pH 敏感型原位凝膠給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

朱仔巍，季醒兵，秦建鵬，王東凱

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧沈陽 110016）

原位凝膠（In-situgel），又稱在位凝膠，是一類以液態(tài)給藥后，在給藥部位發(fā)生溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變，形成半固體凝膠的制劑[1]。與傳統(tǒng)凝膠制劑相比，原位凝膠具有給藥方便、緩慢釋藥、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)[2]。根據(jù)原位凝膠發(fā)生膠凝的觸發(fā)條件不同，可將其分為溫度響應(yīng)型、pH 響應(yīng)型、離子響應(yīng)型和磁響應(yīng)型等[3-7]。本文對(duì) pH 敏感型原位凝膠的材料、膠凝機(jī)制、制備方法和藥物遞送中的應(yīng)用進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 pH 敏感型原位凝膠材料

pH 敏感型原位凝膠材料一般含酸性或堿性基團(tuán)，這些聚合物隨著環(huán)境 pH 的不同而接受或釋放質(zhì)子。該類聚合物材料，利用體液具有的一定緩沖能力，根據(jù)溶液 pH 的變化，發(fā)生分散或構(gòu)象轉(zhuǎn)換，從而由液態(tài)轉(zhuǎn)為凝膠態(tài)。近些年來，隨著國(guó)內(nèi)外研究者對(duì) pH 敏感型原位凝膠材料的不斷探索，該材料的種類和數(shù)量不斷豐富。筆者就常見的丙烯酸類聚合物、殼聚糖類聚合物和醋酸纖維素酞酸酯聚合物進(jìn)行概述。

1.1 丙烯酸類聚合物

丙烯酸類聚合物材料中，卡波姆（Carbomer/Carbopol?,CP）類產(chǎn)品最具代表性（圖1）。CP 具有疏松、稍有臭味、較強(qiáng)吸濕性等特點(diǎn)[8]。由于 CP 分子中含約 56%～68% 的羧酸基團(tuán)，可在酸性條件下收縮，在堿性條件下膨脹而形成一定粘度的凝膠。當(dāng) pH >5.5（CP 的 pKa 為 5.5）時(shí)，會(huì)發(fā)生溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變。研究表明，CP 在 pH 6～12 時(shí)粘度最大[9]。CP 的常用濃度為 0.1%～3%；CP 常用型號(hào)有 934、934P、940、974P、980 等，不同型號(hào)的流變性、粘度和清澈度等會(huì)有不同，應(yīng)根據(jù)制劑需要選擇適宜的型號(hào)。通常，CP 達(dá)到 pH 響應(yīng)的閾值濃度較高，且其酸性較強(qiáng)，易產(chǎn)生局部刺激性，一般不單獨(dú)使用。CP 常與其它環(huán)境敏感型聚合物或增稠劑聯(lián)用，以達(dá)到減少其用量、降低刺激性和改善膠凝能力等目的。Gupta 等[10]將 0.4% CP 與 0.5% pH 敏感材料殼聚糖混合，制備馬來酸噻嗎洛爾 pH 敏感型眼用凝膠。體外釋放研究顯示，體外釋藥時(shí)間超 24 h，說明該制劑具備長(zhǎng)效釋藥特性。Wu 等[11]將 CP 與增稠劑羥丙甲纖維素（HPMC）聯(lián)合使用，制備了眼用黃芩苷 pH 敏感原位凝膠劑。結(jié)果顯示，與黃芩苷滴眼液相比，原位凝膠劑的 AUC 為前者的 6.1倍，說明原位凝膠劑具有更高的生物利用度。

Fig.1 The chemical structure of carbomer圖1 卡波姆結(jié)構(gòu)

聚卡波非（Polycarbophil/Noveon?,PCP），是聚丙烯酸與二乙烯乙二醇的交聯(lián)物，因含有羧基而具備 pH 響應(yīng)特性。Sharma 等[12]以 PCP 和 CP-980 為 pH 敏感凝膠基質(zhì)，負(fù)載抗菌藥氟康唑，制備眼用原位凝膠劑。體外結(jié)果表明，該制劑藥物釋放動(dòng)力學(xué)符合 Higuchi 模型，體外緩慢釋藥長(zhǎng)達(dá) 7 h。

