普朗尼克膠束的制備及在腫瘤治療中的應(yīng)用

張 婕，王東凱

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

1 前言

膠束（micelles）是由親水性的外殼和親脂性的內(nèi)核組成，形成膠束的嵌段共聚物材料多為親水—疏水共聚物，親水部分為具有生物相容性的共聚物，疏水部分為具有生物降解性的共聚物。

膠束的形成機(jī)制：具有親水基與親油基兩種極性基團(tuán)的兩親性物質(zhì)，在溶液中被吸附到氣—液界面，并定向排列，即極性大的親水基在溶液內(nèi)，極性較小的親油基在空氣中，導(dǎo)致溶液的表面張力下降。當(dāng)兩親性物質(zhì)在溶液中達(dá)到一定的濃度，溶液表面鋪滿兩親性物質(zhì)時，即使增加物質(zhì)的濃度，溶液表面也無法再容納兩親性物質(zhì)進(jìn)入溶液，并自發(fā)聚集形成親水基在外、親油基在內(nèi)的微粒，此時的濃度即為臨界膠束濃度（Critical Micelle Concentration,CMC）。臨界膠束濃度即為兩親性物質(zhì)在溶液中形成膠束的最小濃度，臨界膠束濃度越小，形成膠束所需要的濃度越低；反之，形成膠束所需要的濃度越高。

根據(jù)所形成膠束的分子的大小，膠束可分為分子膠束與聚合物膠束兩種[1]。分子膠束主要由磷脂類與銨鹽類的烷基化合物組成。聚合物膠束主要由兩親性共聚物依靠范德華力、氫鍵和疏水鍵相互作用等分子間相互作用而構(gòu)成納米級載體材料。兩親性共聚物中常用的親水性材料有聚乙二醇（polyethlene plycol,PEG）、聚氧乙烯（polyethylene oxide,PEO）、聚乙烯基吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone cross-linked,PVP）與殼聚糖等[2]，常用的疏水性材料有聚氧丙烯（polyprovpylene oxide,PPO）、聚乙交酯（polyglycolide acid,PGA）、聚苯乙烯（polystyrene,PS）、聚氨基酸和聚乳酸等。

聚合物膠束（Polumeric micelles,PMs）是一種新型的納米遞送系統(tǒng)（nano drug delivery systems,Nano-DDs），粒徑一般在 10～100 nm 之間，由親水性的外殼以及疏水性的內(nèi)核組成。難溶性藥物可與膠束疏水性的內(nèi)核結(jié)合，增加其溶解度和載藥量，親水性的外殼能夠掩蔽內(nèi)核，增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，延長血液循環(huán)時間。在國內(nèi)外，現(xiàn)已有多種聚合物膠束類藥物上市或獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。本文列舉了某些膠束制劑的現(xiàn)狀（如表1 所示）。2018 年 8 月，Cequa 在美國獲批上市，成為 FDA 首款也是目前唯一一款批準(zhǔn)上市的納米膠束制劑，能夠刺激淚液分泌，用于治療干燥性角膜結(jié)膜炎或干眼癥[3]。自 2019 來，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心已收到 10 項(xiàng)膠束類藥物的申請，其中，在 2022 年申請的膠束制劑有 4 項(xiàng)。2021 年 8 月 10 日，上海誼眾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的注射用紫杉醇聚合物膠束在國內(nèi)獲批上市。注射用紫杉醇聚合物膠束降低了紫杉醇的毒性，提高了藥物的劑量。

Table 1 Status of some micellar preparations表1 部分膠束類制劑現(xiàn)狀

普朗尼克（Pluronic or Poloxamer）是一種兩親性的三嵌段共聚物，由兩側(cè)親水性的 PEO 和中部疏水性的 PPO 組成，結(jié)構(gòu)為 PEO-PPO-PEO。商品名為普洛沙姆，是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物相容性和雙響應(yīng)性。普朗尼克共聚物在藥物制劑中可用于制備聚合物膠束[11]、作為溫度響應(yīng)型凝膠[12-13]、作為創(chuàng)傷敷料[14]、作為納米晶的穩(wěn)定劑[15]和增加藥物的溶出速度等，并且能夠促進(jìn)藥物透過血腦屏障，增強(qiáng)藥物的腦內(nèi)遞送，現(xiàn)在已廣泛應(yīng)用于藥物運(yùn)輸。

Fig.1 The structure of Pluronic圖1 普朗尼克聚合物的結(jié)構(gòu)

普朗尼克類聚合物具有良好的生物相容性，且對機(jī)體無毒性、免疫原性或刺激性[16]，空白普朗尼克膠束幾乎無細(xì)胞毒性[17]，且能夠自組裝形成膠束，制備工藝簡單。有實(shí)驗(yàn)[18-19]證明，普朗尼克膠束的親水性外殼能夠有效阻止血液中血小板的聚集，并且不易對生物膜產(chǎn)生損傷，甚至能夠抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[20]。因此，普朗尼克膠束是一種較為理想的藥物運(yùn)載系統(tǒng)，并在腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。

現(xiàn)有的普朗尼克膠束產(chǎn)品，如 SP1049C 采用普朗尼克 L61 和普朗尼克 F127 作為聚合物膠束的材料，包載抗腫瘤藥物多柔比星，在 1999 年作為首款聚合物膠束藥物獲批臨床試驗(yàn)，陸續(xù)通過了臨床 Ⅰ 期和 Ⅱ 期研究。證明其具有較高的安全性和腫瘤治療效果[21-22]。2016 年被重新編碼為 SKC1049，并繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2 普朗尼克膠束的制備

