自由能極易吸濕聚集，使得藥物粉末的流動性降低，最常用的解決方法是加入粒徑較大的顆粒（50～100 μm） 作為載體與藥物微粉相結(jié)合。在吸入給藥時，藥物載體結(jié)合體借助吸氣氣流獲得足夠的動能進(jìn)入上呼吸道，隨后呼吸道變窄，氣流加快，使得載體與藥物分離，分離后的藥物微粉在高速氣流作用下進(jìn)入肺部［8］。因此，吸入制劑中適宜載體的選擇對藥物輸送到作用部位起決定性作用。用作吸入粉霧劑的載體和輔料有嚴(yán)格的要求，必須是可被呼吸道、肺部細(xì)胞吸收或?qū)ζ錈o影響的材料。目前國內(nèi)外已批準(zhǔn)可用于吸入粉霧劑的載體種類較少，常用的載體種類有乳糖、甘露醇等［9］。

乳糖是目前吸入干粉制劑中最常用的載體材料，安全穩(wěn)定、易于獲得，可有效增加藥物顆粒的流動性，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 唯一批準(zhǔn)使用的吸入粉霧劑載體。但其使用存在局限性，乳糖過敏患者以及糖尿病患者不可使用；乳糖為還原糖，易與蛋白質(zhì)或多肽官能團(tuán)發(fā)生美拉德反應(yīng)，不可用做含有蛋白質(zhì)或多肽藥物的載體［10］。相比于乳糖，甘露醇為非還原糖，不與蛋白質(zhì)和多肽發(fā)生反應(yīng)；且甘露醇不易吸濕。近年來，F(xiàn)DA 和歐洲藥品管理局（EMA） 已批準(zhǔn)甘露醇作為肺部吸入制劑的輔料所使用，使用D-甘露醇作為載體的吸入干粉制劑AridolTM與BronchitolTM已經(jīng)在一些國家上市銷售［11］。

載體的種類［12］、粒徑［13］、表面形態(tài)［14］、用量［15］等均是影響吸入粉霧劑的吸入性能的處方因素。載體粒徑一般控制在50～100 μm 之間，粒徑較大的載體往往沉積在口腔和呼吸道部位，而粒徑過小，則流動性較差，使得微粉從膠囊中的排出率降低。同時適當(dāng)增加載體表面粗糙度可以減少顆粒之間的接觸，使得微粒的流動性增加。

載體的加入也引發(fā)了一些問題，其中最主要的就是含藥細(xì)粉與載體的表面吸附太強，以致藥物吸入后無法與載體分離，導(dǎo)致到達(dá)肺部的有效藥量降低。研究發(fā)現(xiàn)，在干粉吸入制劑中只有10%～15%的藥物到達(dá)深肺，20%在口咽中丟失，而65%未從載體中釋放出來［16］。

1.3 附加劑 附加劑是除載體以外的其他輔料，主要用于改善藥物微粉的流動性，包括表面活性劑、分散劑、潤滑劑、抗靜電劑等。常用表面活性劑主要有泊洛沙姆，也作為抗靜電劑，消除微粒之間的靜電力，從而減弱藥物與載體的吸附作用。分散劑主要有L-亮氨酸，可促進(jìn)粉末分散，用以增強制劑的霧化性能。潤滑劑有苯甲酸鈉、硬脂酸鎂、膠體硅等，可以改善粉末的流動性和分散性［17-18］。有時在處方中額外加入一些粒徑小的組分可以改善藥物的沉積和分散性能，被稱為第三組分。第三組分可以是不同于載體的添加劑或與載體成分相同的細(xì)粉，如微粉化的乳糖、甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精 （HP-β-CD）、硬脂酸鎂、磷脂等［19-20］。研究表明，增加第三組分載體細(xì)顆粒的濃度會對藥物的體內(nèi)含量均勻度產(chǎn)生不利影響［15］。

附加劑的使用對吸入粉霧劑的穩(wěn)定性、顆粒形成、藥物的沉積和吸收均有不同的影響，但同時也會帶來安全性風(fēng)險，因此要求嚴(yán)格控制附加劑的種類和用量。對于處方中有特殊輔料的，應(yīng)進(jìn)行輔料的安全性評估［21］。

2 新型吸入粉霧劑藥物遞送系統(tǒng)