將丙烯酸（Acrylic acid,AA）類與其它單體或聚合物共聚，也可得到丙烯酸類 pH 敏感型原位凝膠材料。Nasir 等[13]制備了以泊洛沙姆 407（P407）-聚丙烯酸為凝膠基質(zhì)的 pH 敏感型原位凝膠。研究結(jié)果表明，該制劑在 pH 6.8 時(shí)可發(fā)生膠凝，具有良好的熱穩(wěn)定性和生物相容。Samiullah等[14]針對(duì)結(jié)腸癌的基本環(huán)境，制備了具有良好 pH 敏感特性的羧甲基殼聚糖—聚丙烯酸凝膠材料，并以此為凝膠基質(zhì)，負(fù)載抗癌藥 5-氟尿嘧啶，提供了一種口服靶向治療結(jié)腸癌的新思路。體外研究表明，該制劑延長(zhǎng)了藥物的釋放，解決了 5-氟尿嘧啶半衰期短的問題，但藥物體內(nèi)釋放情況還有待考察。

1.2 殼聚糖及其衍生物

殼聚糖（Chitosan,CS）是堿性條件下甲殼素脫乙?；蟮陌被嗵牵▓D2）。CS 作為高分子材料，由于具備較低的免疫原性和細(xì)胞毒性、多種生理活性以及較好的生物相容性和可降解性等明顯優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域[15]。CS 可在堿性條件下膨脹，在酸性條件下收縮，在水中能形成陽離子凝膠網(wǎng)絡(luò)，展現(xiàn)出對(duì) pH 的響應(yīng)性[16]。CS 僅溶于酸性溶液，這一特性限制其應(yīng)用，經(jīng)修飾或與其它聚合物聯(lián)用的 CS 可顯示出更好的 pH 敏感性和環(huán)境響應(yīng)性[17]。Saurabh 等[18]制備了以 CS 和增稠劑——單油酸甘油酯（GMO）為混合基質(zhì)的紫杉醇 pH 敏感原位凝膠。該遞藥系統(tǒng)可用于持續(xù)和靶向遞送抗癌藥物?？稍谏?pH 條件下發(fā)生膠凝，具有較強(qiáng)的生物粘性和靶向緩釋性。

Fig.2 The chemical structure of chitosan（R=H or COCH3）圖2 殼聚糖結(jié)構(gòu)（R=H 或 COCH3）

羧甲基殼聚糖（Carboxymethyl chitosan,CMCS）是 CS 的衍生物，殼聚糖中羧基的引用既改善了水溶性，又使其成為良好的環(huán)境敏感材料[19]。鄭施施等[20]通過鈣離子交聯(lián)法制備了 pH 敏感的磺胺嘧啶鈉 CMCS 凝膠。CMCS 彌補(bǔ)了 CS 只溶于酸性溶液的不足，使得堿性藥物——磺胺嘧啶可以很好地溶于凝膠基質(zhì)中。

羧甲基己?；瘹ぞ厶牵–arboxymethyl hexanoyl chitosan,CHC）是一種兩親性 CS 衍生物，其分子骨架同時(shí)具備親水性基團(tuán)——羧甲基和疏水性基團(tuán)——己?；?，并同時(shí)含有酸性基團(tuán)——羧甲基和堿性基團(tuán)——氨基。CHC 的兩親性賦予了該聚合物獨(dú)特的物理性質(zhì)，使其能夠通過疏水—親水相互作用和靜電絡(luò)合反應(yīng)形成凝膠。因此，通過調(diào)節(jié) pH，可中和氨基而使其聚集、纏繞形成超分子聚集體，最終發(fā)生溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變。Lu 等[21]以 CHC 和關(guān)節(jié)軟骨重要成分透明質(zhì)酸（HA）為材料，負(fù)載抗菌抗炎藥小檗堿，制備 pH 響應(yīng)的小檗堿原位凝膠，用于注射治療骨關(guān)節(jié)炎。結(jié)果表明，該凝膠可潛在地應(yīng)用于關(guān)節(jié)內(nèi)藥物遞送和軟組織工程的可注射系統(tǒng)。