2.1 載體材料的選擇

普朗尼克是一種非離子型表面活性劑，可根據(jù)普朗尼克結(jié)構(gòu)中親水性物質(zhì)——聚氧乙烯的比例不同而被區(qū)分為不同型號，且具有不同的形態(tài)和理化性質(zhì)，如親水親油平衡值（Hydrophiliclipophilic balance,HLB）、臨界膠束濃度[23]和曇點(diǎn)（Cloud point）。在同系物中，PEO 的含量越高，普朗尼克的親水性越強(qiáng)、臨界膠束濃度越大、表面活性越高[24]。若普朗尼克分子的疏水性過強(qiáng)，如 PEO 的比例小于 20% 時，則不會發(fā)生膠束化，而是在其濁點(diǎn)下形成不穩(wěn)定的泡狀結(jié)構(gòu)[25]。

制備膠束所使用的普朗尼克的分子結(jié)構(gòu)、濃度、溫度[26]以及無機(jī)鹽離子都會顯著影響普朗尼克膠束化行為[27]。改變親水鏈段與疏水鏈段的體積分?jǐn)?shù)，嵌段共聚物分子的形狀、形態(tài)以及分配系數(shù)也會隨之發(fā)生變化[28]。研究[29]表明，在一定條件下，某些型號的普朗尼克由于在體內(nèi)無法以膠束形式存在、膠束尺寸過小或?qū)囟让舾械仍蚨贿m宜制備成膠束包載藥物。因此，在制備過程中，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)與作用途徑選擇適宜型號的普朗尼克，再采用合適的制備方法制備具有一定功能的膠束。常用的制備膠束的普朗尼克型號包括普朗尼克 F68、普朗尼克 F127 和普朗尼克 P123 等，而有些型號如普朗尼克 L121 的穩(wěn)定性較差，形成的膠束易在體內(nèi)發(fā)生解離。因此，可以用于探索普朗尼克膠束穩(wěn)定化的方法。有些型號如普朗尼克 P188 主要分布在細(xì)胞外，幾乎不被細(xì)胞吸收，因此，無法在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用[30]。

2.2 常用的普朗尼克膠束制備方法

2.2.1 溶劑蒸發(fā)法

溶劑蒸發(fā)法是將藥物與膠束材料共同溶解于適宜的有機(jī)溶劑中，在劇烈攪拌下加入水相，制備成水溶或非水溶性藥物的微球，再將有機(jī)溶劑蒸發(fā)除去，即可得到載藥聚合物膠束[31]?；?qū)⑺幬锶苡谟袡C(jī)溶劑中，再將其緩慢滴加入聚合物水溶液中形成乳劑，聚合物發(fā)生重新排列形成膠束。常用的有機(jī)溶劑包括三氯甲烷、二氯甲烷等。

如程繼等[17]將姜黃素溶于氯仿中攪拌，再加入普朗尼克材料和水相攪拌均勻后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，經(jīng)干燥、過濾，冷凍干燥得到姜黃素普朗尼克納米膠束。普朗尼克納米膠束改善了姜黃素的水溶性和吸收性，顯著提高了姜黃素@對前列腺癌細(xì)胞的體內(nèi)外殺傷性。

在 Liu 等[32]實(shí)驗(yàn)中，首先將普朗尼克 F127 與 PDPP 分別溶解在四氫呋喃中制成溶液，并放置一夜，再將普朗尼克溶液與 PDPP 溶液混合均勻并調(diào)節(jié)二者的比例，在攪拌的條件下，將混合溶液緩緩加入水中，混合完畢后將溶液開口置于通風(fēng)櫥中放置一夜，最后，將四氫呋喃通過一定方式蒸發(fā)除去，即可得到裝載 PDPP 的普朗尼克 F127 膠束。其表現(xiàn)出良好的光熱穩(wěn)定性。制備的膠束可通過主動載藥裝載阿霉素，膠束的粒徑隨著制備溫度的升高而減小，膠束的釋藥速度加快。

2.2.2 薄膜水化法

膠束的薄膜水化法是將藥物與聚合物材料共同溶解在適宜的易揮發(fā)的有機(jī)溶液中均勻分散，再通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到膠束薄膜。在一定溫度下，向膠束薄膜中加入藥物，通過攪拌或超聲振動將薄膜重新分散于溶液中后進(jìn)行水化，最終即可得到載藥膠束。薄膜水合法是常用的膠束制備方法，操作簡便、制備時間短、易于大規(guī)模生產(chǎn)。

高歡等[33]實(shí)驗(yàn)將阿霉素溶于甲醇后再加入三乙胺，攪拌均勻后加入普朗尼克材料超聲溶解，再通過旋蒸得到普朗尼克膠束薄膜，向薄膜中加入滅菌注射用水，吹打均勻后攪拌水化，即可制得阿霉素普朗尼克膠束。李倩等[34]實(shí)驗(yàn)將多西紫杉醇與普朗尼克 P123 共同溶解于適宜的有機(jī)溶劑中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到普朗尼克薄膜后加入水，在一定溫度下攪拌水化后，冷卻到室溫，即可得到多西紫杉醇普朗尼克 P123 膠束。

