髓外多發(fā)性骨髓瘤的治療進展

徐子琳,廖愛軍

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系統(tǒng)第二大高發(fā)惡性腫瘤,為克隆性漿細胞異常增殖導(dǎo)致,當MM細胞逃離骨髓微環(huán)境時,會導(dǎo)致髓外多發(fā)性骨髓瘤(Extramedullary multiple myeloma,EMM)[1]。EMM的可能機制包括黏附分子表達減少、趨化因子受體表達改變[2-3]、四次跨膜蛋白(Traspanins)表達下調(diào)[4]。EMM按發(fā)生部位分為骨相關(guān)髓外骨髓瘤(Extramedullary bone-related multiple myeloma,EMB。MM細胞破壞骨皮質(zhì)并直接生長到鄰近組織)、軟組織相關(guān)髓外骨髓瘤(Extramedullary soft tissue-related multiple myeloma,EMS。MM細胞通過血行播散侵入軟組織形成腫塊,與骨骼無關(guān))。后者往往預(yù)后較差[5-7]。EMM按發(fā)生時間分為原發(fā)性EMM、繼發(fā)性EMM,前者通常較后者少見。

目前,EMM的治療方案主要是以蛋白酶體抑制劑(Proteasome inhibitors,PI)及免疫調(diào)節(jié)劑(Immunomodulatory drugs,IMiD)為基礎(chǔ)方案,自體干細胞移植(Autologous stem cell transplantation,ASCT)在EMM治療中仍占重要地位。同時,新型藥物,如單克隆抗體、XPO-1抑制劑以及嵌合抗原受體T細胞(Chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T)免疫治療等在臨床中也有應(yīng)用。

1 PI聯(lián)合IMiD

目前,臨床應(yīng)用的PI主要有3種:硼替佐米、卡非佐米及伊沙佐米。IMiDs包括沙利度胺、來那度胺及泊馬度胺。最先應(yīng)用于EMM的免疫調(diào)節(jié)劑為沙利度胺,之后被來那度胺及泊馬度胺取代。二者聯(lián)用的DT-PACE類方案可用于各類復(fù)發(fā)/難治型多發(fā)性骨髓瘤(Relapsed/refractory multiple myeloma,RRMM)。

1.1 DT-PACE類方案 DT-PACE類方案主要包括Dara-KDT-P(A)CE方案(達雷妥尤單抗、卡非佐米、地塞米松、沙利度胺、順鉑、阿霉素、環(huán)磷酰胺和依托泊苷)、VDT-PACE方案(硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺和依托泊苷)、KD-PACE 方案(卡非佐米、地塞米松、順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺和依托泊苷)等[8]。近期Mayo醫(yī)學指南中推薦使用VDT-PACE方案治療EMM[9]。Lakshman等[10]應(yīng)用VDT-PACE方案治療141例MM患者,其中50例(36%)合并EMM,結(jié)果顯示,伴或不伴EMM患者的總緩解率(Overall response rate,ORR)比較差異無統(tǒng)計學意義(57.1%vs.52.9%)。一項單中心回顧性研究納入43例既往進行多線治療并伴有EMM的RRMM患者,應(yīng)用DT-PACE類方案后,ORR為58%,其中6例(14%)患者達到完全緩解,中位無進展生存期(Medium progression-free survival,mPFS)為5個月[11]。有報道,1例同時存在鼻腔、睪丸、皮膚等多個少見部位EMM的患者,應(yīng)用4個周期DT-PACE方案化療后進行沙利度胺維持治療,患者在停療后29個月仍處于緩解狀態(tài)[12]。上述研究顯示,DT-PACE類方案可能對EMM有一定作用。KD-PACE方案常作為橋接療法,為后續(xù)治療提供有利條件及縮短時間。一項回顧性研究納入52例患者,包括RRMM 37例,原發(fā)性漿細胞白血病(Plasma cell leukemia,PCL)10例,EMM 5例。其中31例經(jīng)KD-PACE方案治療后橋接移植或臨床試驗,與未經(jīng)KD-PACE方案治療的患者相比,mPFS(8.3個月vs.2.3個月)及總生存期(Overall survival,OS)(16.7個月vs.4.3個月)均獲得顯著改善[13]。DT-PACE類方案雖然療效較好,但其治療相關(guān)的不良事件(血液學毒性、神經(jīng)病變和血栓栓塞)發(fā)生率較高,應(yīng)用此類方案時,要注意評估患者的年齡、并發(fā)癥及體能狀態(tài),加強支持對癥治療。

