肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制劑臨床應用中國專家共識(2023版)

中國器官移植發(fā)展基金會器官移植受者健康管理專家委員會，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會，中華醫(yī)學會器官移植學分會，國家肝臟移植質(zhì)控中心

肝移植是治療終末期肝病最有效的方法。隨著外科技術和免疫抑制藥物的發(fā)展，肝移植受者和移植物生存率已顯著提高。根據(jù)中國肝移植注冊中心（China Liver Transplant Registry，CLTR）數(shù)據(jù)，2015至2021年我國共實施肝移植35 566 例，公民逝世后器官捐獻肝移植受者和活體肝移植受者術后1、3、5 年生存率分別為83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%[1]。肝移植受者的長期生存和生存質(zhì)量很大程度上取決于術后中長期健康管理和免疫抑制方案。長期服用免疫抑制劑可導致受者出現(xiàn)腎損傷、代謝性疾病和新發(fā)惡性腫瘤等嚴重并發(fā)癥，甚至增加肝癌肝移植術后腫瘤復發(fā)風險[2]。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibition，CNI）為基礎，其中以他克莫司+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+潑尼松方案最為普遍。但是CNI引起的腎臟毒性、神經(jīng)毒性和誘導腫瘤復發(fā)等問題極大地影響了受者預后，近年來臨床逐漸減少其用量并尋求替代藥物。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi）是一種三烯大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，主要通過特異性結(jié)合哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）并磷酸化下游靶蛋白，抑制白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）誘導的T細胞蛋白和DNA合成，阻斷T細胞由G1期至S期的進程，從而發(fā)揮其免疫抑制作用[3]。除抑制T細胞增殖外，mTORi還可通過抑制樹突狀細胞成熟和促進調(diào)節(jié)性T細胞增殖，誘導受者免疫耐受，減少排斥反應的發(fā)生[4-5]。此外，研究發(fā)現(xiàn)mTORi還能減輕CNI的腎臟毒性，有效抑制腫瘤細胞生長[6-8]。因此，近年來使用以mTORi為基礎的免疫抑制方案逐漸增多，國內(nèi)外多部指南均對肝移植受者使用mTORi給出了指導意見[9-13]。為了更好地為國內(nèi)肝移植臨床醫(yī)師提供參考，中國器官移植發(fā)展基金會組織國內(nèi)經(jīng)驗豐富的移植專家，結(jié)合已發(fā)表的國內(nèi)外指南、共識和研究進展，經(jīng)廣泛征求意見，共同制訂本專家共識。

1 mTORi在肝移植中的作用

1.1 免疫抑制作用

推薦意見1：以mTORi為基礎的免疫抑制方案是肝移植常用免疫抑制方案，不顯著增加排斥反應、移植物失功或感染的發(fā)生率。

推薦說明：目前用于移植后免疫抑制治療的mTORi主要有西羅莫司和依維莫司。Watson等[14]在1999年首次報道了肝移植受者使用西羅莫司的前瞻性研究，證實西羅莫司作為免疫抑制劑的有效性。但早期的研究提示西羅莫司與肝動脈血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）以及肝移植后死亡率和移植物失功發(fā)生率增加有關[15]。2009年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）警告：西羅莫司有增加肝移植受者病死率的風險[16]。然而之后開展的幾項研究對肝移植受者使用西羅莫司的安全性進行了評估，并未發(fā)現(xiàn)西羅莫司導致HAT發(fā)生風險升高的證據(jù)[17-19]。2006年，國內(nèi)學者也報道了西羅莫司用于肝癌肝移植的初步經(jīng)驗[20]。美國器官獲取和移植網(wǎng)絡以及移植受者科學登記處2017 年的數(shù)據(jù)顯示，肝移植受者初始使用西羅莫司方案的比例為1.1%，移植1年后增加至8.3%[21]。CLTR 2018至2022年的數(shù)據(jù)顯示，我國肝移植受者使用西羅莫司方案的比例為19.7%，其中肝癌肝移植受者使用西羅莫司方案的比例為39.9%，顯著高于良性終末期肝病肝移植受者（8.6%）[13]。

依維莫司為西羅莫司的衍生物，具有較短的半衰期，與西羅莫司相比口服生物利用度和代謝穩(wěn)定性更高[22]。研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術后30 d使用依維莫司+低劑量他克莫司組受者急性排斥反應和移植物失功發(fā)生率以及病死率均較對照組（常規(guī)劑量他克莫司組）顯著降低[23]。在一項回顧性研究中，研究者觀察了44例肝移植術后使用依維莫司+低劑量環(huán)孢素或依維莫司+低劑量MMF的受試者，隨訪48個月期間未發(fā)生肝移植后急性排斥反應，該研究結(jié)果證實了依維莫司在免疫抑制方面的安全性[24]。此外，以依維莫司為基礎的免疫抑制方案不會增加機會性感染的發(fā)生風險[25]。目前依維莫司已獲得美國FDA和歐洲藥品管理局批準，用于與他克莫司聯(lián)合使用預防肝移植術后排斥反應。

1.2 腎功能保護作用

腎損傷是肝移植術后常見并發(fā)癥之一，對受者生存質(zhì)量和長期生存產(chǎn)生極大影響。肝移植術后急性腎損傷（acute kidney injure，AKI）和慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的發(fā)生率分別為17.0%～95.0%和17.6%～80.0%[26-28]。CNI長期暴露是肝移植術后發(fā)生AKI和CKD最常見的危險因素之一[27]。mTORi主要由位于肝臟和腸壁的細胞色素P450 3A4同工酶代謝后經(jīng)糞便排出，少量藥物（約2.2%）通過尿液排出；且mTORi還可通過調(diào)控腎小管上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制腎間質(zhì)纖維化，并在一定程度上改善肝移植受者的腎功能[29]。