1.3 醋酸纖維素酞酸酯

醋酸纖維素酞酸酯（Cellulose acetate phthalate,CAP）又名纖維醋法酯（圖3），亦為 pH 敏感型在體凝膠的常用材料之一[22]。CAP 是部分乙?；w維素的酞酸酯，含乙?；吞；?，含有一定的酸性基團(tuán)而可以對(duì) pH 的變化做出響應(yīng)。Gumy 等[23]制備了毛果蕓香堿纖維醋法酯 pH敏感的眼用原位凝膠。CAP 水分散體（30%）在 pH 5 以下時(shí)為低粘度、自由流動(dòng)的溶液；在 pH升高到 7 左右時(shí)，聚合物吸水膨脹，分子間相互纏結(jié)，即刻發(fā)生膠凝。CAP 亦可與其它聚合物聯(lián)用而合成新的生物材料。Mohammad 等[24]為了解決聚合物與藥物之間的作用力較弱的問題和藥物釋放過程中的突釋問題，合成了一種 pH 敏感的凝膠生物材料聚乙烯醇（PVA）-CAP。體外溶出實(shí)驗(yàn)表明，該復(fù)合材料在水中分散良好，且 pH >6.5 時(shí)溶出度較好?？咕鷮?shí)驗(yàn)表明，該材料對(duì)抑制革蘭氏陰性大腸埃希菌和革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌有效。該生物材料為一些抗生素和傷口愈合藥的緩控釋遞送提供了一種新型遞藥載體。

Fig.3 The chemical structure of cellulose acetate phthalate (R=H,COCH3 or COC6H4COOH)圖3 醋酸纖維素酞酸酯結(jié)構(gòu)（R=H,COCH3 或 COC6H4COOH）

2 pH 敏感原位凝膠的膠凝機(jī)制

pH 敏感原位凝膠的膠凝機(jī)制主要與高分子聚合物的質(zhì)子化效應(yīng)和分子間作用力有關(guān)。pH 敏感原位凝膠聚合物的共同特征是存在可離子化的 pH 響應(yīng)基團(tuán)，如羧基、羧甲基、氨基等。含有酸性基團(tuán)的聚合物為陰離子型 pH 敏感原位凝膠材料，最具代表性的材料是帶有羧基的聚合物如丙烯酸類聚合物，在堿性條件下，其分子側(cè)鏈上的羧基發(fā)生去質(zhì)子化作用，轉(zhuǎn)化為分子鏈間具有靜電斥力的陰離子聚電解質(zhì)，在斥力作用下，分子鏈膨脹、相互纏結(jié)，發(fā)生膠凝；在酸性條件下，羧基發(fā)生質(zhì)子化作用變成不帶電的聚合物分子，形成自由流動(dòng)液體（見圖4）。含有堿性基團(tuán)的聚合物為陽離子型 pH 敏感原位凝膠材料，其典型代表為含氨基的聚合物，如殼聚糖類聚合物，該聚合物在堿性條件下釋放質(zhì)子，形成不帶電的聚合物，側(cè)鏈上的氨基與分子鏈上的羥基間存在較強(qiáng)的氫鍵作用，聚合物間發(fā)生締合，使得聚合物沉淀形成凝膠；高分子材料在酸性條件下接受質(zhì)子而帶有正電荷，靜電斥力破壞或分解晶體的致密結(jié)構(gòu)，溶液呈低粘度透明狀[25]。

Fig.4 The gelation mechanism of pH-sensitive in-situ gels (containing carboxylic acid groups)圖4 pH 敏感原位凝膠（含羧基）的膠凝機(jī)制

3 pH 敏感型原位凝膠的制備

目前，pH 敏感型原位凝膠的制備方法有冷溶法、接枝共聚、化學(xué)交聯(lián)和共混或半互穿凝膠網(wǎng)絡(luò)。冷溶法是物理方法制備混合的 pH 敏感原位凝膠基質(zhì)，接枝共聚、化學(xué)交聯(lián)和共混或半互穿凝膠網(wǎng)絡(luò)是化學(xué)方法制備 pH 敏感原位凝膠基質(zhì)。應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)和制劑需求，選擇合適的制備方法制備 pH 敏感原位凝膠。

3.1 冷溶法

冷溶法是指將聚合物置于 4℃ 條件下攪拌，使其充分溶解，然后置于 4～10℃ 冰箱中充分溶脹至澄清溶液。Ni 等[26]用冷溶法，將 CP 和 HPMC 分散在去離子水中，并在 4°C 下溶解。溶脹后，加入乙二胺四乙酸（EDTA）和甘露醇以及熊膽汁的混合物。最后，用三乙醇胺（20%）調(diào)節(jié)熊膽汁制劑的 pH（5.0±0.1），制得 pH 敏感型熊膽汁眼用原位凝膠。