關(guān)延彬等[35]采用薄膜水化法制備伊曲康唑普朗尼克 P123 膠束。實(shí)驗(yàn)將普朗尼克 P123 溶于伊曲康唑的四氫呋喃溶液中，再通過旋蒸除去四氫呋喃，可得到藥物和普朗尼克混合薄膜。在水浴條件下，向混合膜中加入一定量的水進(jìn)行水化，即可制得載伊曲康唑的普朗尼克膠束。伊曲康唑普朗尼克 P123 膠束在體外釋放性能良好，且不受環(huán)境 pH 的影響，無論是在人工胃液還是人工腸液，伊曲康唑的累計(jì)釋放率都可達(dá)到 100%。伊曲康唑難溶于水，其吸收效果主要依賴于在胃腸道內(nèi)的溶出速度，將伊曲康唑制備成膠束有利于增加伊曲康唑的溶解度和穩(wěn)定性，提高其生物利用度，降低個體差異。

李金鳳等[36]采用薄膜分散法制備了的泊洛沙姆 403/407 混合聚合物膠束用以運(yùn)載白藜蘆醇，并且通過星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法進(jìn)行處方的優(yōu)化，最終得到了具有較高載藥量以及能夠緩慢釋放藥物達(dá)到 24 小時以上的混合膠束，成功將白藜蘆醇的溶解度提高了約 197 倍，解決了白藜蘆醇溶解度差而難以應(yīng)用到臨床上的問題，為白藜蘆醇的臨床應(yīng)用提供了有效的方法。

2.2.3 透析法

對于難溶性藥物，可采用透析法制備膠束，首先將藥物與聚合物溶解于可與水混溶的有機(jī)溶劑中形成溶液，再向溶液中加入水，或者將制備好的溶液注入到攪拌的水中形成膠束，最后進(jìn)行透析除去溶液中的有機(jī)溶劑，即可得到載藥膠束[37]。常用的與水混溶的有機(jī)溶劑如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺和四氫呋喃等[38]。透析法制備膠束制備工藝簡單、載藥效果較好，但所需時間較長，因此其使用受到限制。

Kobayashi 等[39]實(shí)驗(yàn)將普朗尼克與疏水性有機(jī)染料共同溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，再用纖維素膜袋裝載溶液，并利用離子交換水透析 24 小時，即可制得含有疏水性有機(jī)染料的普朗尼克溶液。并且，文章探討了超聲刺激和熱刺激對藥物釋放的影響，提出了刺激響應(yīng)型普朗尼克膠束用于藥物遞送的潛力，為后續(xù)深入研究熱敏型和超聲敏感型普朗尼克膠束制劑提供了依據(jù)。

Wang 等[40]實(shí)驗(yàn)將兩性霉素 B 與普朗尼克-DPPE 共聚物共同溶于二甲亞砜中，再將溶液緩緩滴入去離子水中，并攪拌制得共聚物膠束，最后用去離子水透析 24 小時得到透析液。根據(jù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疏水性 DPPE 側(cè)鏈的延長能夠提高膠束的疏水內(nèi)核與疏水性藥物的相容性，并減緩藥物的釋放速度。

2.2.4 直接溶解法

若使用的共聚物材料具有較強(qiáng)的水溶性，則可以通過將共聚物以高于共聚物臨界膠束濃度的濃度溶解于水性介質(zhì)或磷酸鹽緩沖溶液中形成溶液[41]，向共聚物溶液中加入藥物并溶解。在一定溫度下，共聚物可以自發(fā)組裝形成膠束。在聚合物組裝過程中，藥物即可進(jìn)入膠束的內(nèi)核中，制成載藥膠束溶液。或者將藥物溶液與制備好的膠束溶液在一定溫度下進(jìn)行孵育，一段時間后即可得到載藥膠束。直接溶解法能夠通過調(diào)節(jié)溶劑的組成和聚合物的結(jié)構(gòu)，控制膠束的結(jié)構(gòu)和分子量，簡單快捷、易于放大、有較好的應(yīng)用前景，但由于一些聚合物具有較好的水溶性，導(dǎo)致膠束載藥量受到限制。

普朗尼克具有良好的自組裝能力，當(dāng)大于臨界膠束濃度和臨界膠束溫度時，普朗尼克在水溶液中即可自組裝形成膠束[42-43]。在膠束中，普朗尼克分子呈 U 型，親水性的 PEO 嵌段暴露在水中，疏水性的 PPO 嵌段在內(nèi)部[24]。因此，可以采用直接溶解法制備普朗尼克膠束運(yùn)載藥物。

郭坤等[44]首先制備普朗尼克空白膠束，再制備阿霉素—脫氧膽酸鈉復(fù)合物混懸液，最終將普朗尼克空白膠束與阿霉素—脫氧膽酸鈉復(fù)合物混合均勻，并攪拌一段時間后，置于一定溫度下孵育。孵育溫度會影響膠束粒徑和藥物釋放性能，環(huán)境的 pH 和溫度都會對藥物的累計(jì)釋放量產(chǎn)生影響。

冷法（cold method）是直接溶解法中的一種變體[45]，是將藥物與普朗尼克共同溶解于冷水中，由于普朗尼克表現(xiàn)出在較低溫度下溶解度更高的特性，因此，使用冷法可以縮短溶解時間，制得更均勻的普朗尼克膠束[32]。Kim 等[46]采用冷法制備具有熱敏性和黏膜粘附特性的普朗尼克膠束，首先將多西他賽溶解于吐溫 80 中，制成含有藥物的表面活性劑相，同時將普朗尼克材料溶解到水中，制備成水相，并保持水溫在 4 ℃。最后，在劇烈攪拌下，將表面活性劑相加入到普朗尼克溶液中，得到的透明溶液在 4 ℃ 環(huán)境下具有一定粘性。