推薦意見2：對于因CNI引起腎功能不全的肝移植受者，聯(lián)合使用mTORi和低劑量CNI有助于降低AKI和CKD的發(fā)生率并顯著改善腎功能。

推薦說明：2012年有研究評估將CNI轉(zhuǎn)換為西羅莫司的免疫抑制方案對肝移植受者腎功能的保護作用，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換治療1年后受者腎功能未見明顯改善[30]。但2013年一項多中心、前瞻性、開放性研究結(jié)果顯示，肝移植受者在移植后4～12周隨機接受西羅莫司+MMF或CNI+MMF免疫抑制方案，與CNI+MMF組相比，西羅莫司+MMF組受者腎小球濾過率較基線（隨機分組時）改善更顯著[31]。2020年一項多中心、長期隨訪、隨機對照研究結(jié)果顯示，西羅莫司聯(lián)合低劑量CNI組肝移植受者的估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）顯著高于常規(guī)劑量CNI治療組，CKD（≥3期）發(fā)生率顯著降低[32]。

多項研究結(jié)果表明，依維莫司聯(lián)合低劑量CNI方案對腎功能具有良好的保護作用。一項多中心、前瞻性、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，合并CNI相關腎功能不全的肝移植受者，轉(zhuǎn)換為依維莫司可顯著減少CNI劑量或停用CNI，且不會顯著增加經(jīng)活檢證實的急性排斥反應（biopsy-proven acute rejection，BPAR）發(fā)生率[33-34]。另一項為期24個月的多中心、前瞻性、隨機、開放性的研究結(jié)果表明，依維莫司+低劑量他克莫司較常規(guī)劑量他克莫司治療方案具有更好的腎功能保護作用，移植后12 個月eGFR提高8～12 mL·min-1·（1.73 m2）-1，且BPAR發(fā)生率顯著降低[35]。但依維莫司單藥治療對腎功能的保護作用尚無定論，上述研究中依維莫司單藥組因BPAR發(fā)生率顯著升高導致研究提前終止[35]。另一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后早期使用以依維莫司為基礎的免疫抑制方案具有較好的潛在應用前景，在術后4周轉(zhuǎn)換為以依維莫司為基礎的治療方案后，肝移植受者的腎功能在術后12個月和5年時優(yōu)于以CNI為基礎的治療組[36-37]。

推薦意見3：合并CKD的肝移植受者早期（肝移植術后3個月內(nèi)）由CNI轉(zhuǎn)換為mTORi后，腎功能改善效果要優(yōu)于晚期（肝移植術后12個月后）轉(zhuǎn)換的受者。

推薦說明：法國一項真實世界研究觀察了合并CKD[eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1] 肝移植受者在不同時間由CNI轉(zhuǎn)換為mTORi治療后腎功能的變化，其中55%早期（肝移植術后≤3個月）轉(zhuǎn)換和39.4%中期（肝移植術后4～12個月）轉(zhuǎn)換的肝移植受者，在轉(zhuǎn)換后第36個月eGFR顯著提高，而晚期（肝移植術后＞12個月）轉(zhuǎn)換的肝移植受者在轉(zhuǎn)換后第36個月和60個月，僅分別有20.9%和17.4%的受者腎功能改善[38-39]。

1.3 抗腫瘤作用

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/mTOR通路是調(diào)控細胞增殖、凋亡的關鍵信號通路，其異常激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者mTOR通路的異常激活率為15%～41%[40]。mTORi不僅可直接抑制腫瘤細胞增殖，還能通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長并降低其對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的反應活性等作用抑制血管生成，間接發(fā)揮抗腫瘤作用[41]。此外，mTORi還可通過干擾血管內(nèi)皮細胞內(nèi)VEGF介導的相關通路，抑制其增殖和遷移，并通過誘導大量腫瘤血管特異性微血栓形成抑制腫瘤生長[13，42]。最新國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，E2F轉(zhuǎn)錄因子7/結(jié)節(jié)性硬化1通路抑制的HCC肝移植受者可進一步從西羅莫司治療中獲益[43]。

1.3.1 預防HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)

推薦意見4：HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)風險與CNI暴露呈劑量依賴性，因此HCC肝移植受者術后應避免大劑量CNI暴露。

推薦說明：一項回顧性研究顯示，70 例HCC肝移植受者術后接受以環(huán)孢素為基礎的免疫抑制方案，10%的受者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，其中腫瘤復發(fā)者環(huán)孢素暴露劑量為（278.0±86.4）ng/mL，非復發(fā)者環(huán)孢素暴露劑量為（169.9±33.3）ng/mL（P＜0.001）；多變量分析發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素暴露劑量＞189.6 ng/mL是腫瘤復發(fā)的獨立預測因子[44]。上述研究團隊的另一項研究發(fā)現(xiàn)，CNI高血藥濃度（他克莫司血藥濃度谷值＞10 ng/mL或環(huán)孢素血藥濃度谷值＞220 ng/mL）可使腫瘤復發(fā)風險增加5～6倍[45]。除大劑量CNI暴露外，暴露時間也可能影響HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術后第1個月CNI高血藥濃度（他克莫司血藥濃度谷值＞10 ng/mL或環(huán)孢素血藥濃度谷值＞300 ng/mL）使腫瘤復發(fā)風險增加了近3倍，并推測降低肝移植術后第1個月CNI暴露劑量可使腫瘤復發(fā)率顯著降低[46]。

推薦意見5：HCC肝移植受者術后使用mTORi顯著降低腫瘤復發(fā)風險，提高總體生存率。

推薦說明：近年來，多項隊列研究和薈萃分析結(jié)果均表明，與常規(guī)CNI方案相比，mTORi聯(lián)合低劑量CNI方案能夠顯著降低HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)風險，提高受者總體生存率[47-50]。三項多中心、開放性、隨機對照研究得到了相似結(jié)論，肝移植術后使用基于mTORi的免疫抑制方案，受者術后1～3年腫瘤復發(fā)率顯著低于未接受mTORi治療者[23，31，51]。

