有機溶液環(huán)境下中藥成分的納濾分離機制及適用性研究策略

徐揚陽，章 蓮，劉安蓉，夏昀州，支興蕾，彭國平, 2, 3，李存玉, 2, 3*

有機溶液環(huán)境下中藥成分的納濾分離機制及適用性研究策略

徐揚陽1，章 蓮1，劉安蓉1，夏昀州1，支興蕾1，彭國平1, 2, 3，李存玉1, 2, 3*

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 210023 2. 江蘇省經(jīng)典名方工程研究中心，江蘇 南京 210023 3. 江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023

隨著有機溶液在中藥制藥領(lǐng)域應(yīng)用的逐漸普遍，涉及到提取、醇沉、樹脂洗脫劑成分制備等環(huán)節(jié)，從而衍生出銜接性的熱處理精制引起中藥成分轉(zhuǎn)化、溶劑污染等問題。納濾具有常溫化分離優(yōu)勢，但適用于水溶液的分離模型在有機溶液中存在明顯的局限性。通過綜述納濾分離機制，結(jié)合復(fù)雜溶液體系下中藥成分的真實狀態(tài)和傳質(zhì)行為，以期發(fā)現(xiàn)適用于有機溶液環(huán)境的中藥成分納濾分離研究策略，提升納濾技術(shù)在中藥制藥領(lǐng)域的適用性，推動中藥資源的合理化利用。

納濾；界面?zhèn)髻|(zhì)；分離機制；存在狀態(tài)；熱敏性成分

納濾分離具有常溫、低壓操作、無熱效應(yīng)、效應(yīng)高、能耗低、不產(chǎn)生2次污染等優(yōu)點[1]，在生物、醫(yī)藥等行業(yè)應(yīng)用愈加廣泛[2-3]，在精制、分離等過程具有廣闊的應(yīng)用前景，可以改善中藥制劑有效成分轉(zhuǎn)移率，提升制劑質(zhì)量。目前，納濾主要應(yīng)用于水溶液的離子去除、溶質(zhì)濃縮等，而有機溶液環(huán)境如樹脂洗脫、醇沉回收、有機廢液處理等，因缺少適用的分離模型，難以推廣應(yīng)用。因此水溶液向有機溶液過渡，引起的分離機制、膜組件兼容性、清洗維護方法均是亟需解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

經(jīng)典的納濾分離模型，包含道南模型、細(xì)孔模型、溶解-擴散模型、擴展的Nernst-Planck方程模型、電荷模型、靜電排斥和立體位阻模型等[4-10]。此外，Bowen等[11]提出道南-立體細(xì)孔模型，Machado等[12]使用串聯(lián)阻力模型來描述純?nèi)軇┖突旌先芤旱耐俊５鲜龇蛛x理論多是圍繞無機離子分離，而中藥制藥過程中涉及的溶液環(huán)境是多成分、多狀態(tài)的復(fù)雜溶液體系，因此中藥納濾分離是溶質(zhì)多種存在狀態(tài)分離綜合作用的結(jié)果[13]。

根據(jù)真實分離環(huán)境下成分的不同存在狀態(tài)，且成分由溶液向界面層過渡進而滲透進入膜孔的分離過程，分析納濾電荷效應(yīng)、孔道效應(yīng)與溶液環(huán)境、成分狀態(tài)的作用規(guī)律是探索有機溶液環(huán)境下納濾分離機制的關(guān)鍵。因此圍繞溶液環(huán)境由水向有機溶劑的變化，綜述目前納濾分離機制，并提出有機復(fù)雜溶液環(huán)境的納濾分離機制研究策略，以期發(fā)現(xiàn)適用于中藥復(fù)雜溶液環(huán)境的納濾分離模型，釋放納濾技術(shù)的優(yōu)勢，為提升納濾在中藥有機溶液分離精制中的適用性提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐。

1 納濾分離現(xiàn)狀

1.1 納濾分離原理

納濾膜又稱為超低壓反滲透膜，是20世紀(jì)80年代后期研制開發(fā)的一種新型分離膜[14]，其孔徑范圍介于反滲透膜和超濾膜之間，其截留相對分子質(zhì)量為100～1000[15-16]。納濾表面具備2個主要特征，即膜孔結(jié)構(gòu)和帶電性。膜孔結(jié)構(gòu)包括孔徑類型、孔徑大小和孔徑分布率，均會影響分離效果，其中成分相對分子質(zhì)量大小與膜孔徑間的關(guān)系為主導(dǎo)因素，決定了成分分離效率和膜污染程度。