近十年來，隨著各種新型輔料和劑型的開發(fā)和應(yīng)用，越來越多的新型藥物遞送系統(tǒng)被用于吸入粉霧劑的研制。這類新型藥物遞送系統(tǒng)不僅極大改善藥物載體系統(tǒng)存在的藥物肺沉積量低的問題，同時也可增強制劑的吸入性能。當(dāng)下的研究熱點有脂質(zhì)微粒、多孔粒子、微球、納米復(fù)合粒子等。

2.1 脂質(zhì)微粒 脂質(zhì)微粒包括脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)涂層顆粒等。脂質(zhì)微粒大多是由肺表面活性劑、磷脂、膽固醇等組成的，磷脂是肺部內(nèi)源物質(zhì)，具有生物相容性和可降解性，作為藥物載體可促進(jìn)藥物的肺泡吸收，增加肺部的藥物濃度，提高療效。同時脂質(zhì)微粒具有緩釋性和靶向性，可用于肺部疾病定位治療的載體研究。將脂質(zhì)微粒制備成吸入粉霧劑的方法主要有冷凍干燥、噴霧干燥等。

脂質(zhì)體指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，粒徑在50～1 000 nm 之間，既適用于包載水溶性和脂溶性的藥物，也可用于遞送生物大分子。脂質(zhì)體由于類似細(xì)胞結(jié)構(gòu)而具有被動靶向性，有利于將藥物直接遞送并作用于肺部細(xì)胞，從而發(fā)揮更好的臨床效果。方夏琴等［22］采用薄膜分散法制備利巴韋林脂質(zhì)體，加入凍干保護(hù)劑乳糖制備成吸入粉霧劑，所得微粒呈類圓形球狀物，粒徑約為200 nm，聚合物分散指數(shù)表明將藥物制備成脂質(zhì)體可以提高藥物穩(wěn)定性。Chennakesavulu 等［23］以甘露醇為冷凍保護(hù)劑制備秋水仙堿和布地奈德脂質(zhì)體吸入粉霧劑，用于肺纖維化的治療，考察所得微粉的體外釋放行為，發(fā)現(xiàn)所制備的微粉有適宜的吸入特性和肺部沉積率，同時可持續(xù)釋放藥物長達(dá)24 h，提高了生物利用度。

固體脂質(zhì)納米粒是20 世紀(jì)90 年代初發(fā)展起來的新一代亞微粒給藥系統(tǒng)，粒徑在50～1 000 nm 之間，以固態(tài)天然或合成的類脂如三酰甘油、脂肪酸類、類固醇、蠟類等為載體，將藥物包裹于或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)，具有良好的生物相容性和可降解性。固體脂質(zhì)納米粒的組成除載體材料外，還有表面活性劑、藥物、水。常用的表面活性劑有磷脂類、非離子表面活性劑類（如泊洛沙姆188）、膽酸鹽類（如膽酸鈉）、短鏈醇類（如丁醇、丁酸） 等［24-25］。Nemati 等［26］以甘露醇為輔料，通過噴霧干燥法制備羥基乙胺丁醇固體脂質(zhì)納米粒吸入粉霧劑，用于肺結(jié)核的治療。體外表征結(jié)果表明，所制備微粉的粒徑小于5 μm，細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為（30.91±0.77）%，體外沉積性能良好，同時體外細(xì)胞毒性表明該微粒無明顯細(xì)胞毒性，可用于肺部給藥治療肺結(jié)核。

Walsh 等［27］研究發(fā)現(xiàn)，固體脂質(zhì)微粒存在半衰期短、穩(wěn)定性差的缺點。為了克服其局限性，近年來研究者研制出另一種脂質(zhì)微粒——脂質(zhì)涂層粒子。在藥物微粒周圍形成脂質(zhì)涂層膜，比起固體脂質(zhì)微粒，脂質(zhì)涂層粒子所使用的脂質(zhì)輔料更少，可以裝載更多的藥物微粉顆粒。Pilcer等［28］通過噴霧干燥法制備妥布霉素脂質(zhì)涂層微粒，結(jié)果顯示，含有5%脂質(zhì)涂層的微粒有最佳沉積性能，90 % 以上顆粒的粒徑小于2.8 μm，細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)可達(dá)68%，表明使用少量的脂質(zhì)輔料即可提高藥物的沉積性能，同時所得微粉的游離水含量大大降低，提示該脂質(zhì)涂層顆粒可提高長期儲存的物理穩(wěn)定性，驗證了脂質(zhì)涂層粒子用于肺部給藥的可能性。