一項全球多中心、前瞻性、隨機對照研究納入525例HCC肝移植受者，在移植4～6 周后將其隨機分為兩組（1∶1），一組接受以CNI為基礎（無西羅莫司組）的免疫抑制方案，另一組使用西羅莫司單藥或聯(lián)合用藥（含西羅莫司組）的免疫抑制方案，結(jié)果顯示含西羅莫司組受者3年無復發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）和5年總生存期（overall survival，OS）顯著優(yōu)于無西羅莫司組；在基于HCC肝移植米蘭標準的亞組分析中，低風險（符合米蘭標準）、年輕（≤60歲）、肝移植前未接受任何針對HCC治療的受者從西羅莫司治療中獲益更多；此外，西羅莫司單藥治療受者RFS和OS均優(yōu)于西羅莫司聯(lián)合用藥受者[52]。隨后對上述研究結(jié)果進行多變量分析發(fā)現(xiàn)，西羅莫司治療少于3個月是影響受者OS的獨立危險因素；與西羅莫司治療時間少于3個月相比，西羅莫司治療時間超過3個月的受者死亡風險下降30%；此外，甲胎蛋白≥10 μg/L且西羅莫司治療超過3個月的受者死亡風險下降41%[53]。

1.3.2 HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的治療

推薦意見6：HCC肝移植受者腫瘤復發(fā)后應及早使用mTORi，同時減少或停用CNI。

推薦說明：HCC肝移植術后5年腫瘤復發(fā)率達20.0%～57.8%，即使符合米蘭標準的HCC肝移植5年腫瘤復發(fā)率也有4.3%[11]。腫瘤復發(fā)后可通過手術、局部消融治療或系統(tǒng)治療[如酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）]。2020年，一項前瞻性、隨機對照、多中心研究比較西羅莫司聯(lián)合MMF與他克莫司聯(lián)合MMF兩種免疫抑制方案對HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)受者生存時間的影響，發(fā)現(xiàn)移植后1個月開始使用西羅莫司組受者腫瘤復發(fā)后生存期顯著延長[（21.1±1.5）個月vs（14.1±1.7）個月，P=0.001][54]。其他回顧性研究和薈萃分析也同樣發(fā)現(xiàn)西羅莫司可顯著延長HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)受者生存期[49-50，55]。

推薦意見7：mTORi聯(lián)合TKI顯著改善HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)受者的預后，使用過程中應嚴密觀察藥物不良反應。

推薦說明：目前已獲批準的中晚期HCC一線治療適應證的TKI包括索拉非尼、侖伐替尼和多納非尼等。當HCC肝移植術后復發(fā)病灶不可切除時，索拉非尼聯(lián)合mTORi可顯著延長受者中位生存期（18.2個月），而單獨使用索拉非尼的受者中位生存期為12.1個月，支持治療的中位生存期僅為3.3個月[56-59]。一項回顧性研究共納入64例HCC肝移植后腫瘤復發(fā)受者，其中11例索拉非尼耐藥或腫瘤進展的受者改用侖伐替尼后，OS顯著優(yōu)于停用索拉非尼和轉(zhuǎn)換為瑞戈非尼的受者，6例在根治性手術后口服侖伐替尼聯(lián)合西羅莫司的受者2年總生存率達80%[60]。目前尚無多納非尼聯(lián)合mTORi的研究報道。索拉非尼與mTORi聯(lián)合使用時，42.1%的肝移植受者因不良反應須減少索拉非尼的劑量，9.6%的肝移植受者因嚴重不良反應須停藥，甚至因嚴重不良反應導致死亡[56]。建議在HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)受者使用TKI聯(lián)合mTORi時，由有經(jīng)驗的移植醫(yī)師定期隨訪并嚴密觀察相關不良反應[10]。

1.3.3 新發(fā)腫瘤的防治

推薦意見8：存在新發(fā)腫瘤高危因素（酒精性肝硬化、炎癥性腸病、病毒感染、術前腫瘤病史和癌前病變等）的肝移植受者，以mTORi為基礎的免疫抑制方案具有降低新發(fā)腫瘤發(fā)生率、提高受者生存率的潛在作用。

推薦說明：肝移植受者新發(fā)腫瘤的風險比正常人群要高11倍，總體發(fā)生率為3.1%～14.4%，并且隨著移植術后生存時間的延長，累積新發(fā)腫瘤的風險也會逐漸增加[61-62]。肝移植術后新發(fā)腫瘤已成為受者的主要死亡原因之一。常見新發(fā)腫瘤包括皮膚癌、淋巴細胞增生性疾病、卡波氏肉瘤和實體細胞腫瘤等。新發(fā)腫瘤高危因素包括：酒精性肝硬化、炎癥性腸病、病毒感染、術前腫瘤病史和癌前病變以及大劑量CNI暴露等[63-64]。研究證實，腎移植受者采用基于mTORi的免疫抑制方案，可以顯著降低新發(fā)腫瘤發(fā)生率[65-67]。但肝移植受者相關研究較少。一項單中心回顧性研究比較了243例接受依維莫司治療與1 182例未接受依維莫司治療的肝移植受者新發(fā)腫瘤發(fā)生率，在中位隨訪1 740 d后，依維莫司治療組受者新發(fā)腫瘤發(fā)生率僅為0.2%，而未使用依維莫司組為3.4%；未接受依維莫司治療被視為肝移植術后新發(fā)腫瘤的獨立預測因素[68]。單中心回顧性研究結(jié)果顯示，使用依維莫司的治療方案可顯著提高肝移植術后新發(fā)腫瘤受者1年和5年生存率[69]。

1.4 其他作用

推薦意見9：對于丙型肝炎病毒（HCV）陽性、合并巨細胞病毒或多瘤病毒感染以及CNI誘導的神經(jīng)毒性肝移植受者，轉(zhuǎn)換為mTORi治療有望延緩肝臟纖維化進展、降低病毒感染風險以及改善神經(jīng)毒性癥狀。