納濾膜分離層一般由聚電解質(zhì)構(gòu)成，膜表面帶有負(fù)電荷，在分離過程中根據(jù)電荷間同性相吸，異性相斥的理論，膜表面的電荷會和帶電成分進行相互作用，從而決定成分進入界面層的難易程度。同時，成分所帶電荷也會改變膜界面層電荷的分布。此外，成分間也會產(chǎn)生相互作用，影響成分狀態(tài)或分子大小進而影響分離效率。因此，目前納濾分離的主要作用原理為孔道篩分效應(yīng)和電荷效應(yīng)。溶液環(huán)境和成分結(jié)構(gòu)決定了存在狀態(tài)，在電荷效應(yīng)和孔道篩分效應(yīng)的協(xié)同作用下，決定了溶質(zhì)進入界面層的難易程度和分離效率。其中帶電成分主要以電荷效應(yīng)分離，中性成分主要是孔道篩分效應(yīng)分離。

成分結(jié)構(gòu)和溶液環(huán)境的復(fù)雜性決定了納濾分離模型的多樣性，在中性溶質(zhì)體系下有不可逆熱力學(xué)模型、細(xì)孔模型、溶解-擴散模型；電解質(zhì)溶液體系下有Donnan模型、空間電荷模型、固定電荷模型、擴展的Nernst-Planck方程模型；中性溶質(zhì)和電解質(zhì)混合體系下有靜電位阻模型、雜化模型。模型均具有不同的適用范圍和應(yīng)用特點，也均存在不同的局限性，見表1。

表1 納濾分離模型

1.2 溶液環(huán)境對分離機制的影響

常溫化可連續(xù)分離的技術(shù)特點決定了納濾技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，如水處理、石化工業(yè)、食品工業(yè)、生化和醫(yī)藥行業(yè)。納濾裝置緊湊、操作簡便，可以達到純化、濃縮、精制等分離目的，具有節(jié)能減排、提高生產(chǎn)力、降低生產(chǎn)成本、提升市場競爭力的優(yōu)勢特點，是未來綠色分離的發(fā)展方向[18-19]。在倡導(dǎo)綠色分離的現(xiàn)代制藥環(huán)境下，納濾分離過程無熱效應(yīng)、能耗低、操作方便、不產(chǎn)生2次污染等特點，可以滿足現(xiàn)代制藥工業(yè)需求。隨著分離環(huán)境“水-有機”的過渡，缺乏共性傳質(zhì)機制及調(diào)控方法的認(rèn)識，限制了納濾分離優(yōu)勢，阻礙了制藥行業(yè)良性循環(huán)發(fā)展。

1.2.1 水溶液環(huán)境 在水溶液環(huán)境下，根據(jù)納濾的電荷效應(yīng)、孔道篩分效應(yīng)或多種效應(yīng)耦合并結(jié)合各種納濾分離模型指導(dǎo)分離應(yīng)用，如熱敏性成分精制、離子拆分、脫色、脫鹽等[20-24]。Yangali-Quintanilla等[25]研究發(fā)現(xiàn)靜電排斥是2種膜排斥離子化合物的主要機制，可能歸因于溶質(zhì)與膜污垢層的初始相互作用，從而減少膜表面的分配和擴散。

納濾分離層的材質(zhì)修飾是調(diào)節(jié)復(fù)雜成分體系分離系數(shù)的重要手段，NF-270和NF-90分離磺胺甲惡唑、雙氯芬酸鈉、氫氯噻嗪、4-乙酰氨基安替比林、尼古丁和鹽酸雷尼替尼，其中NF-90的截留率高于95%，NF-270對所有藥物的截留率超過75%，并且其截留受溶質(zhì)/膜界面的空間位阻和電荷相互作用的控制[26]。在低果聚糖存在下，由于果聚糖在膜表面形成極化層，對單糖具有選擇性屏障[27]。

鹽和染料混合物中染料的分離效率隨著鹽濃度的降低而降低，改變pH值，膜表面和染料的電荷發(fā)生了變化，分離效果也會受到影響[28]。從聚烯丙基胺鹽酸鹽中加入伯胺基團，在納濾層上引入基本官能團，會改變表面電荷[29]。膜材質(zhì)改性顯示出更多的結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)、更高的粗糙度、增加的負(fù)表面電荷、更高的親水性和耐溶劑特征[30]。Zou等[31]使用聚4-苯乙烯磺酸鈉對納濾膜進行改性，以提高對地下水中硝酸鹽的截留率，通過傅里葉變換紅外光譜、熱重分析、ζ電位和水接觸角分析，表明聚4-苯乙烯磺酸鈉成功地涂覆到膜上，表面負(fù)電荷密度得到增強，改性納濾膜可以提高地下水中硝酸鹽的去除率，且膜通量損失很小。