2.2 多孔粒子 近年來，密度小于0.4 g／cm3、幾何粒徑大于5 μm 的大多孔粒子和多孔納米粒集合體粒子成為吸入粉霧劑研究熱點［29］。大多孔粒子多為無定型結(jié)構(gòu)，有較好的霧化性能和溶解性，可降低粉末聚集并提高沉積性能，并避免肺部巨噬細(xì)胞的吞噬，具有緩釋潛力。此外，此類微粒不必借助載體就可以獲得較好的流動性和分散性，有利于高劑量藥物的轉(zhuǎn)運。多孔粒子的制備技術(shù)主要包括乳劑-溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離法、超臨界二氧化碳流體法、薄膜凍干技術(shù)等［30-31］。制備多孔粒子通常需加入致孔劑來形成多孔結(jié)構(gòu)，常用致孔劑有滲透性致孔劑（如牛血清蛋白、羥丙基-β-環(huán)糊精等）、泡騰致孔劑（如碳酸氫銨和碳酸氫鈉等）［32］。目前，已有制劑成功將胰島素多孔微粒應(yīng)用到干粉制劑中以改善霧化性能［33］。

多孔納米粒聚合體粒子是將納米混懸液通過噴霧干燥制成多孔結(jié)構(gòu)的微米級粒子。該聚集物由數(shù)層規(guī)則排列的納米粒子殼和內(nèi)部空腔組成，不僅具有類似于大多孔粒子的優(yōu)異空氣動力學(xué)性能，而且能在體液中可釋出載藥納米顆粒，保留其原有的藥物釋放行為［30］。Peng 等［34］采用無機溶劑噴霧干燥技術(shù)，以碳酸銨為致孔劑制備多孔甘露醇納米粒子。藥動學(xué)研究表明，納米孔甘露醇的8 h 曲線下面積明顯高于無孔甘露醇，提示該微?？商岣吒事洞嘉胫苿┑奈胄阅埽?4］。另有一項研究將用于納米粒子生產(chǎn)的高能濕介質(zhì)磨法與噴霧干燥技術(shù)相結(jié)合，制備可用于肺部給藥的低密度多孔納米顆粒，通過調(diào)整致孔劑的濃度來控制納米粒的孔徑，該技術(shù)可用于開發(fā)性能優(yōu)良的吸入粉霧劑［35］。

2.3 微球 微球是一種以適宜高分子材料包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，粒徑一般在1～500 μm 之間。藥物制備成微球可掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖?，提高藥物的穩(wěn)定性，具有緩控釋性和靶向性，可提高病人用藥的順應(yīng)性。微球常用的制備方法有噴霧干燥法、超臨界流體法、反向膠束蒸發(fā)法、熔融-擠出法、相分離法、溶劑揮發(fā)法。制備微球使用的高分子材料可分為生物可降解和非生物降解材料。由于肺部特殊的生理特性，用于制備微球干粉吸入制劑的材料多為生物可降解材料，如血清蛋白、殼聚糖、明膠、淀粉骨膠原、聚羥基丁酸、聚丙烯聚丙烯酰胺等。其中殼聚糖微球尤其適用于肺部給藥系統(tǒng)，原因有①殼聚糖的陽離子性質(zhì)能與肺部黏膜的負(fù)電荷相互作用，提高粘附性，增加藥物在肺部的滯留時間；②殼聚糖具有溶脹性，到達(dá)肺部后可吸水溶脹，減少巨噬細(xì)胞的吞噬作用［36］。

李納等［37］以難溶性成分姜黃素為模型，采用噴霧干燥法制備磷脂復(fù)合物-殼聚糖微球吸入粉霧劑，利用掃描電子顯微鏡觀察、X 射線衍射分析和差示掃描量熱法對微球進(jìn)行表征。結(jié)果表明，所得微球具有良好的球形，體外肺部沉積率可達(dá)（59.36±5.17）%，該微球有望用于肺部給藥。Ni 等［38］以疏水藥物桂皮醛為模型，采用高壓均質(zhì)法制備藥物納米晶，并通過噴霧干燥法制備殼聚糖微球。體外表征結(jié)果顯示，該載藥微球質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑為4～4.5 μm，細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為40%～45%，表明該微粒具有較高的肺部有效沉積率，可實現(xiàn)疏水藥物在肺部的持續(xù)給藥。