1.2 卡非佐米聯(lián)合來那度胺為基礎(chǔ)方案 卡非佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松(KRd)是高危骨髓瘤的首選方案[14],在EMM患者中取得良好的療效。薈萃分析顯示,45例伴EMM的RRMM患者接受以卡非佐米為基礎(chǔ)的治療,各項方案中至少與其他1種藥物聯(lián)合,包括地塞米松、IMiDs或單克隆抗體,總體ORR為59%,mPFS為5個月。其中采用KRd方案17例,ORR為76%,47%的患者(8例)達到很好的部分緩解(Very good partial response,VGPR),64%的患者(11例)髓外病變緩解[15]。

2 單克隆抗體

目前,治療MM的單克隆抗體包括CD38單抗(達雷妥尤單抗、伊莎妥昔單抗)和埃羅妥珠單抗(靶向SLAMF7,也稱為CS-1或CD319),單抗類藥物具有更多的靶效應(yīng)和更少的腫瘤外效應(yīng)。

2.1 達雷妥尤單抗 達雷妥尤單抗是首個人類抗CD38單克隆抗體。一項研究中納入了32例采用D-DECP(達雷妥尤單抗-地塞米松、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑)治療的伴EMM的 RRMM患者,25例患者至少接受3個周期的D-DECP治療。ORR為67.7%,mPFS為5個月。最常見的血液學不良反應(yīng)為血小板減少,其中≥3級不良反應(yīng)的發(fā)生率為36 %[16]。Lonial等[17]研究達雷妥尤單抗在EMM患者中的潛在作用,106例MM患者中有14例患者存在至少1個髓外漿細胞瘤,且接受過三線及以上治療。達雷妥尤單抗單藥治療后,ORR為21.4%?；仡櫺苑治鲲@示,4例達雷妥尤單抗單藥治療的EMM患者中,僅有2例達到PR,并且病情很快進展[18]。上述結(jié)果顯示,達雷妥尤單抗單藥在EMM治療中效果欠佳,后續(xù)應(yīng)探索達雷妥尤單抗與其他藥物聯(lián)合治療的方案。

2.2 伊莎妥昔單抗(Isa) 伊莎妥昔單抗是一種人工合成的抗IgG1單克隆抗體,可靶向CD38上的特定表位。ICARIA-MM (NCT02990338)和IKEMA (NCT03275285) 2項研究分別對比Isa-Pd (Isa聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松)與Pd及Isa-Kd (Isa聯(lián)合卡非佐米和地塞米松)與Kd的療效[19-20]。由于2項研究的EMM發(fā)病率較低,Beksac等[21]將2項研究數(shù)據(jù)合并分析,納入43例EMM患者,其中Isa-Pd/Kd組26例,Pd/Kd組17例。結(jié)果顯示,Isa-Pd/Kd組中26.9%的患者達到VGPR及以上療效,11.5%的患者達到sCR/CR,而對照組中僅有8%的患者達到VGPR及以上療效,沒有患者達到sCR/CR,Isa-Pd/Kd組的mPFS也較Pd/Kd組明顯延長(16.9個月vs.2.6個月)。

2.3 埃羅妥珠單抗(Elotuzumab) 埃羅妥珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G1免疫刺激單克隆抗體,針對一種僅在骨髓瘤和自然殺傷細胞上表達的糖蛋白——信號淋巴細胞活化分子F7[SLAMF7,也稱為CS1(細胞表面糖蛋白CD2亞群1)][22],埃羅妥珠單抗通過直接激活自然殺傷細胞和CD16途徑介導(dǎo)抗體依賴性細胞產(chǎn)生細胞毒性2種途徑發(fā)揮雙重作用[23]。埃羅妥珠單抗與來那度胺及地塞米松聯(lián)合治療RRMM的第3階段研究表明,該方案可以使疾病進展或死亡的風險降低30%[24]。目前,關(guān)于埃羅妥珠單抗在EMM中的療效僅有1例個案報道,1例對泊馬度胺、伊沙佐米聯(lián)合達雷妥尤單抗耐藥的患者,應(yīng)用8個周期Eld(埃羅妥珠單抗+來那度胺+地塞米松)方案后,其髓外病變消失[25]。