膜表面兩性離子材料的陰陽離子都可用于控制超親水性、生物相容性和防污能力[32]。由于離子對可以通過靜電相互作用捕獲大量的自由水分子，因此可以在膜表面層上形成更致密、更緊密的水合層。合成并研究不同的兩性離子共聚物，使膜表面電荷性質(zhì)不同，以適應(yīng)不同的表面化學(xué)和應(yīng)用[33-35]。

Kuku?ka等[36]認(rèn)為所有膜過程都是非平衡過程，擴散層和界面層間及界面層和孔隙開口間存在著動態(tài)靜電平衡。膜多孔層附近和膜多孔層處的分配機制的基本假設(shè)是陽離子吸附于帶負(fù)電的膜表面。一些離子與膜表面相關(guān)聯(lián)，而一些離子分布在擴散層，一直到主體區(qū)。如水合溶質(zhì)位于吉布斯分界面的界面區(qū)域內(nèi)，該界面區(qū)域取決于水分子和穿過膜的所有離子的大小。因此，膜表面性質(zhì)、膜界面微結(jié)構(gòu)對納濾分離有很大的影響。膜面-溶質(zhì)-溶劑3者之間及溶質(zhì)與溶質(zhì)間都可能發(fā)生相互作用，使膜界面層的膜表面成分分布、電荷分布發(fā)生改變，影響成分截留情況。

1.2.2 有機溶液環(huán)境 當(dāng)溶液環(huán)境由水溶液過渡到有機溶液時，以中藥成分結(jié)構(gòu)的特殊性進行分析，有別于無機離子，中藥成分的弱酸堿性，具有多級解離特征，在復(fù)雜溶液體系中會發(fā)生成分締合、復(fù)合反應(yīng)[37]，直接影響成分存在狀態(tài)或改變電荷效應(yīng)。且膜孔徑溶脹行為也會使膜的有效濾過孔徑發(fā)生改變。常規(guī)的分離模型難以解釋有機環(huán)境中出現(xiàn)的一些特殊問題。因此，分離對象由水溶液向有機溶液環(huán)境過渡，給納濾分離技術(shù)帶來了新的挑戰(zhàn)。對有機環(huán)境的納濾分離模型進行探索，有助于解決有機溶液衍生出的成分轉(zhuǎn)化、資源浪費、環(huán)境污染等制藥行業(yè)共性難題，具有良好的研究前景，也是目前制藥行業(yè)研究的熱點。

近年來，納濾技術(shù)圍繞分離行業(yè)發(fā)展需求，納濾膜更注重分離層與溶劑兼容性的研發(fā)[38-40]，同時追求高滲透性[41]，從而適用于高濃度有機溶液環(huán)境的分離。耐有機溶劑的納濾膜材料不斷發(fā)展，多以調(diào)節(jié)膜面微結(jié)構(gòu)，改變膜面性質(zhì)達到特殊分離或高滲透的目的。納濾膜從材料上可以分為有機膜、無機膜和有機-無機復(fù)合膜3種。高分子納濾膜材料通常有醋酸纖維素、聚砜類、殼聚糖、聚酰亞胺類、聚酯類、聚電解質(zhì)材料、含硅/氟類聚合物等。常用的無機納濾膜材質(zhì)有多孔金屬類、多孔陶瓷類（氧化鋁、氧化鈦、玻璃等）、分子篩類（沸石分子篩、碳分子篩）等。同時，新型膜材料和膜制備技術(shù)也在不斷興起，如微孔聚合物中共價有機框架和金屬有機框架的建立、石墨烯等新型空間二維結(jié)構(gòu)材料的利用，見表2。

表2 膜材料類型

Marchetti等[45]認(rèn)為提高膜分離選擇性與進一步提高膜滲透性同等重要。膜材質(zhì)可以影響分離選擇性，主要是通過溶質(zhì)-溶劑-膜相互作用來實現(xiàn)的，如何利用這一特點實現(xiàn)選擇性分離及如何針對性地制造具有特定選擇性的膜材料尤為重要。