3 普朗尼克膠束在腫瘤治療中的應(yīng)用

3.1 普朗尼克膠束可提高抗腫瘤藥物的靶向性

在正常給藥的條件下，抗腫瘤藥物的靶向效率較低，造成抗腫瘤藥物在腫瘤部位的濃度較低，藥物的作用效果差，甚至無法發(fā)揮療效，且抗腫瘤藥物分散在其他組織，由于抗腫瘤藥物具有一定的毒性，會對正常組織器官造成破壞。因此，促進(jìn)抗腫瘤藥物在腫瘤部位的聚集、降低抗腫瘤藥物在其他正常部位的濃度、提高藥物的靶向性是腫瘤治療中的一個重要目標(biāo)。

3.1.1 被動靶向性

普朗尼克膠束的粒徑在一定范圍內(nèi)，通常小于 200 nm，根據(jù)實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)（enhanced permeadbility and retention effect,EPR）[47]，粒徑適宜的普朗尼克膠束能夠避免被腎小球?yàn)V過，可順利地通過實(shí)體瘤血管的間隙，進(jìn)入并停留在腫瘤組織內(nèi)，并緩慢釋放藥物，抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到被動靶向的目的。采用普朗尼克膠束作為抗腫瘤藥物的載體，可以提高藥物的被動靶向性。這樣，不僅能夠提高藥物在腫瘤部位的累積量，而且能夠降低藥物在其他正常部位的含量，從而降低藥物的毒副作用。

3.1.2 主動靶向性

研究證明，環(huán)境的 pH 以及超聲等外界影響都會對普朗尼克膠束釋放藥物造成影響[48-49]。因此，可以制備相應(yīng)的 pH 介導(dǎo)、超聲介導(dǎo)以及其他因素介導(dǎo)的普朗尼克膠束，或者采用抗體或配體修飾普朗尼克膠束，來增加其主動靶向性。

由于環(huán)境中的酸堿度可以破壞膠束中的結(jié)合鍵或改變藥物的存在形式，因此，普朗尼克膠束的體內(nèi)外釋放特性會受到環(huán)境 pH 的影響。大部分腫瘤組織微環(huán)境的 pH 小于 7.2，即小于正常組織微環(huán)境的 pH[50]。因此，可以制備 pH 敏感型普朗尼克膠束，其在人體正常 pH 環(huán)境下幾乎不釋放藥物，當(dāng)環(huán)境的 pH 降低后迅速釋放藥物，達(dá)到靶向遞藥的目的。Xu 等[51]對利用原酸酯和α-生育酚琥珀酸酯對普朗尼克進(jìn)行改造并制備成對 pH 敏感的普朗尼克膠束。由于原酸酯鍵具有在中性環(huán)境下能夠穩(wěn)定存在，在弱酸性環(huán)境下快速水解的性質(zhì)，所以在 pH 為 5.5 的環(huán)境下，膠束粒徑會隨時間推移而不斷增大，并在 24 小時內(nèi)全部分解，這有利于控制藥物在腫瘤組織中釋放，也說明通過 pH 介導(dǎo)增強(qiáng)膠束靶向性具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

利用超聲刺激觸發(fā)普朗尼克膠束釋放藥物能夠增強(qiáng)藥物的靶向性。實(shí)驗(yàn)證明，超聲刺激能夠破壞普朗尼克膠束穩(wěn)定內(nèi)核，誘導(dǎo)膠束在腫瘤組織中釋放藥物，并且能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的通透性，提高細(xì)胞對抗腫瘤藥物的攝取率，達(dá)到增強(qiáng)腫瘤靶向性、降低藥物毒副作用的目的[52]。利用普朗尼克膠束運(yùn)載多柔比星，并且定期用超聲處理[53]，治療一段時間后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過超聲處理的腫瘤的體積明顯小于未采用超聲處理的腫瘤的體積。證明超聲可以增強(qiáng)多柔比星的治療效果，提高靶向性。超聲后，普朗尼克膠束被分散為普朗尼克分子，靜置一段時間后，又能夠重新組合成普朗尼克膠束。

除 pH 和超聲介導(dǎo)外，還可以利用載藥普朗尼克膠束對光刺激或者氧化還原刺激的敏感性，制備相應(yīng)因素介導(dǎo)的能夠定向到達(dá)腫瘤組織釋放藥物的膠束復(fù)合物，以增強(qiáng)普朗尼克膠束的主動靶向性。

Kobayashi 等[39]試驗(yàn)研究了熱刺激以及超聲刺激對普朗尼克膠束藥物釋放的影響，并且在文章中指出將普朗尼克膠束與外部刺激如光、熱以及超聲等結(jié)合，有希望實(shí)現(xiàn)疏水性藥物遞送的新突破。將光敏劑（如二氫卟吩 E6[54]、PheoA[55]）與普朗尼克膠束結(jié)合，制得光介導(dǎo)的普朗尼克膠束。再將載藥膠束輸注到患者體內(nèi)，每隔一段時間對患者的腫瘤部位進(jìn)行照射，在光照的作用下，膠束即可釋放藥物并產(chǎn)生活性氧簇（ROS），發(fā)揮出細(xì)胞毒性殺傷腫瘤細(xì)胞，且其抑制腫瘤的能力顯著高于游離抗腫瘤藥物或無光介導(dǎo)的載藥膠束。