推薦說明：我國肝移植受者中病毒性肝炎相關患者占74.79%，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）占71.25%，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）占3.5%[70]。目前mTORi對HBV陽性肝移植受者的影響尚未見報道。肝移植術后HCV復發(fā)風險高、疾病進展快，約1/3復發(fā)受者可在術后5年后內(nèi)出現(xiàn)肝硬化，降低移植肝存活率[71]。研究發(fā)現(xiàn)，接受西羅莫司治療的HCV陽性肝移植受者移植后第1、2年肝臟纖維化程度顯著低于無西羅莫司治療組，且西羅莫司使用時間越長，中等以上肝纖維化（≥F2期）的發(fā)生率越低，表明西羅莫司可顯著延緩HCV陽性肝移植受者肝臟纖維化的進展速度[72-73]。mTORi可通過抑制Akt-mTOR-真核翻譯起始因子4通路阻斷巨細胞病毒和多瘤病毒mRNA轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮抗感染作用[74]。約10%～15%的肝移植受者發(fā)生神經(jīng)毒性不良事件，如意識混亂、癲癇和震顫，伴有罕見、嚴重的神經(jīng)并發(fā)癥，如腦出血、缺血性卒中和可逆性后部腦病綜合征。已知CNI治療與神經(jīng)毒性不良事件相關，這些不良事件通常隨著CNI劑量降低而顯著減少[68]。

2 mTORi在肝移植中的應用

mTORi在肝移植術后的使用包括以下兩種方法：（1）術后早期使用，即為初始治療；（2）術后穩(wěn)定期替換或聯(lián)合其他免疫抑制劑，又稱為轉(zhuǎn)換治療[75]。

2.1 初始治療

推薦意見10：在新的循證醫(yī)學證據(jù)出現(xiàn)前，謹慎選擇在肝移植術后早期（≤30 d）初始使用mTORi。

推薦說明：早期研究結(jié)果顯示，術后早期初始使用mTORi可能會導致HAT或劑量依賴性切口愈合延遲等不良反應發(fā)生風險增加，mTORi單藥治療可能會導致排斥反應發(fā)生率升高[30，76]。然而臨床實踐中，一些受者在肝移植術后早期初始治療時即使用mTORi。2018至2022年CLTR的數(shù)據(jù)顯示，約0.77%肝移植受者在術后2周內(nèi)使用mTORi，2.56%在肝移植術后2～4周使用mTORi。根據(jù)國內(nèi)部分中心的有限經(jīng)驗，合并腎功能不全的肝移植受者術后早期初始使用西羅莫司并未增加HAT等并發(fā)癥發(fā)生風險。

推薦意見11：建議肝移植術后30 d以上開始使用mTORi。如早期出現(xiàn)嚴重的CNI毒性反應，且無可用的替代方案時，也可在術后15 d后開始使用mTORi并嚴密監(jiān)測不良反應的發(fā)生。

推薦說明：多數(shù)移植中心采用初始使用IL-2抑制劑（巴利昔單克隆抗體）+CNI+MMF+糖皮質(zhì)激素的抗排斥反應方案。對于合并腎損傷的肝移植受者，采用IL-2抑制劑誘導后，應用MMF+低劑量糖皮質(zhì)激素+他克莫司（術后第1個月血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL）的三聯(lián)治療方案，從術后第4～6周開始加用mTORi，同時根據(jù)mTORi血藥濃度谷值減少CNI劑量[66，72-73]。該方案免疫抑制效果較為穩(wěn)定，不良反應少，且排斥反應發(fā)生率低。但也有部分中心在移植術后早期（2～4周）加用mTORi并逐漸減少CNI劑量，最終實現(xiàn)受者獲益，且無明顯不良反應發(fā)生[77]。

2.2 轉(zhuǎn)換治療

推薦意見12：為了預防或改善CNI不良反應，降低HCC復發(fā)或新發(fā)腫瘤風險，可轉(zhuǎn)換為mTORi聯(lián)合用藥或單藥維持治療；由于mTORi與其他藥物可能存在相互作用，在轉(zhuǎn)換初期應注意監(jiān)測血藥濃度。

推薦說明：按照轉(zhuǎn)換時間可將轉(zhuǎn)換治療分為早期（≤3個月）轉(zhuǎn)換、中期（4～12個月）轉(zhuǎn)換和晚期（＞12個月）轉(zhuǎn)換。按照轉(zhuǎn)換目的又可分為主動轉(zhuǎn)換和被動轉(zhuǎn)換，主動轉(zhuǎn)換用于避免可預期的CNI不良反應或存在HCC復發(fā)或新發(fā)腫瘤高危因素的人群；被動轉(zhuǎn)換是指出現(xiàn)CNI不良反應后進行轉(zhuǎn)換[13]。轉(zhuǎn)換后用藥方案可分為以mTORi為基礎的聯(lián)合用藥方案和mTORi單藥維持方案。2018至2022年CLTR的數(shù)據(jù)顯示，19.46%的肝移植受者在術后4周后聯(lián)合或轉(zhuǎn)換使用mTORi。由于mTORi與其他免疫抑制劑可能存在藥物代謝動力學相互作用，在轉(zhuǎn)換初期應采取不同的轉(zhuǎn)換策略，并加強藥物血藥濃度監(jiān)測。mTORi與他克莫司在藥物代謝動力學上存在相互作用，因此在mTORi血藥濃度谷值達到目標范圍后，他克莫司劑量再逐漸減量；mTORi與環(huán)孢素存在藥物代謝動力學相互作用，可引起環(huán)孢素血藥濃度顯著升高，因此在mTORi血藥濃度谷值接近目標濃度時應迅速減少環(huán)孢素劑量[68]。