3.2 接枝共聚

接枝共聚是一種高分子聚合物主鏈通過一個(gè)或多個(gè)自由基嫁接上與主鏈不同的其它聚合物的側(cè)鏈的聚合反應(yīng)。Peppas[27]將聚甲基丙烯酸（MAA）與聚乙二醇（PEG）接枝共聚，得到的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)共聚物表現(xiàn)出可逆的 pH 響應(yīng)溶脹，以 MAA/PEG 為凝膠基質(zhì)負(fù)載胰島素。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，胰島素凝膠可誘導(dǎo)持續(xù)的降血糖效應(yīng)，且其效應(yīng)與劑量有關(guān)。

3.3 化學(xué)交聯(lián)

化學(xué)交聯(lián)是利用光、輻射、交聯(lián)劑等引發(fā)反應(yīng)，與原有網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)形成化學(xué)鍵的凝膠技術(shù)。Zhao等[28]以甲基丙烯酸酯修飾后的β-環(huán)糊精為交聯(lián)劑與熱敏性聚合物N-異丙基丙烯酰胺（NIPAAM）和 pH 敏感性聚合物 AA 聚合，合成聚（NIPAAM-co-AA）。結(jié)果表明，該凝膠制劑具有 pH 和溫度雙敏感響應(yīng)特性。

3.4 共混或半互穿凝膠網(wǎng)絡(luò)

共混或半互穿凝膠網(wǎng)絡(luò)是多種交聯(lián)聚合物之間無共價(jià)鍵結(jié)合，通過相互貫穿或纏結(jié)而形成的一類聚集態(tài)結(jié)構(gòu)的高分子聚合物，通常具有較高的膠凝速率和凝膠強(qiáng)度以及良好的生物相容性[29]。崔莉等[30]以京尼平為交聯(lián)劑，制備 CMCS/海藻酸鈉（SA）半互穿凝膠網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果表明，在一定范圍內(nèi)，交聯(lián)劑濃度越大，CMCS 與 SA 的交聯(lián)度越大。

4 pH 敏感型原位凝膠的應(yīng)用

4.1 黏膜給藥

4.1.1 眼部給藥

理想的眼部制劑是能夠在眼部病灶處獲得最佳的活性藥物濃度的制劑。目前，眼用制劑中 90%以上為溶液型滴眼劑和眼膏劑。事實(shí)上，常規(guī)滴眼液局部給藥后，僅一小部分藥物在病灶處被吸收。這是因?yàn)槎喾N消除機(jī)制的存在[31]，導(dǎo)致眼部生物利用度低至 5%～10%。這些消除過程包括淚液周轉(zhuǎn)、鼻淚引流、蛋白結(jié)合、全身吸收、酶降解和復(fù)合滲透屏障[32-34]。原位凝膠眼部給藥系統(tǒng)[23]可以通過延長(zhǎng)眼部滯留時(shí)間，減少這些消除效應(yīng)，增加吸收，降低給藥頻率，實(shí)現(xiàn)緩慢釋藥，提高生物利用度。Ranch 等[35]以 0.35% CP-934P 和離子敏感材料 0.55% 結(jié)冷膠（GG）為凝膠基質(zhì)，制備了 pH/離子敏感的鹽酸奧洛他定凝膠。體內(nèi)研究表明，該原位凝膠劑在兔眼內(nèi)釋放長(zhǎng)達(dá) 3 h，而市售滴眼液的體內(nèi)釋放僅有 1 h；原位凝膠劑的眼內(nèi)滯留時(shí)間是滴眼液的 3 倍左右，長(zhǎng)達(dá)（15.0±2.5）min。說明原位凝膠制劑可實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)的眼部滯留時(shí)間和更低的給藥頻率。Ni 等[36]以 CP-974 和 HPMC-K4M 為凝膠材料，制備了負(fù)載熊膽汁的 pH 敏感原位凝膠。結(jié)果顯示，該凝膠制劑藥物體外釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 160 min，體內(nèi)滯留時(shí)間為滴眼液的 3 倍多，長(zhǎng)達(dá) 28 min。Barse 等[37]以 CP-974P 和 HPMC-K4M 為凝膠基質(zhì)，制備了治療青光眼的酒石酸溴莫尼定 pH敏感原位凝膠。體內(nèi)研究結(jié)果表明，市售滴眼液可使眼壓降低（13.38±4.42）%，持續(xù)時(shí)間僅 2～3 h，而原位凝膠劑可使眼壓降低（45.71 ±4.72）%，持續(xù)時(shí)間高達(dá) 8 h。