利用一些化學(xué)鍵對氧化還原物質(zhì)的敏感性可將普朗尼克膠束制備成還原響應(yīng)型，如二硫鍵在還原物質(zhì)的作用下可以發(fā)生斷裂[56-57]。設(shè)計(jì)在普朗尼克分子之間或藥物與膠束之間構(gòu)建二硫鍵，制得的普朗尼克膠束在正常環(huán)境下能夠穩(wěn)定存在，幾乎不釋放藥物，但將制得的載藥普朗尼克膠束與一定量還原劑共同孵育一段時間后，膠束的粒徑發(fā)生顯著增加，證明膠束中的二硫鍵對還原劑發(fā)生響應(yīng)，發(fā)生解離。在體內(nèi)還原型谷胱甘肽的作用下，膠束的釋藥速度明顯加快，在相同時間內(nèi)的累計(jì)釋放量增加，有利于抗腫瘤藥物在腫瘤組織內(nèi)的快速聚集。串星星等[58]實(shí)驗(yàn)對普朗尼克 F127 進(jìn)行修飾，合成強(qiáng)疏水性的巰基衍生物，通過薄膜水化法制得非還原響應(yīng)型的膠束。此時，向膠束溶液中通入氧氣進(jìn)行氧化，巰基交聯(lián)形成二硫鍵，即可得到還原響應(yīng)型的普朗尼克膠束。結(jié)果表明，在還原劑的作用下，膠束中二硫鍵斷裂，粒徑顯著增大，釋藥速度加快，有利于藥物在腫瘤部位聚集。

除上述方法外，還可以采用抗體或配體對普朗尼克膠束進(jìn)行修飾，利用抗體或配體對特定的受體的識別能力，使修飾后的普朗尼克膠束能夠定向到達(dá)腫瘤組織中發(fā)揮作用。Jhaveri 等[59]研究發(fā)現(xiàn)，膠束可以通過表面修飾，增強(qiáng)膠束對腫瘤細(xì)胞的識別能力，使膠束定向到達(dá)腫瘤組織中，從而達(dá)到主動靶向給藥的目的。利用腫瘤細(xì)胞表面所攜帶的抗原與正常細(xì)胞表面的抗原不同的性質(zhì)，采用相應(yīng)的抗體修飾普朗尼克膠束，使膠束能夠定向地到達(dá)腫瘤組織中并發(fā)揮抗腫瘤作用，降低藥物的毒副作用?；蚶媚[瘤細(xì)胞表面的特殊受體，使用配體修飾膠束，使運(yùn)載抗腫瘤藥物的普朗尼克膠束能夠定向聚集于腫瘤組織中發(fā)揮作用，提高抗腫瘤藥物的療效并降低毒副作用。常用的配體有葉酸[60-61]、阿倫磷酸鹽[62]以及維生素 E 琥珀酸酯[63]等。

Tiwari S 等[25]綜述了普朗尼克膠束靶向運(yùn)載抗腫瘤藥物，列舉了 pH 敏感、超聲敏感、氧化還原敏感以及輻射響應(yīng)的普朗尼克膠束在腫瘤治療中的最新研究進(jìn)展。除此之外，科研人員還應(yīng)關(guān)注普朗尼克膠束在提高藥物穩(wěn)定性、控制藥物釋放速度、用于腫瘤的診斷以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等方面的應(yīng)用，并且需要開發(fā)更多普朗尼克膠束穩(wěn)定化的策略，提高制劑的穩(wěn)定性，使其能夠在臨床發(fā)揮更大作用。

3.2 普朗尼克膠束控制藥物的釋放速度

利用普朗尼克膠束在不同條件下降解速度不同，可以控制膠束在體內(nèi)外的釋藥速度，達(dá)到緩釋、控釋或者定位釋放的效果，延長藥物作用時間，減少患者的用藥頻率，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性。

Nguyen 等[64]研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)合 Hep-F127 膠束共遞送順鉑（CDDP）和姜黃素（Cur）實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)膠束粒徑在一定范圍內(nèi)，能夠顯著控制順鉑與姜黃素釋放速度，達(dá)到緩控釋放藥物、提高生物利用度、降低毒副作用的目的。并且，順鉑與姜黃素的累計(jì)釋放量受到環(huán)境 pH 的影響。使用普朗尼克聚合物膠束包載喜樹堿，普朗尼克膠束的釋藥速度比游離喜樹堿釋放速度減緩了約十倍，并且明顯使藥物的水解速度減慢，提高了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，延長了藥物在體內(nèi)的半衰期[65]。

采用化學(xué)共聚法制備膠束，將藥物通過化學(xué)鍵與膠束結(jié)合，即形成藥物—聚合物膠束復(fù)合物。膠束進(jìn)入體內(nèi)后，藥物與膠束之間的化學(xué)鍵受到溫度、pH 或者人體內(nèi)酶的影響而斷裂，并且利用不同的化學(xué)結(jié)合鍵具有的性質(zhì)，可控制藥物的釋放速度、藥物的釋放部位，達(dá)到緩釋、控釋以及延長藥物作用時間的目的。

有研究[66]表明，普朗尼克分子末端的羥基能夠與藥物等其他物質(zhì)結(jié)合形成酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵等化學(xué)鍵，制備成新的藥物制劑，增加了藥物的載藥量和包封率，降低藥物的毒性。