2.3 單藥維持治療

推薦意見13：在肝移植術后12 個月內(nèi)，謹慎使用mTORi單藥維持治療。

推薦說明：研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司單藥維持與他克莫司單藥維持治療方案相比，西羅莫司單藥維持組受者OS顯著延長[（594±35）dvs（480±42）d，P=0.011]，并且移植后腫瘤復發(fā)率顯著降低[78]。一項全球多中心、前瞻性、隨機對照研究也顯示，使用西羅莫司單藥治療的HCC肝移植受者RFS和OS均高于西羅莫司+CNI治療組[52]。有學者建議，對于超出米蘭標準或已經(jīng)出現(xiàn)HCC復發(fā)或轉(zhuǎn)移的受者，在肝功能穩(wěn)定情況下，免疫抑制方案完全轉(zhuǎn)換為mTORi單藥維持[79]。但是有研究結(jié)果顯示，mTORi單藥維持方案與傳統(tǒng)CNI方案比較，急性排斥反應發(fā)生率明顯增加[25，36，51，79]。因此，仍須進行更多的臨床研究來驗證能否選擇mTORi單藥維持方案。

3 mTORi推薦劑量和血藥濃度監(jiān)測

推薦意見14：由于西羅莫司和依維莫司的分子結(jié)構(gòu)和藥理性質(zhì)不完全相同，因此兩種藥物不能簡單互換。

推薦說明：由于西羅莫司與依維莫司分子結(jié)構(gòu)不同，所以兩者在與活性藥物轉(zhuǎn)運蛋白、代謝酶的親和力以及與蛋白質(zhì)的相互作用方面存在差異。這兩種藥物的藥理作用和效能并不完全相同。因此，不能簡單地將這兩種藥物互換使用[3，9]。

3.1 西羅莫司推薦劑量和血藥濃度谷值

推薦意見15：（1）低劑量CNI+西羅莫司方案：西羅莫司負荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL；（2）無CNI+西羅莫司方案：西羅莫司負荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL。

推薦說明：國內(nèi)外多部指南推薦西羅莫司應用于肝移植術后免疫抑制治療[9-11，13，80]。常用的免疫抑制方案為：初始使用IL-2抑制劑（巴利昔單克隆抗體）+CNI+MMF+糖皮質(zhì)激素的抗排斥反應方案，4～6周后加用西羅莫司，負荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，CNI和MMF逐漸減量，西羅莫司血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL。但也有部分中心有在移植術后早期（2～4周）轉(zhuǎn)換為西羅莫司方案并實現(xiàn)受者獲益，且無明顯不良反應的經(jīng)驗。對于評估后選擇西羅莫司單藥維持方案的肝移植受者，術后常規(guī)使用IL-2抑制劑+CNI+MMF+糖皮質(zhì)激素的初始抗排斥反應方案4～6周后，加用西羅莫司，負荷劑量為1～3 mg，維持劑量0.5～3 mg/d，血藥濃度谷值維持在6～10 ng/mL，同時CNI和MMF劑量減半并逐漸撤除CNI，1～6個月后實現(xiàn)西羅莫司單藥維持[13]。

西羅莫司在國內(nèi)有膠囊（0.5 mg/粒）、片劑（1.0 mg/片）和口服液（50 mL∶50 mg）三種劑型。膠囊和片劑可以室溫保存，口服液需0～4 ℃保存。如果在治療過程中須換用不同廠家的產(chǎn)品，0.5～2.0 mg對應的西羅莫司劑量之間可以等量互換，2.0 mg以上劑量在不同產(chǎn)品和劑型之間是否等效尚不明確。需要注意的是，早期使用西羅莫司單藥維持方案要警惕急性排斥反應。

推薦意見16：早期低劑量西羅莫司（血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL）治療可顯著改善肝移植受者腎功能，延長生存時間。

推薦說明：研究發(fā)現(xiàn)，早期使用大劑量西羅莫司（血藥濃度谷值≥10 ng/mL）會顯著增加肝移植受者并發(fā)癥發(fā)生率，包括受者死亡率、移植物失功率和膿毒癥發(fā)生率；對于因CNI引起腎功能不全的肝移植受者，使用大劑量西羅莫司治療，不僅對腎功能沒有明顯的改善作用，反而顯著增加了BPAR發(fā)生率、治療失敗率和嚴重不良反應發(fā)生率[31，52，76，81-83]。一項單中心研究納入61例合并CKD[eGFR＜60 mL·min-1·（1.73 m2）-1]的肝移植受者，80%以上的以CNI為基礎治療的受者在術后3 個月內(nèi)轉(zhuǎn)換為mTORi治療，初始劑量1 mg/d，血藥濃度谷值維持在4～10 ng/mL，結(jié)果顯示受者腎功能顯著改善[84]。另一項單中心回顧性研究中，在HCC肝移植術后15～30 d開始轉(zhuǎn)換西羅莫司治療，首劑負荷3 mg/d，血藥濃度谷值維持在4～8 ng/mL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受西羅莫司治療受者HCC復發(fā)后帶瘤存活時間顯著長于未接受西羅莫司治療者[85]。

3.2 依維莫司推薦劑量和血藥濃度谷值

推薦意見17：鑒于當前我國肝移植受者使用依維莫司的比例很低，國內(nèi)各中心對適用于我國肝移植人群的依維莫司血藥濃度谷值尚無統(tǒng)一認識，建議謹慎參考國外依維莫司的推薦劑量和血藥濃度谷值，使用過程應根據(jù)受者免疫抑制狀態(tài)和不良反應及時進行調(diào)整。

推薦說明：作為肝移植受者初始和維持治療方案，國外學者對依維莫司的推薦劑量和血藥濃度谷值推薦如下：（1）依維莫司+低劑量CNI方案：依維莫司起始劑量為0.75～1.0 mg，2次/d，根據(jù)需要逐步增加劑量（最大2 mg），依維莫司血藥濃度谷值達到3～8 ng/mL，他克莫司逐漸減量（目標血藥濃度谷值為3～5 ng/mL），而環(huán)孢素應迅速減量（目標血藥濃度谷值為50～100 ng/mL）；（2）依維莫司+無CNI方案：根據(jù)腫瘤復發(fā)的風險/獲益比，通常在1年后進行轉(zhuǎn)換，在無MMF治療的情況下依維莫司目標血藥濃度谷值應為6～10 ng/mL，在同時接受MMF治療的低風險維持受者中可考慮將依維莫司血藥濃度谷值控制在6 ng/mL[68]。