4.1.2 鼻腔給藥

鼻腔內(nèi)鼻黏膜的纖毛運(yùn)動(dòng)使得液體制劑在鼻黏膜中滯留時(shí)間僅有 15～30 min，半固體制劑雖滯留時(shí)間長(zhǎng)，但存在給藥不方便、劑量不準(zhǔn)確等問題。鼻用原位凝膠劑將二者結(jié)合，揚(yáng)長(zhǎng)避短，具有良好的組織相容性和生物粘附性。Chen 等[38]制備了石杉?jí)A甲微乳 pH/溫度鼻用原位凝膠。篩選得到最優(yōu)處方為 0.65% CP、20.41% 的溫敏材料 P407 和 1.58% 的溫敏材料泊洛沙姆 188（P188），該制劑在生理溫度和 pH 下發(fā)生膠凝，可用于治療阿爾茲海默癥。體內(nèi)藥動(dòng)研究表明，在相同給藥劑量下，該原位凝膠劑的 AUC 是注射劑的 1.2 倍，原位凝膠劑相對(duì)地提高了藥物進(jìn)入腦組織的藥量，更有益于腦部疾病的治療。鼻腔內(nèi)給藥是藥物腦靶向的一條較好的途徑，其可以繞過血腦屏障而提高生物利用度。Yan 等[39]制備了磷酸川芎嗪（TMPP）pH 敏感原位凝膠，對(duì)TMPP 的溶液劑和原位凝膠劑的經(jīng)鼻給藥后在大鼠血液和腦中的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。結(jié)果表明，二者的腦部 TMPP 的ρmax均高于血液中 TMPP 的ρmax，展現(xiàn)了 TMPP 經(jīng)鼻—腦靶向的優(yōu)越性；腦部的 AUC 結(jié)果顯示，溶液劑明顯低于凝膠劑，分別為（615.4±71.2）μg·min·mL-1、（801.4±67.5）μg·min·mL-1，體現(xiàn)了凝膠劑改善生物利用度的優(yōu)勢(shì)。Sherje 等[40]將治療精神分裂的帕利哌酮（PLPD）包裹于羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）中，置于 0.2% CP-934 和 0.4% HPMC-K4M 的 pH 響應(yīng)原位凝膠基質(zhì)中，最終制得原位凝膠劑。結(jié)果顯示，PLPD 原位凝膠劑與 PLPD 包合物原位凝膠劑在 4 h 內(nèi)分別有（56.28± 4.20）% 和（74.69±3.49）% 的 PLPD 被滲透，且二者均表現(xiàn)出長(zhǎng)達(dá) 6 h 的藥物釋放。表明包合物可改善 PLPD 的水溶性和滲透性，且原位凝膠劑具有緩釋特性。

4.1.3 陰道給藥

與口服給藥相比，陰道給藥局部濃度高，治療效果好，可避免首過效應(yīng)、毒副作用低。目前，常用的陰道給藥劑型有固體制劑、液體制劑和半固體制劑。固體制劑在陰道內(nèi)涂布易出現(xiàn)分布不均勻現(xiàn)象；液體制劑分布均勻但附著性差；半固體制劑附著性好，但存在給藥不方便、易出現(xiàn)給藥死角等問題。原位凝膠取三者之優(yōu)點(diǎn)，具有良好的組織相容性、分布均勻性、生物粘附性和藥物緩釋特性，具備給藥方便、低給藥頻率等優(yōu)勢(shì)。陰道用原位凝膠可大大提高患者的順應(yīng)性。正常生理狀態(tài)下，陰道 pH 為 4 左右，當(dāng)發(fā)生疾病，如陰道炎時(shí)，pH >4.5，根據(jù) pH 值的不同可實(shí)現(xiàn) pH 敏感型原位凝膠的陰道給藥。胡曉[41]制備了用于治療霉菌性陰道炎的 0.9% 制霉菌素pH 響應(yīng)型原位凝膠，篩選得到最優(yōu)處方為：0.655% CP-980NF、1.213% 成膜劑 PVA-203、10%增塑劑甘油和 0.09% 防腐劑尼泊金甲酯。該制劑在非生理?xiàng)l件（pH=3.8）下為自由流動(dòng)液體，易于陰道給藥；在生理?xiàng)l件（pH=4）下可發(fā)生膠凝，在病理?xiàng)l件（pH=4.6）下可形成強(qiáng)度更大的凝膠。大鼠陰道藥動(dòng)學(xué)研究表明，原位凝膠劑的陰道滯留時(shí)間為普通泡騰片滯留時(shí)間的 1.74 倍。