3 自體干細胞移植(ASCT)

Lee等[26]研究中納入275例MM患者,其中54例在診斷時伴有EMM。共154例MM患者采用ASCT治療,其中EMM患者27例,無EMM患者127例,兩組患者2年OS(82.9%vs.84.7%)和2年P(guān)FS(54.2%vs.58.7%)比較差異無統(tǒng)計學意義。最近一項真實世界研究共納入226例EMM患者,其中130例(57%)患者診斷時即存在EMM。接受ASCT的100例患者mPFS可達到49個月,而未接受ASCT的126例患者mPFS僅為28.1個月[27]。另一項回顧性分析納入28例伴有EMM的患者,均接受ASCT治療,除去1例反應(yīng)狀態(tài)無法評估的患者,有7例移植前處于CR的患者在接受ASCT后仍保持CR;20例移植前未達到CR的患者中,6例在ASCT后達到CR。8例未達到VGPR的患者移植后達到VGPR及以上的療效。3例移植前仍伴有EMM的患者病灶(肋骨、骨盆和縱隔周圍的軟組織)在移植后消失,并在經(jīng)過23個月的中位隨訪期后仍未復(fù)發(fā)。上述研究表明,ASCT有助于患者實現(xiàn)VGPR[28]。Kumar等[29]分析271例接受ASCT的MM患者數(shù)據(jù),其中44例(16.2%)伴有EMM。結(jié)果顯示,EMM患者和無EMM患者的中位OS分別為32、100個月,中位PFS分別為18、44個月。另一項研究分析了488例原發(fā)性EMM患者,比較單次ASCT(373例)和雙次ASCT(84例)的OS及PFS,4年內(nèi)接受2次移植的患者OS率優(yōu)于單次移植組(80%vs.70%),PFS差異無統(tǒng)計學意義(52%vs.43%)[30]。上述研究表明,ASCT在EMM患者治療中仍占有重要地位,移植的患者生存率相較于未移植者明顯好轉(zhuǎn),2次ASCT或許可降低EMM患者的死亡風險,但較無EMM患者預(yù)后仍有很大差距。

4 CAR-T細胞免疫治療

CAR-T療法是一種新型免疫療法,通過基因修飾使T細胞表達嵌合抗原受體,從而消除攜帶相同抗原的腫瘤細胞[31-32]。目前,常作為作用靶點的有B細胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)及G蛋白偶聯(lián)受體家族C組5成員D(G protein-coupled receptor,class C,group 5,member D,GPRC5D)[33],其中臨床最常用的是靶向BCMA 的CAR-T細胞。一項納入15項臨床研究的Meta分析中,285例經(jīng)多線治療的RRMM患者接受了抗BCMA CAR-T細胞治療,其中治療初期伴EMM患者的ORR與總體患者相近(78%vs.82%)[34]。Li等[35]觀察了21例應(yīng)用抗BCMA CAR-T細胞治療的MM患者,根據(jù)EMM的性質(zhì)將其分為EMS組(6例)、EMB組(6例)及無EMM對照組(9例),結(jié)果顯示,三組ORR比較,差異無統(tǒng)計學意義(83.33%vs.83.33%vs.88.89%)。EMS組的長期療效較無EMM組及EMB組差。由于患者數(shù)量較少,未比較PFS。一項臨床研究納入20例RRMM患者,其中7例伴有可評估的EMM,接受人源化抗BCMA CAR-T細胞治療后,3例達到嚴格意義上的完全緩解/完全緩解(Stringent complete response/Complete response,sCR/CR),1例達到VGPR,1例達到部分緩解(Partial response,PR),另外2例為疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)。伴EMM患者1年的PFS(28.6%vs.72.5%)和OS(28.6%vs.81%)低于無EMM患者,且伴EMM患者的細胞因子釋放綜合征(Cytokine release syndrome,CRS)和免疫效應(yīng)細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)的級別更高,包括 1例4級CRS,4例2～3級CRS,2例2級ICANS;11例不伴EMM的患者中出現(xiàn)5例2級CRS,僅有1例出現(xiàn)1級ICANS[36]。Xu等[37]采用雙表位(LCAR-B38M)靶向BCMA的CAR-T細胞治療38例RRMM患者,結(jié)果顯示,ORR高達88.2%,其中13例為sCR,2例為VGPR。1例額部有漿細胞瘤的患者對CAR-T治療的初始治療反應(yīng)為PR,4個月后髓外病變和M蛋白逐漸消失,達到sCR。另1例EMM患者伴皮膚、下頜、肝臟受累,皮膚上的病變在CAR-T輸注后第19天消失,下頜腫塊明顯縮小。CAR-T治療6個月后,肝臟腫瘤消失。但這2例患者均很快出現(xiàn)新的髓外病變以及髓內(nèi)復(fù)發(fā)。Xia等[38]研究納入33例接受抗GPRC5D CAR-T細胞治療的RRMM患者,其中12例(36%)伴有EMM,結(jié)果顯示,ORR為91%,11例(33%)sCr,10例(30%)Cr,4例(12%)VGPR。血液學毒性為≥3級的中性粒細胞減少33例,貧血1例,血小板減少2例。25例患者出現(xiàn)CRS,但級別均為1～2級。上述研究結(jié)果表明,CAR-T細胞治療EMM患者短期可取得較好的療效,但PFS僅為1年左右。如何提高CAR-T細胞治療EMM的長期療效仍然是目前需要解決的問題,而治療后的橋接治療也需要進一步探索。