課題組前期通過探索有機環(huán)境下納濾分離規(guī)律，為熱毒寧注射液醇沉中間體的常溫化精制提供技術(shù)支撐[46]。分離對象由水向乙醇溶液過渡，納濾分離影響因素復(fù)雜化，且成分結(jié)構(gòu)與分離因素呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。3,5-二--咖啡?？鼘幩峤亓袈蕦H和乙醇濃度的敏感度低于4,5-二--咖啡酰奎寧酸和綠原酸?；谌芙?擴散效應(yīng)、電荷效應(yīng)及分子篩分理論，考察納濾中乙醇濃度對地黃梓醇膜通量、截留率、溶脹系數(shù)的影響，發(fā)現(xiàn)乙醇引起的膜表面結(jié)構(gòu)的溶脹程度，與截留率發(fā)生的變化比例難以關(guān)聯(lián)對等，推測可能是由于納濾膜表面微環(huán)境（界面）的改變[47]。乙醇可改變納濾膜界面組成和有效過濾孔徑[48]，苦參堿-丹酚酸B復(fù)合物難以接近界面層，需要增大納濾孔徑才可出現(xiàn)臨界分離效應(yīng)。丹酚酸B、苦參堿的臨界分離效應(yīng)不同，其中苦參堿相對較敏感，這與二者存在狀態(tài)具有相關(guān)性。因此，改變?nèi)軇┙M成可調(diào)控限域環(huán)境下的有效過濾孔徑，適應(yīng)復(fù)雜溶液體系中成分的分離。

Cheng等[49]認(rèn)為選擇性溶劑和溶質(zhì)傳輸是膜分離的基礎(chǔ)。利用具有化學(xué)穩(wěn)定性的納米多孔石墨烯膜，并在亞納米級限制下研究了各種有機液體中的分子輸運。發(fā)現(xiàn)溶劑的性質(zhì)可以調(diào)節(jié)溶質(zhì)在石墨烯納米孔中的擴散，并且當(dāng)孔徑接近溶劑的最小分子橫截面時，連續(xù)流動發(fā)生破裂。Jia等[50]將羥丙基-β-環(huán)糊精（hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD）引入聚砜載體上的聚醚嵌段酰胺（poly ether-block-amide，Pebax）層中，然后與甲苯2,4-二異氰酸酯交聯(lián)，以制備交聯(lián)的HP-β-CD/Pebax膜，具有高滲透性和選擇性。通過調(diào)整初始HP-β-CD濃度和交聯(lián)反應(yīng)時間，控制膜的微孔結(jié)構(gòu)和表面形態(tài)。這是通過調(diào)控膜的孔徑結(jié)構(gòu)和表面形態(tài)的不同，成分分布情況不同，進而產(chǎn)生不同的分離效果。

由于氧化石墨烯膜（graphene oxide film，GOF）界面水層“黏附”在帶電極性基團上，膜在水性介質(zhì)中具有更緊密的分子篩特征，表現(xiàn)為更低的滲透性和更高的溶質(zhì)排斥性[51]。通過對GOF的溶劑傳輸特性研究，發(fā)現(xiàn)沿著GOF邊緣的極性基團與溶劑之間的相互作用在極性介質(zhì)的滲透性和排斥性中起主導(dǎo)作用。使用分子動力學(xué)模擬的停留時間分析表明，含氧官能團與溶劑分子的極性和電荷相互作用減緩了傳輸速率。

盡管有機納濾膜基于尺寸排斥機制分離，但溶質(zhì)的物化性質(zhì)、溶質(zhì)與膜相互作用、溶劑與膜相互作用和膜結(jié)構(gòu)等幾個因素會影響膜分離性能[52]。Liu等[53]總結(jié)了中空纖維有機納濾膜（hollow fiber organic nanofiltration membrane，HF OSN）的研究進展，包括膜制備、膜材料和膜處理。并提出未來的學(xué)術(shù)研究工作應(yīng)側(cè)重于：系統(tǒng)深入地研究HF OSN膜制備和有機溶劑納濾膜（organic nanofiltration membrane，OSN）分離機制及解決大尺寸模塊制備、廢膜回收、膜污染和不穩(wěn)定性等問題。

Shi等[54]通過慢化界面結(jié)晶設(shè)計三維共價有機框架（three-dimensional covalent organic framework，3D COF）膜的高級工藝，具有亞納米和抗溶脹通道，對精細(xì)目標(biāo)具有極高的選擇性。Liu等[55]為了提高OSN膜的濾過性能，引入了納米多孔二氧化硅顆粒，通過界面聚合過程進入聚砜膜的聚酰胺活性層，證明膜親水性和粗糙度的增加是提高膜的醇溶劑滲透性的主要因素。