4.1.4 口腔給藥

口腔黏膜遞藥系統(tǒng)經(jīng)口腔黏膜給藥吸收后，發(fā)揮局部或全身治療作用，可分為舌下黏膜給藥、頰黏膜給藥和局部給藥。降低口腔黏膜給藥吸收的主要生理因素是唾液的沖洗作用?？谇火つぴ荒z劑利用其生物粘附性可克服此缺點(diǎn)，提高生物利用度。與凝膠制劑相比，其溶膠—凝膠特性使得給藥更為方便?？谇火つぱ资前┌Y治療中的常見并發(fā)癥之一，通常采用含局部麻醉藥的口腔含漱液來緩解口腔黏膜炎的癥狀，但該劑型存在起效時(shí)間短、需頻繁給藥的問題。Li 等[42]開發(fā)了一種室溫下噴灑，在與口腔黏膜接觸時(shí)可發(fā)生膠凝的長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛制劑。以 pH 敏感材料 CP 和PCP、溫敏性材料 P407 和 P188 為凝膠基質(zhì)負(fù)載麻醉藥布比卡因γ-亞油酸酯，制備了 pH/溫度敏感的原位凝膠劑。體外釋放研究顯示，藥物在病理?xiàng)l件下（pH 5.8）比在生理?xiàng)l件下（pH 7.4）釋放的快，表明口腔黏膜炎越嚴(yán)重，藥物起效越快。該制劑在口腔黏膜炎止痛中具有很好的應(yīng)用前景。Nief 等[43]以 CP-934 和 HPMC-K4M 為凝膠基質(zhì)，制備了治療口咽念珠菌病的伊曲康唑pH 敏感口腔黏膜原位凝膠劑，發(fā)現(xiàn) HPMC-K4M 濃度的增加會(huì)減慢藥物的體外釋放速率。這可能是由于 HPMC-K4M 的高水溶性會(huì)產(chǎn)生額外的滲透梯度，導(dǎo)致聚合物溶脹速度更快、凝膠厚度更大。篩選得到最優(yōu)處方：0.7% CP-934 和 1.5% HPMC-K4M，該處方的制劑體外釋放時(shí)間超 6 h。

4.2 注射給藥

原位凝膠的組織定位性強(qiáng)，可減小其它部位的藥量而減小全身不良反應(yīng)，長(zhǎng)效釋藥，降低給藥頻率，提高患者的順應(yīng)性[44]?？勺⑸湓荒z系統(tǒng)（injectablein-situgelling depot systems,IISGDS）利用注射器注入機(jī)體內(nèi)部，在給藥部位即刻膠凝，具有高生物相容性、生物可降解性、易于制造、保護(hù)生物制品和緩釋等優(yōu)點(diǎn)，是一種潛在的開發(fā)劑型[45]。

骨關(guān)節(jié)炎具有滑膜炎癥、軟骨退變和關(guān)節(jié)疼痛等癥狀。目前，骨關(guān)節(jié)炎的最常用的藥物治療方式為口服非甾體抗炎藥，該方式可以達(dá)到較高的血藥濃度，但同時(shí)存在全身不良反應(yīng)較大的問題。迄今為止，該疾病最好的治療方式為注射給藥，但美中不足的是，組織的致密和帶負(fù)電荷的細(xì)胞外基質(zhì)的阻礙使藥物快速消除，因此，藥效受到限制[46]。通常，可用脂質(zhì)體、納米?；蛟荒z等劑型來延緩藥物釋放，由于前兩者制備成本較高，因此，注射用原位凝膠在骨關(guān)節(jié)炎治療方面具有很大潛力[47]。Lu 等[21]提供了一種利用關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的可注射 pH 敏感原位凝膠系統(tǒng)來治療骨關(guān)節(jié)炎的思路，以 CHC 和 HA 為基質(zhì)材料，制備小檗堿原位凝膠劑。結(jié)果表明，該制劑在發(fā)炎的關(guān)節(jié)軟骨（pH 6.0）下持續(xù)緩慢釋放小檗堿，在正常組織（pH 7.4）下小檗堿降解速率加快，該制劑具有 pH 響應(yīng)釋放特性。