Fang 等[67]研究將普朗尼克 F68 的親水基末端通過順式烏頭酸酐鍵與姜黃素共價結(jié)合，形成粒徑約在 100 nm 的均勻膠束，由于順烏頭酸酐鍵具有 pH 敏感性，在酸性環(huán)境下，順烏頭酸酐鍵易發(fā)生斷裂，膠束釋放藥物的速度加快，因此，環(huán)境的 pH 會影響藥物膠束的粒徑和釋放特性。并且，將姜黃素與普朗尼克 F68 結(jié)合，可增加姜黃素的溶解度，提高了生物利用度，增強(qiáng)了姜黃素的穩(wěn)定性，改善了姜黃素腫瘤細(xì)胞內(nèi)遞送。在 Yan 等[68]實(shí)驗(yàn)中，多西紫杉醇通過對 pH 敏感的腙鍵與普朗尼克 P123 結(jié)合，形成穩(wěn)定的膠束。制得的膠束在弱酸性環(huán)境（pH 為 5.0）下，48 小時內(nèi)藥物的累計(jì)釋放量達(dá)到 84.9%，是在中性環(huán)境下藥物的累計(jì)釋放量的 6 倍。形成的膠束與多西紫杉醇結(jié)合牢固，在血液循環(huán)中有良好的穩(wěn)定性，藥物不易被泄露，載藥膠束平均粒徑為 138 nm，更有利于膠束在腫瘤組織內(nèi)的累計(jì)，具有良好的靶向效果。

3.3 普朗尼克膠束增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間

3.3.1 普朗尼克膠束能夠增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，延長藥物的作用時間

根據(jù)實(shí)驗(yàn)[69-70]表明，將藥物包載于膠束中，不僅能夠改善難溶性藥物的溶解度，更能提高藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，控制藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間。普朗尼克膠束的親水性外殼使載藥膠束能夠穩(wěn)定地存在于體液中，增加載藥膠束在血漿中的穩(wěn)定性，并且防止膠束復(fù)合物被生物酶降解或者被單核吞噬細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除。普朗尼克 P85 膠束的分布動力學(xué)研究[71]表明，普朗尼克形成膠束后，其被肝臟攝取的速度減慢，在血液中的穩(wěn)定性上升，在體內(nèi)不易被破壞，其清除速率主要受腎臟消除速度控制，且大部分的普朗尼克通過腎小管重吸收后重新進(jìn)入血液，因此，普朗尼克膠束能夠在體內(nèi)循環(huán)較長時間。延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，能夠在一定程度上提高抗腫瘤藥物在腫瘤內(nèi)的累積量，增強(qiáng)治療效果。

Marwa 等[72]實(shí)驗(yàn)制備了負(fù)載檸檬醛的普朗尼克 F127 膠束，增強(qiáng)了檸檬醛的穩(wěn)定性、延長了檸檬醛的作用時間、提高了檸檬醛的生物利用度。檸檬醛是一種單萜化合物，具有兩種異構(gòu)體，并且兩種異構(gòu)體都有抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的能力[73]。負(fù)載檸檬醛的普朗尼克膠束不僅能夠增強(qiáng)檸檬醛的穩(wěn)定性、抑制腫瘤生長，更能阻斷腫瘤的分化和遷移，有廣泛的研究與應(yīng)用前景。本次實(shí)驗(yàn)還將紫杉醇包載于普朗尼克膠束中，并對其藥代動力學(xué)和生物分布進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)紫杉醇膠束半衰期和生物利用度顯著高于紫杉醇注射液，肝臟對藥物的吸收降低，紫杉醇在血液中的穩(wěn)定時間明顯延長，從而增強(qiáng)了紫杉醇的作用效果[74]。

3.3.2 普朗尼克膠束穩(wěn)定化的方法

當(dāng)普朗尼克膠束在體內(nèi)被稀釋后，普朗尼克的濃度低于臨界膠束濃度時，普朗尼克膠束易發(fā)生降解，膠束的結(jié)構(gòu)被破壞，藥物被過早釋放，將對機(jī)體造成一定的傷害，因此應(yīng)采取一定的措施增強(qiáng)普朗尼克膠束在體內(nèi)的穩(wěn)定性。現(xiàn)已知的普朗尼克穩(wěn)定化方法包括在膠束中加入交聯(lián)劑[74]以及使用適宜的混合普朗尼克材料等。

向普朗尼克膠束中加入交聯(lián)劑，可在普朗尼克膠束內(nèi)形成互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)（IPN），能夠顯著降低普朗尼克的臨界膠束濃度，增強(qiáng)膠束在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，且交聯(lián)劑往往不會對普朗尼克膠束的其他性質(zhì)造成影響。例如在普朗尼克膠束內(nèi)核中構(gòu)建N,N-二甲基丙烯酰胺互傳網(wǎng)[75-76]、聚季戊四醇四丙烯酸酯的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)[77]，能夠有效防止當(dāng)濃度低于臨界膠束濃度后，普朗尼克膠束發(fā)生解離，增強(qiáng)其在血漿中的穩(wěn)定性，并且穩(wěn)定后的普朗尼克本身的毒性不增甚至有所降低。

Yang[78]實(shí)驗(yàn)利用穩(wěn)定性較低的普朗尼克 L121 制備成膠束，探索普朗尼克膠束穩(wěn)定化的方法。實(shí)驗(yàn)將普朗尼克 L121 末端羥基氧化為醛，再通過二胺化合物使普朗尼克 L121 膠束核內(nèi)發(fā)生交聯(lián)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，交聯(lián)后，普朗尼克 L121 的臨界膠束濃度顯著下降，更易形成膠束，而普朗尼克 L121 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的性質(zhì)不發(fā)生改變，并且避免了膠束在體內(nèi)發(fā)生解離，穩(wěn)定性明顯上升。