3.3 mTORi血藥濃度監(jiān)測

推薦意見18：根據(jù)西羅莫司和依維莫司不同的藥物代謝動力學特點，合理選擇血藥濃度監(jiān)測的時間和頻率。

推薦說明：mTORi具有治療窗窄、不良反應多和個體差異大的特點，因此應定期對使用此類藥物的肝移植受者進行藥物血藥濃度監(jiān)測以維持穩(wěn)定。西羅莫司半衰期較長，如首劑給予負荷劑量后再予維持劑量，需在服藥后3～4 d進行藥物血藥濃度監(jiān)測；如首劑僅給予維持劑量，應在第5～7天進行藥物血藥濃度監(jiān)測。建議在調(diào)整劑量后第1個月內(nèi)每周復查1次，第2個月內(nèi)每2周復查1次；獲得穩(wěn)定的目標血藥濃度后，每個月復查1次；移植時間較長、血藥濃度穩(wěn)定的受者可每3個月復查1次[13]。由于依維莫司生物利用度和代謝穩(wěn)定性較西羅莫司更高，其全身清除速度快于西羅莫司，因此依維莫司半衰期（約為28 h）明顯短于西羅莫司。建議給予依維莫司維持劑量或調(diào)整劑量后第4～5天進行血藥濃度監(jiān)測[22，68]。

4 mTORi的不良反應及應對措施

mTORi的藥物不良反應主要包括血液系統(tǒng)改變（貧血13%、白細胞減少9%、血小板減少6%）、血脂代謝異常（7%～43%）、切口愈合不良（2.2%～15%）、口腔黏膜病變（2%～19%）、間質(zhì)性肺炎（5%～7%）、蛋白尿（10%～36%）和生殖性腺損傷等，并且呈劑量依賴性，大多數(shù)藥物不良反應在mTORi劑量減少或停藥后可以改善[68，86-88]。

4.1 血液系統(tǒng)改變

推薦意見19：使用mTORi的受者應每1～3個月復查血常規(guī)，在出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應≥3 級并排除消化道出血、感染、炎癥、惡性腫瘤或營養(yǎng)不良等原因后，建議mTORi減量或停藥。

推薦說明：mTORi使用1 年內(nèi)引起貧血的發(fā)生率為12%～76%，特征為小紅細胞增多和血清鐵水平低，并呈劑量依賴性[89]?？赡艿闹虏C制包括鐵元素消化吸收異常以及促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）信號通路改變導致紅系前體細胞增殖分化異常[89-90]。對于使用mTORi的受者應每1～3個月復查血常規(guī)，在發(fā)現(xiàn)貧血并排除消化道出血、感染、炎癥、惡性腫瘤或營養(yǎng)不良等原因后，應考慮mTORi引起的貧血，尤其是合并小紅細胞增多癥[88]；如果存在鐵缺乏（血清鐵蛋白＜100 ng/mL、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%或網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量＜29 pg/cell），應考慮口服補鐵劑（≥200 mg/d）并仔細監(jiān)測避免鐵過載。EPO可有效控制mTORi引起的貧血。如使用補鐵劑和（或）EPO等藥物仍不能糾正貧血（血紅蛋白＜80 g/L），則應減量或停用mTORi[86，90]。

mTORi還可導致白細胞和血小板減少，尤其是在聯(lián)合使用MMF的情況下。一項多中心、隨機對照研究觀察到，肝移植術后接受依維莫司聯(lián)合早期停用他克莫司治療導致貧血發(fā)生率顯著高于常規(guī)他克莫司治療（14.4%vs7.4%），而中性粒細胞減少（11.1%vs14.9%）和血小板減少（8.9%vs10.6%）的發(fā)生率則相對較低[91]。中性粒細胞減少的受者應注意個人衛(wèi)生防護，避免繼發(fā)感染。血小板減少的受者應盡量減少出血風險，避免使用阿司匹林和布洛芬等非甾體抗炎藥。受者出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應≥3 級（白細胞＜2.0×109/L、中性粒細胞＜1.0×109/L或血小板＜50×109/L）時須停用mTORi[86]。

4.2 血脂代謝異常

推薦意見20：當觀察到接受mTORi治療的肝移植受者血脂水平高于正常值上限時，應重視血脂監(jiān)測和降脂治療，必要時減量或停用mTORi。

推薦說明：mTOR信號通路在脂質(zhì)代謝中起關鍵作用。mTORi通過多種機制導致血脂異常，包括通過抑制脂肪酶活性降低循環(huán)脂蛋白分解代謝、限制脂肪組織清除脂質(zhì)的能力以及通過抑制mTOR復合物2促進肝脂質(zhì)代謝等[87，92-93]。研究發(fā)現(xiàn)，接受mTORi治療的受者中高脂血癥發(fā)生率為30%～64%，高三酰甘油血癥為21%～57%，高膽固醇血癥為20%～46%[86]。在一項多中心、前瞻性、隨機對照研究中，依維莫司+低劑量他克莫司治療組受者在移植術后12個月和24個月時血清三酰甘油、低密度脂蛋白水平顯著高于常規(guī)劑量他克莫司治療組[94]。在使用mTORi之前，應充分評估已診斷為高脂血癥受者的風險/獲益比。通過給予他汀類藥物、依折麥布和魚油治療，同時結(jié)合飲食調(diào)整和適度運動，可有效降低受者血脂水平。血脂水平過高或飲食、藥物治療效果不佳時，應減量或停用mTORi[90]。