除骨關(guān)節(jié)外，骨質(zhì)疏松和骨缺失亦是常見的骨骼疾病。Skhekhawat 等[48]以 1.25% CS 為凝膠基質(zhì)，4%β-甘油磷酸二鈉（β-GP）為緩沖劑，制成可生物降解的辛伐他汀原位凝膠。CS 與甘油磷酸鹽聯(lián)用展現(xiàn)出了溫敏特性，在生理 pH 和體溫條件下可實(shí)現(xiàn)膠凝化。體外研究顯示，該制劑7 天內(nèi)體外藥物釋放率為（98.7±1.5）%，具有一定的緩慢釋藥的優(yōu)勢(shì)。Kocak 等[49]提出了一種用于骨再生的藥物遞送途徑，以 CS、羥基磷灰石（HAP）為 pH/溫度敏感凝膠基質(zhì)，并負(fù)載肝素（Hep），制備了誘導(dǎo)血管生成的新型可注射凝膠（CS-HAP-Hep）。結(jié)果表明，該制劑在較低濃度 Hep 下，依然可以在促血管生成反應(yīng)中表現(xiàn)出很高的效率。CS 與 HAP 可作為雙敏感基質(zhì)，一方面 CS 的 pH 響應(yīng)性，另一方面可能是 CS 與含羥基和磷酸基團(tuán)的 HAP 可形成溫敏凝膠，低溫條件下，在氫鍵作用下聚合物鏈段分離，避免其相互纏繞；升溫后，氫鍵作用被破壞，分子鏈間的疏水作用促使其發(fā)生膠凝。

牙周炎是常見的細(xì)菌感染性疾病，炎癥過度增生和組織的破壞，致使微生物和食物殘?jiān)逊e而形成牙周袋。傳統(tǒng)的口服給藥，很難達(dá)到有效濃度，而頻繁的給藥會(huì)導(dǎo)致機(jī)體其它部位的不良反應(yīng)及耐藥性。原位凝膠劑則可以克服此缺點(diǎn)。Inayathulla 等[50]聯(lián)合使用抗菌和抗炎藥治療牙周炎，以 CP 和 HPMC 為 pH 敏感的凝膠基質(zhì)，制備了含利奈唑胺和雙氯芬酸鈉的局部可注射原位凝膠。該注射制劑的藥物體外釋放可延長(zhǎng)至 12 h，但發(fā)現(xiàn)前 2 h 的體外釋藥達(dá) 35%。藥物的初期突釋可能與凝膠基質(zhì)的水溶性有關(guān)，凝膠化時(shí)的基質(zhì)已經(jīng)發(fā)生水合作用，水合作用和水滲透作用對(duì)限制藥物釋放的作用較小。Nasra 等[51]以 1% CP-934 和 30% 溫敏性材料 P407 為 pH/溫度敏感凝膠基質(zhì)，負(fù)載有抗菌抗炎功效的姜黃素，制備了 2% 的姜黃素可局部注射的原位凝膠。體外研究表明，該制劑體外持續(xù)釋藥長(zhǎng)達(dá) 1 周，其釋藥時(shí)長(zhǎng)是姜黃素乙醇溶液的 6 倍左右，該制劑具有緩釋特性；臨床初步試驗(yàn)顯示，給藥一月后，患者的牙周袋深度縮小，牙周出血明顯減少，牙齦上的斑塊減少。該制劑在治療牙周病方面具有一定療效。

4.3 口服給藥

口服給藥原位凝膠經(jīng)胃腸道入血而發(fā)揮藥效。胃腸道由胃至腸道，酸性遞減，利用 pH 的不同，可延長(zhǎng)藥物在胃部或腸道[14]的滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)靶向緩慢釋藥。鄭施施等[20]提供了一種口服—腸靶向的思路，為解決磺胺嘧啶鈉在胃部水解成磺胺嘧啶而產(chǎn)生胃刺激的問題，制備了 pH 敏感的磺胺嘧啶凝膠。體外釋放結(jié)果表明，該制劑在酸性條件下釋放緩慢，而在中性或堿性條件下釋放較快。利用某些離子敏感原位凝膠材料亦可發(fā)生 pH 刺激下的溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變[52]。Madan 等[53]以離子敏感型聚合物 SA 為凝膠基質(zhì)，氯化鈣為絡(luò)合劑，HPMC-K100M 為增稠劑，制備了口服的普瑞巴林原位凝膠。該原位凝膠在胃部 pH 條件下轉(zhuǎn)變?yōu)槟z，在胃內(nèi)漂浮或粘附在胃黏膜上，增加了胃部滯留時(shí)間，延了長(zhǎng)藥物在胃腸道的輸送，實(shí)現(xiàn)了抗癲癇藥物普瑞巴林的緩慢釋放，藥物釋放長(zhǎng)達(dá) 12 h。在中性或堿性條件下，Ca2+以絡(luò)合態(tài)存在，不與凝膠基質(zhì)發(fā)生物理交聯(lián)；在胃液的 pH 條件下，Ca2+變?yōu)橛坞x態(tài)，SA 對(duì) Ca2+做出響應(yīng)，形成凝膠。