也有實(shí)驗(yàn)采用插入交聯(lián)的方法，即向普朗尼克材料中插入交聯(lián)劑，制備普朗尼克穩(wěn)定化膠束。如陳萍等[79]研究表明，將普朗尼克作為材料插入到交聯(lián)劑——聚氰基丙烯酸正丁酯中，制備得到紫杉醇穩(wěn)定化膠束。其藥效顯著高于原料藥的藥效，并且作用時間明顯延長，進(jìn)而能夠提高藥物的靶向性。

Ribeiro 等[80]通過比較單一和混合普朗尼克制備的膠束作為藥物載體的性能，發(fā)現(xiàn)混合普朗尼克制備的膠束具有較好的藥物溶解能力，與單一普朗尼克制備的膠束相比，混和普朗尼克膠束具有較強(qiáng)的增強(qiáng)藥物的物理穩(wěn)定性的能力。因此，使用不同型號混合的普朗尼克制備得到的膠束聚合物具有良好的提高藥物穩(wěn)定性的能力[81]。

3.4 普朗尼克膠束用于逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性

腫瘤的多藥耐藥性（multi-drug resistance,MDR）指腫瘤細(xì)胞對多種藥物產(chǎn)生交叉耐藥性的現(xiàn)象，是腫瘤化療治療方法進(jìn)步的一大阻礙，也是現(xiàn)代腫瘤治療的難點(diǎn)之一。腫瘤的多藥耐藥性往往有多種發(fā)生機(jī)制，如 P-糖蛋白、DNA 損傷修復(fù)功能失衡等，臨床上缺乏有效的逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的手段或藥物，腫瘤治療藥物難以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用，導(dǎo)致化療藥物治療效果下降。

普朗尼克類共聚物被認(rèn)為具有克服細(xì)胞耐藥性的潛力，其機(jī)制包括抑制 P-糖蛋白的活性、降低耐藥細(xì)胞中的 ATP 含量、抑制 GSH/GST 解毒系統(tǒng)以及改變細(xì)胞微粘度等[82]。因此，使用普朗尼克膠束運(yùn)載抗腫瘤藥有希望逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性，增強(qiáng)抗腫瘤藥物的治療效果。

P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）過表達(dá)能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的外排作用，是逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的靶點(diǎn)之一。普朗尼克被認(rèn)為具有抑制單聚體形式的 P-糖蛋白外排泵的作用[83-84]，因此，能夠提高藥物在腫瘤細(xì)胞中的累積量，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性。黃建耿等[85]研究表明，通過比較 Caco-2 細(xì)胞模型和不同腸段 P-糖蛋白的表達(dá)量差異發(fā)現(xiàn)，普朗尼能夠有效抑制 P-糖蛋白外排作用，提高抗腫瘤藥物的作用效果。

除抑制 P-糖蛋白多表達(dá)外，普朗尼克還可以通過降低耐藥細(xì)胞中 ATP 的含量，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性和提高細(xì)胞質(zhì)中活性氧的含量逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性[86-87]。根據(jù)鄧成程[88]等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多種不同型號的普朗尼克能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著的抑制作用，有明顯的腫瘤細(xì)胞毒性，并且其對于腫瘤的殺傷和抑制能力與其濃度成正相關(guān)，隨著普朗尼克的濃度升高，則其抗腫瘤的能力增強(qiáng)。

根據(jù) Xu 等[89]實(shí)驗(yàn)，將普朗尼克 P123 與 4-羥甲基苯基硼酸頻哪醇相連，制備成具有過氧化氫敏感的共聚物 PHE，再與普朗尼克 F127 通過自組裝形成智能雜化膠束。研究發(fā)現(xiàn)，雜化膠束能夠通過改變線粒體膜的流動性、下調(diào)細(xì)胞內(nèi) ATP 水平和降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量等機(jī)理逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，增加了藥物在細(xì)胞內(nèi)的累積量，其作用的腫瘤組織的體積與重量顯著下降。并且，普朗尼克膠束通過一些途徑放大了抗腫瘤藥物在耐藥腫瘤細(xì)胞中的毒性，減緩了腫瘤細(xì)胞的排毒速度。

Wang 等[90]實(shí)驗(yàn)制備了普朗尼克 P105 聚合物膠束。通過抑制 P-糖蛋白的 ATP 酶、降低膜微粘性以及降低線粒體膜電位等機(jī)理，降低了腫瘤細(xì)胞內(nèi)的 ATP 含量，抑制了 P-糖蛋白的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制備的載紫杉醇普朗尼克 P105 膠束能夠提高耐藥腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的響應(yīng)，能夠提高紫杉醇對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，增強(qiáng)紫杉醇作用效果。

3.5 普朗尼克膠束用于腫瘤診斷

腫瘤在前期難以被發(fā)覺或診斷，因此，患者往往會錯過最佳的癌癥治療時期，隨之，將給患者帶來巨大的痛苦甚至死亡。近年來，越來越多的人開始關(guān)注腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)和有效治療。在新興的腫瘤診斷策略中，使用納米材料進(jìn)行腫瘤的治療診斷學(xué)和實(shí)時分子成像有希望成為腫瘤早期診斷的有效手段。其中，普朗尼克膠束具有一些特殊的性質(zhì)，使其有希望用于個性化腫瘤診療[91]。