4.3 切口愈合不良

推薦意見21：對于患有糖尿病、營養(yǎng)不良[體質(zhì)指數(shù)（BMI）＜20 kg/m2]和肥胖（BMI＞35 kg/m2）的肝移植受者，應避免早期使用mTORi；如果受者存在手術并發(fā)癥、局部感染或引起切口延遲愈合因素（如留置T管或其他外引流管），建議待切口或竇道完全愈合后再使用mTORi。

推薦說明：肝移植術后切口愈合不良事件包括切口疝、膽漏和手術切口愈合延遲[68]。動物實驗研究顯示，依維莫司通過抑制新生血管形成、抑制內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增殖以及減少膠原蛋白沉積等多種途徑，減弱組織損傷后的修復能力[95]。以腎移植受者為研究對象的三項前瞻性、隨機對照研究結(jié)果表明，依維莫司+環(huán)孢素治療組中依維莫司血藥濃度谷值為6～10 ng/mL時，切口愈合不良發(fā)生率顯著高于MMF+環(huán)孢素治療組；但當依維莫司血藥濃度谷值為3～8 ng/mL時，切口愈合不良事件發(fā)生率與MMF+環(huán)孢素治療組無顯著差異[96]。導致mTORi相關切口愈合不良事件發(fā)生風險增加的因素包括高齡、糖尿病、BMI＞35 kg/m2、營養(yǎng)不良（BMI＜20 kg/m2）、大劑量使用糖皮質(zhì)激素和手術持續(xù)時間長[97]。將mTORi治療延遲至移植后3～7 d，同時避免高負荷劑量可顯著降低切口愈合不良的發(fā)生風險，尤其是肥胖或合并糖尿病的受者；不建議在肝移植后立即使用mTORi，通常在移植后≥30 d、皮膚切口基本愈合時使用，此時出現(xiàn)切口愈合不良的風險最小[86]。

4.4 口腔黏膜病變

推薦意見22：mTORi相關性口腔黏膜病變通常在接受mTORi治療1周左右出現(xiàn)，大多數(shù)不需要停藥，早期局部治療可有效減輕疼痛、促進愈合。如果出現(xiàn)≥2級不良反應，建議減量或停用mTORi。

推薦說明：mTORi 相關性口腔黏膜病變（mTOR inhibitor-associated stomatitis，mIAS）表現(xiàn)為內(nèi)唇、軟腭、舌腹面和側(cè)面出現(xiàn)疼痛明顯的類圓形淺表潰瘍，潰瘍通常為灰白色病變，直徑一般不超過10 mm，邊緣有特征性紅斑。西羅莫司治療后mIAS發(fā)生率為10%～19%，依維莫司治療后mIAS發(fā)生率為3%～8%，通常在mTORi治療開始后短期出現(xiàn)，使用西羅莫司受者的mIAS發(fā)病中位時間為1周[90]。除了mTORi對口腔黏膜有直接毒性作用外，長期CNI治療可能會導致黏膜脆性改變，而mTORi會進一步加重口腔黏膜脆性改變[98]。mIAS預防策略包括保持良好的口腔衛(wèi)生、使用柔軟的牙刷和溫和的牙膏以及避免辛辣刺激的食物。如果早期發(fā)現(xiàn)，局部使用皮質(zhì)類固醇（如氯倍他索、地塞米松）、非甾體抗炎藥和黏膜麻醉劑（如利多卡因凝膠）可有效減輕疼痛并促進愈合。持續(xù)性或復發(fā)性mIAS可以通過局部加強或全身性皮質(zhì)類固醇治療。大多數(shù)藥物不良反應程度較輕，無須減量和停用mTORi[99]。2級以上的藥物不良反應（疼痛明顯、限制營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)口攝入）須減量或停用mTORi。如果在積極治療和停用mTORi治療后病變?nèi)猿掷m(xù)存在，受者應轉(zhuǎn)診至口腔科排除惡性病變可能[100]。

4.5 間質(zhì)性肺炎

推薦意見23：重視mTORi使用前肝移植受者肺功能評估，患有中-重度肺纖維化或嚴重慢性阻塞性肺疾病的受者應避免使用mTORi。對使用期間明確診斷為間質(zhì)性肺炎的受者，應定期行影像學和肺功能檢查，根據(jù)癥狀嚴重程度分級處置。

推薦說明：mTORi引起的間質(zhì)性肺炎是一種少見但嚴重的肺部浸潤性病變，常見癥狀包括干咳、勞力性呼吸困難和發(fā)熱，甚至咯血。X線胸片表現(xiàn)為毛玻璃樣陰影和局灶性實變，動脈血氣分析提示低氧血癥。組織學變化包括機化性肺炎、肺泡蛋白沉積癥、局灶性纖維化和肺泡出血[101]。mTORi相關性肺炎通常發(fā)生在治療開始后的2～6個月內(nèi)，具體致病機制尚不清楚[102]。對于存在呼吸系統(tǒng)癥狀的肝移植受者，應在使用mTORi前進行肺功能檢查，只有在肺功能正常的情況下才能使用；患有明顯肺纖維化或嚴重慢性阻塞性肺疾病的受者應避免使用[90]。1級（無癥狀）間質(zhì)性肺炎應密切監(jiān)測，每4～8 周進行影像學和肺功能評估；出現(xiàn)2級（不影響日?；顒印⒉恍枰鯕庵С郑┗?級（癥狀影響日?；顒雍?或需要氧氣支持）間質(zhì)性肺炎時，須減量或停用mTORi，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和抗菌藥物治療[103]。停用mTORi后，受者臨床癥狀可迅速改善，且2～4個月內(nèi)影像學檢查可觀察到間質(zhì)性肺炎表現(xiàn)完全消退。如果懷疑存在mTORi相關性肺炎，注意排除細菌或真菌感染、自身免疫性疾病或其他肺部疾病[86]。

4.6 蛋白尿

推薦意見24：接受mTORi治療的肝移植受者應監(jiān)測24 h尿蛋白定量。輕度蛋白尿可通過控制飲食和口服藥物治療；如尿蛋白繼續(xù)增加，考慮減量、停用mTORi或重新聯(lián)合CNI治療。