2.4 納米復(fù)合粒子 納米復(fù)合粒子由藥物的納米顆粒和賦形劑組成。賦形劑的功能是形成一個微型矩陣，將納米載藥顆粒嵌入其中，粒徑在3 μm 左右的納米復(fù)合粒子有良好的肺部沉積量［39］。納米復(fù)合粒子到達(dá)肺部后，在潮濕環(huán)境作用下，納米復(fù)合顆粒表面基質(zhì)逐漸溶解，并分解為載藥納米顆粒。這些載藥納米顆粒有利于逃避粘液系統(tǒng)的清除和肺泡巨噬細(xì)胞的識別，可有效提高藥物微粒的肺部沉積［40］。

Mehanna 等［4］通過超聲法聯(lián)合抗溶劑沉淀法制備利福平載藥納米粒，并用噴霧干燥將其嵌入由麥芽糊精、甘露醇、亮氨酸形成的納米復(fù)合材料中，成功制備利福平納米復(fù)合粒子干粉吸入劑，體外表征結(jié)果顯示，所得微粒載藥量在89.3%～99.2%，粒徑在3.47～6.80 μm 之間，細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)為49.91%，該復(fù)合納米粒子吸入性能提高。Zhu等［41］采用抗溶劑法，以牛血清白蛋白為納米載體，制備依伐卡托（Iva） 納米粒（Iva-BSA-NPs），再以水溶性藥物粘菌素（Col） 為基質(zhì)材料，L-亮氨酸為分散劑，通過噴霧冷凍干燥法制備Iva-BSA-NPs 可吸入納米復(fù)合粒子，并對其物化性質(zhì)進(jìn)行表征，結(jié)果顯示，粘菌素、依伐卡托的細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)分別為（73.8±5.2）%、（80.9±4.1）%。該納米復(fù)合微粒以水溶性藥物為基質(zhì)材料，減少了藥用輔料的使用，極大增強藥物的肺部沉積性能。

3 無載體吸入粉霧劑

近年來，為了提高微粉藥物的流動性，人們越來越關(guān)注無載體制劑，即無載體吸入粉霧劑。無載體吸入粉霧劑對藥物混合物和吸入裝置提出了更嚴(yán)格的要求。藥物干粉可以是單一的化合物有效成分，也可以是幾種化合物的復(fù)合物［42］，通過噴霧干燥技術(shù)、包衣技術(shù)、控制聚集技術(shù)等制備，以保證藥物顆粒的幾何形狀、較低的表面能、較窄的粒度分布范圍，并避免非晶態(tài)化合物的產(chǎn)生。目前已經(jīng)有Pulmicort Turbuhaler、Bricanyl Turbuhaler 無載體干粉吸入劑上市［33］。Nguyen 等［43］以西地那非為模型藥物，L-亮氨酸為霧化增強劑，利用噴霧干燥技術(shù)開發(fā)一種無載體的干粉吸入制劑配方，對所得微粒物化性質(zhì)、霧化性能進(jìn)行表征，結(jié)果顯示所制得的無載體微粒有良好的霧化性能。無載體吸入粉霧劑為吸入粉霧的研制提供了新思路。

4 結(jié)語

吸入粉霧劑具有穩(wěn)定性高、給藥便利、避免首過效應(yīng)等優(yōu)點，被廣泛用于肺部和全身疾病的新藥研制。但由于吸入粉霧劑的吸入性能受制劑處方工藝、吸入裝置等多個因素的影響，開發(fā)新的吸入粉霧劑有一定的難度。不過隨著制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，很多先進(jìn)的藥物設(shè)計理念被用于吸入粉霧劑的研制。比如應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計理念可有效降低吸入粉霧劑的粉體學(xué)變異、提高肺部沉積率［7］；以及將計算機流體動力學(xué)和顆粒相互作用力的建模應(yīng)用于干粉吸入制劑的處方優(yōu)化中［44］。這些新技術(shù)和理念為研制性能優(yōu)良的吸入粉霧劑提供新的思路，相信在不久的將來，吸入粉霧劑的研制會取得快速且突破性的發(fā)展。