普朗尼克膠束具有良好的生物相容性、抑制 P-糖蛋白外排泵的活性以及可作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等優(yōu)點(diǎn)，能夠用于腫瘤的診斷治療和運(yùn)載腫瘤增敏劑[92]。普朗尼克膠束的疏水性內(nèi)核能夠包載造影劑，提高造影劑的溶解度，而親水性的外殼能夠保護(hù)造影劑不被吞噬細(xì)胞吞噬并破壞，是理想的載體。

Santini 等[93]實(shí)驗(yàn)利用普朗尼克膠束能夠在血漿中長時間穩(wěn)定存在和腫瘤累計(jì)的特點(diǎn)，采用被放射性元素標(biāo)記的普朗尼克膠束比較靜脈注射給藥和腫瘤內(nèi)注射給藥兩者的特點(diǎn)，結(jié)果表明普朗尼克膠束具有腫瘤藥物遞送和診斷腫瘤的潛力。

Kim 等[94]采用普朗尼克 F127 運(yùn)載近紅外造影劑吲哚菁綠（ICG），形成粒徑為 20～30 nm的均勻膠束，克服了 ICG 靶向性低、穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)。將載 ICG 的普朗尼克膠束在 37 ℃ 下孵育10 天，僅有 48% 發(fā)生降解，顯著低于游離 ICG 降解速度，ICG 的穩(wěn)定性得到增強(qiáng)，作用時間也得到延長。小鼠實(shí)驗(yàn)中，注射一段時間后，載 ICG 膠束在腫瘤部位的熒光強(qiáng)度明顯強(qiáng)于游離ICG 在腫瘤部位的熒光強(qiáng)度，并且隨著普朗尼克濃度的增加其熒光強(qiáng)度也增加，證明普朗尼克膠束能夠運(yùn)載 ICG 用于腫瘤診斷。

普朗尼克能夠與造影劑 MNP 結(jié)合用于體內(nèi)追蹤小鼠模型中的腫瘤干細(xì)胞，可克服以往MNP 使用的制備困難、細(xì)胞標(biāo)記效率低以及細(xì)胞檢測靈敏度低等缺點(diǎn)[95]。因此，采用普朗尼克膠束運(yùn)載造影劑有希望實(shí)現(xiàn)早期腫瘤的檢測以及治療。

4 結(jié)論與展望

膠束聚合物具有提高藥物溶解度、增強(qiáng)藥物靶向性、降低藥物毒副作用以及增強(qiáng)藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)，是理想的藥物遞送載體。當(dāng)前，其在納米遞送領(lǐng)域的研究已取得巨大的成就，現(xiàn)有研究表明其能夠用于治療腫瘤、糖尿病和自身免疫性疾病等。普朗尼克類聚合物是一種理想的膠束制備材料，普朗尼克膠束具有良好的生物相容性，能夠提高藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性和生物利用度。

現(xiàn)有研究表明，普朗尼克膠束可通過溶劑蒸發(fā)法、薄膜水化法、透析法以及直接溶解法等方法制備。由于制備條件和裝載藥物性質(zhì)的不同，應(yīng)選擇適宜型號的普朗尼克聚合物，對于需要長時間在體內(nèi)循環(huán)的藥物，則可以采用混合普朗尼克聚合物或使用交聯(lián)劑等穩(wěn)定化方法增強(qiáng)普朗尼克膠束的穩(wěn)定性。

普朗尼克膠束在腫瘤治療中具有多種應(yīng)用，如提高藥物的靶向性、降低抗腫瘤藥物的毒副作用、控制藥物在體內(nèi)的釋放速度、增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性、延長藥物在體內(nèi)外的循環(huán)時間、逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性等。并且，普朗尼克膠束能夠運(yùn)載造影劑、熒光探針和基因藥物用于腫瘤的診斷與治療，能夠在腫瘤早期發(fā)現(xiàn)病灶，取到較好的腫瘤治療效果。

但是，普朗尼克膠束仍存在一些問題，如在體內(nèi)循環(huán)中容易被生物酶破壞，稀釋后穩(wěn)定性降低，無法到達(dá)病灶部位等?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，采用配體修飾普朗尼克膠束能夠增強(qiáng)其在體內(nèi)的靶向性，減少藥物泄露的現(xiàn)象，或者可以將普朗尼克膠束制備成 pH、溫度以及超聲介導(dǎo)的主動靶向制劑，使其在特定條件下釋放藥物，提高治療效果，降低毒副作用。因此，研究人員仍需要對普朗尼克膠束的結(jié)構(gòu)與制備方法進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)，提高其穩(wěn)定性與藥物運(yùn)載能力，使其能夠更好地應(yīng)用于臨床腫瘤診斷與治療。

現(xiàn)已有某些膠束制劑在國內(nèi)外上市，但大部分產(chǎn)品仍處于臨床試驗(yàn)階段，其中普朗尼克膠束制劑產(chǎn)品較少，因此，還需要對普朗尼克膠束進(jìn)行更加深入的研究與探索。本綜述總結(jié)了常用的普朗尼克膠束制備方法以及制備材料，列舉了普朗尼克膠束運(yùn)載抗腫瘤藥物的優(yōu)勢，并討論了普朗尼克膠束現(xiàn)在存在的問題和解決方法，以便于為后續(xù)研究或開發(fā)以普朗尼克膠束為載體的制劑提供參考，期望能夠促進(jìn)普朗尼克膠束在臨床應(yīng)用上的突破，填補(bǔ)相應(yīng)的空缺。