推薦說明：mTORi有可能導致或加重蛋白尿，在有糖尿病史的肝移植受者中尤為明顯。接受西羅莫司治療的受者蛋白尿發(fā)生率為10%，依維莫司治療的受者發(fā)生率為3%～36%[90]。蛋白尿不僅可在初始使用mTORi治療的受者中觀察到，從CNI轉(zhuǎn)換為mTORi治療的受者中也常發(fā)現(xiàn)。mTORi影響腎小球通透性的具體機制尚不清楚，可能的致病機制包括：失去CNI的血管收縮作用；VEGF合成和表達減少，導致足細胞損傷和局灶節(jié)段性腎小球硬化；足細胞裂隙膜相關蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變，導致足細胞結(jié)構(gòu)完整性喪失；免疫系統(tǒng)改變導致大量巨噬細胞聚集在腎小球[86]。使用mTORi前應謹慎篩選受者，檢測24 h尿蛋白定量或尿蛋白/肌酐比值。對于已存在蛋白尿（＞0.8 g/d）、eGFR＜40 mL·min-1·（1.73 m2）-1的受者，從CNI轉(zhuǎn)換為mTORi治療時應謹慎[104]。接受mTORi治療的受者，應定期監(jiān)測24 h尿蛋白定量。輕度蛋白尿的治療方法包括：使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑降低血壓，限制鈉和蛋白質(zhì)攝入，控制體質(zhì)量和血脂（使用他汀類藥物）以及戒煙；如果蛋白尿繼續(xù)增加（＞1.0 g/d），須停用mTORi以降低急性腎功能衰竭發(fā)生風險[88]。蛋白尿通常在停用mTORi數(shù)月內(nèi)好轉(zhuǎn)，并且大多數(shù)受者無長期腎功能損傷。對于mTORi轉(zhuǎn)換治療后出現(xiàn)大量蛋白尿的情況，部分肝移植受者重新使用CNI后蛋白尿會消失。血漿置換有助于治療局灶節(jié)段性腎小球硬化或膜增生性腎小球腎炎的肝移植受者[86]。

4.7 生殖性腺損傷

推薦意見25：對有生育計劃的男性肝移植受者，應至少提前6周停用mTORi并調(diào)整免疫抑制方案。

推薦說明：一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用大劑量西羅莫司對男性性腺有潛在損傷作用，可導致睪酮水平下降，而促卵泡激素和黃體生成素升高，精子數(shù)量減少且活動度下降，主要致病機制為mTORi抑制精原細胞干細胞/Ⅲ型受體酪氨酸激酶依賴性信號通路[105]。建議有生育計劃的男性受者，至少提前6周停用mTORi并調(diào)整免疫抑制方案[68]。盡管西羅莫司藥物說明書禁止孕婦或哺乳期婦女使用，但仍有少量關于妊娠期使用mTORi的病例報道，尚未發(fā)現(xiàn)西羅莫司對胎兒有不良影響[106]。此外，國外學者對mTORi治療期間哺乳持謹慎、樂觀態(tài)度，安全性仍需要更多臨床研究數(shù)據(jù)進一步證實[68]。

5 結(jié)語

mTORi從問世至今已有50 余年，已逐漸發(fā)展成為兼具免疫抑制和抗腫瘤作用的多效應免疫調(diào)節(jié)劑，大量研究聚焦于mTORi能否為實體器官移植受者帶來更多的生存獲益。但關于mTORi（尤其是西羅莫司）應用于肝移植的具體適應證和治療劑量仍需深入探究。如何制訂科學的個體化用藥方案仍需要大樣本、多中心、隨機對照研究等高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持。此外，mTORi與抗腫瘤藥物聯(lián)用是否具有協(xié)同及增敏作用，對于HCC肝移植術后復發(fā)的受者具有較好的臨床研究價值。有針對性開展相關應用研究，將進一步拓展mTORi在肝移植受者中的臨床應用。

《肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制劑臨床應用中國專家共識（2023版）》編審委員會成員名單

主審專家：

鄭樹森 浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院

董家鴻 清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院

竇科峰 空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院

通信作者：

霍 楓 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

徐 驍 浙江大學醫(yī)學院

葉啟發(fā) 武漢大學中南醫(yī)院

薛武軍 西安交通大學第一附屬醫(yī)院

編審專家（按姓氏漢語拼音排序）：

蔡金貞 青島大學附屬醫(yī)院

曹經(jīng)琳 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院

陳建雄 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

陳知水 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

程 穎 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

傅志仁 上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院

郭文治 鄭州大學第一附屬醫(yī)院

何曉順 中山大學附屬第一醫(yī)院

侯一夫 四川省人民醫(yī)院

蔣文濤 天津市第一中心醫(yī)院

朗 韌 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院

明英姿 中南大學湘雅三醫(yī)院

歐陽青 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

齊海智 中南大學湘雅二醫(yī)院

陶開山 空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院

王立明 大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院

汪邵平 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

王彥峰 武漢大學中南醫(yī)院

薛 峰 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院

楊洪吉 四川省人民醫(yī)院

楊家印 四川大學華西醫(yī)院

楊 揚 中山大學附屬第三醫(yī)院

張 驪 天津市第一中心醫(yī)院

鄭于劍 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

鐘 林 上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院

周 杰 南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院

朱志軍 首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院

執(zhí)筆：

季 茹 中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

李建輝 樹蘭（杭州）醫(yī)院

張洪濤 空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院

莊 莉 樹蘭（杭州）醫(yī)院

范曉禮 武漢大學中南醫(yī)院

盧 倩 清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院

郭志勇 中山大學附屬第一醫(yī)院

汪國營 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院

孫 強 中山市人民醫(yī)院

秘書：

韓 楠 中國器官移植發(fā)展基金會

張殿英 中國器官移植發(fā)展基金會器官移植受者健康管理專項基金辦公室

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突