Table 1 The application of pH-sensitive in-situ gels表1 pH 敏感原位凝膠的應(yīng)用

5 pH 敏感型原位凝膠給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)

5.1 優(yōu)勢(shì)

首先，pH 敏感原位凝膠作為原位凝膠的一種，其遞藥系統(tǒng)具備環(huán)境響應(yīng)型原位凝膠遞藥系統(tǒng)的共同優(yōu)點(diǎn)：①具有良好的生物相容性；②具有溶膠—凝膠特性，使藥物粘附于組織間隙，滯留時(shí)間長(zhǎng)；③具有良好的緩控釋放藥物的特性；④組織定位性強(qiáng)，減小全身不良反應(yīng)；⑤具備制備簡(jiǎn)單、便于量化生產(chǎn)和運(yùn)輸方便等優(yōu)勢(shì)。

其次，pH 敏感型原位凝膠除了自身含有酸性或堿性基團(tuán)的聚合物會(huì)對(duì) pH 的變化直接做出響應(yīng)外，一些離子敏感型原位凝膠材料還可以通過 pH 的不同，釋放或結(jié)合某些金屬陽離子[54]，而對(duì)離子做出響應(yīng)。在酸性條件下，某些金屬陽離子會(huì)從絡(luò)合物中釋放出來，使得離子敏感材料（如 GG、SA 等）在游離金屬離子存在的刺激下發(fā)生膠凝。

另外，pH 敏感原位凝膠與溫度敏感型原位凝膠相比，所需要的環(huán)境響應(yīng)性聚合物濃度更小、局部刺激性更小、成本較低。且溫度敏感型原位凝膠的溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變受溫度影響，因此其儲(chǔ)存溫度相對(duì)于 pH 敏感原位凝膠的儲(chǔ)存溫度更受到限制。

5.2 劣勢(shì)

與其它環(huán)境敏感型原位凝膠相比，一方面，pH 敏感型原位凝膠材料對(duì)離子型藥物的效用有限，該類聚合物是離子電解質(zhì)，可能會(huì)與某些離子型藥物形成不溶性絡(luò)合物，影響藥物作用效果；另一方面，pH 敏感型原位凝膠制劑的 pH 與藥物起效部位的 pH 有差異，易產(chǎn)生局部刺激性。pH 敏感原位凝膠作為一種新型藥物遞送系統(tǒng)，其研究仍處于初級(jí)階段，一些問題還有待解決。例如，該給藥系統(tǒng)存在凝膠后，因形狀不固定導(dǎo)致的藥物釋放速率相差過大、體內(nèi)降解代謝過程的不確定性和注射給藥的藥物突釋等問題。

6 結(jié)語

pH 敏感原位凝膠由于具有在生理或病理 pH 條件發(fā)生溶膠—凝膠轉(zhuǎn)變的特性，在制備、給藥途徑選擇、緩控釋藥、生物利用度等方面顯示出一定的優(yōu)勢(shì)。pH 敏感型材料可以與其它環(huán)境敏感材料相結(jié)合，制備雙敏感或三重敏感的原位凝膠制劑，這些制劑具有更好的環(huán)境響應(yīng)性。pH敏感原位凝膠還可作為藥物遞送體的載體（如包合物、微球、納米粒和脂質(zhì)體等載體）的 pH 敏感原位凝膠，這些制劑可以充分發(fā)揮出兩種給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)。

近年來，隨著國(guó)內(nèi)外研究者對(duì) pH 敏感原位凝膠的深入研究，pH 敏感原位凝膠在藥物遞送方面取得了很大進(jìn)展。但其作為一種新型給藥系統(tǒng)，一些研究仍處于初步階段，一些問題還有待解決。相信隨著技術(shù)不斷進(jìn)步和生物材料的不斷豐富，pH 敏感原位凝膠產(chǎn)品也將為醫(yī)學(xué)診斷和治療帶來突破性的進(jìn)展，造福人類。