5 XPO-1抑制劑-塞利尼索

人類核輸出蛋白XPO-1 (Exportin-1,XPO-1)是細胞中關(guān)鍵的核質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白,負責將蛋白質(zhì)運輸出細胞核,其中包括腫瘤抑制蛋白,腫瘤抑制蛋白的核輸出是腫瘤細胞逃逸的重要機制[39]。塞利尼索是新研發(fā)的口服XPO-1抑制劑,通過與XPO-1選擇性結(jié)合,使核內(nèi)腫瘤抑制因子數(shù)量增加、轉(zhuǎn)錄活性上調(diào),通過抑制腫瘤蛋白mRNA的翻譯,誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,從而抑制多發(fā)性骨髓瘤的進展[40-41]。Storm研究(NCT02336815)共納入122例MM患者,其中16例患者存在基線漿細胞瘤。塞利尼索聯(lián)合地塞米松治療后,9例患者髓外漿細胞瘤縮小或消失,另外7例患者獲得PR以上療效[42]。研究表明,塞利尼索在治療EMM上有一定潛力,可進一步探索塞利尼索與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療方案。

6 苯達莫司汀

苯達莫司汀(B)是一種雙功能烷基化劑,對MM有效。一項Ⅱ期臨床試驗納入28例合并EMM的RRMM患者,既往均接受至少二線治療,應(yīng)用3個周期BPd方案(苯達莫司汀、泊馬度胺和地塞米松)治療后,ORR達57.6%,CR 1例,PR 14例,mPFS為6.2個月。最常見的不良反應(yīng)為血液學毒性,其中Ⅲ度貧血11例(42.8%),Ⅲ度中性粒細胞減少12例(46.4%),Ⅲ度血小板減少2例(7.1%)[43]。苯達莫司汀還可以通過血腦屏障,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓外病灶起到一定療效。2例MM患者既往均接受4個周期VCd方案(硼替佐米、環(huán)磷酰胺和地塞米松)及大劑量美法侖(HDT)治療,緩解后均出現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)病灶,其中1例患者進行了4個周期阿糖胞苷及甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射治療,未見明顯反應(yīng)。2例患者應(yīng)用6個周期BTD(苯達莫司汀、沙利度胺和地塞米松)方案聯(lián)合全腦脊髓放療后,MRI顯示顱內(nèi)病變消失,14個月后仍保持臨床緩解狀態(tài)[44]。

綜上所述,EMM的治療仍是臨床難點。但是隨著卡非佐米、塞利尼索及單克隆抗體等新藥的上市以及CAR-T細胞治療的出現(xiàn),EMM患者的療效得到明顯改善,生存期明顯延長。但是,伴EMM患者的生存期仍明顯低于其他沒有EMM的患者,預(yù)后仍不佳。因此,目前仍需要對EMM 的發(fā)病機制進行深入研究,進一步研發(fā)具有新的作用機制的藥物,探索更多的藥物聯(lián)合方案。