De Munari等[56]闡明農(nóng)藥硫丹在腐殖酸存在下通過2種不同“松”“緊”程度的納濾膜的截留機制，發(fā)現(xiàn)量化溶質(zhì)-溶質(zhì)相互作用和溶質(zhì)-膜相互作用對理解膜分離過程的機制具有重要作用。Xu等[57]發(fā)現(xiàn)與II型水基質(zhì)相比，流出物中有機物的存在有助于改善納濾和反滲透膜對離子有機物的排斥，推測可能是由于膜表面負(fù)電荷減少引起的。Cai等[58]提取并鑒定被污染納濾膜上/膜中的濃縮藍莓提取物花青素，并證明花青素和膜材料間的污染機制。這與酚類成分和多糖在膜孔入口和膜表面的聚集有關(guān)，其成分間相互作用及與膜面的相互作用在膜污染中起關(guān)鍵作用。

有機溶液環(huán)境中，具有科學(xué)清晰的分離機制對納濾發(fā)展應(yīng)用十分關(guān)鍵。納濾傳質(zhì)機制不清晰的主要原因是成分狀態(tài)不清晰、界面層特殊結(jié)構(gòu)即納濾膜表面的微環(huán)境中成分的傳質(zhì)分布不明確。溶液環(huán)境影響成分存在狀態(tài)，成分的狀態(tài)和結(jié)構(gòu)影響成分、溶劑和膜組件之間的相互作用效果，影響成分進入膜表面的難易，進而決定界面層的成分分布特點。如圖1所示，依據(jù)電荷效應(yīng)、孔道篩分效應(yīng)等多種分離效應(yīng)，透過分離結(jié)果研究有機溶液介入下的納濾孔徑和成分狀態(tài)，溶質(zhì)通過界面分布傳質(zhì)完成分離過程這一本質(zhì)，才能明確真實的分離機制。同時，清晰的分離原理可以有效指導(dǎo)膜材料的使用和膜結(jié)構(gòu)的建造，減少膜表面污垢的形成，延長膜使用壽命，使納濾分離優(yōu)勢得到充分發(fā)揮。

圖1 基于限域效應(yīng)調(diào)控的納濾界面?zhèn)髻|(zhì)過程

2 有機溶液環(huán)境下納濾分離研究策略

中藥制藥的主要流程有提取、精制（分離純化）、濃縮、干燥、粉碎、滅菌、制劑成型等環(huán)節(jié)，其中提取、精制、濃縮等都有可能涉及到有機溶劑，并衍生出有機溶劑處理的問題。有機溶劑占制藥和相關(guān)行業(yè)所用化學(xué)品總量的80%，但其再利用率不到50%[59]。傳統(tǒng)的溶劑處理方法如蒸餾和蒸發(fā)具有許多缺點，如成本高、環(huán)境不友好及難以回收熱敏物質(zhì)、高分子等。

分離工藝是制藥工業(yè)中重要的關(guān)鍵過程，占資本和運營成本的40%～70%[42]。醇沉是中藥制劑中常用的精制方法，后續(xù)醇沉上清液回收，耗能的同時也易造成成分轉(zhuǎn)變[60]。結(jié)合納濾常溫化的精制特點，在解明醇沉過程中溶液內(nèi)部真實變化原因和影響因素的基礎(chǔ)上，采取醇沉-納濾的聯(lián)用技術(shù)，使醇沉工藝更綠色高效，減少資源浪費。蒸餾、蒸發(fā)、吸附和干燥等傳統(tǒng)技術(shù)通常是能源密集型的，如果在高溫下操作可能產(chǎn)生危險廢物或降解熱敏產(chǎn)品。納濾可在環(huán)境溫度下工作，以保留較大的溶質(zhì)分子，同時允許較小的溶劑分子滲透到膜中，其中能耗通常較低，基本不造成溶劑損失。

色譜分離、樹脂精制等環(huán)節(jié)存在成分轉(zhuǎn)化而原料利用率低、溶劑污染而危害環(huán)境及工藝繁瑣等問題，開發(fā)利用新技術(shù)、新工藝，優(yōu)化生產(chǎn)流程對中藥制藥的發(fā)展十分重要。中藥制藥整個復(fù)雜的工藝流程中，具有明顯的“集成特性”，通常將多種技術(shù)連貫通順的結(jié)合應(yīng)用[61-63]。將納濾與樹脂吸附等技術(shù)聯(lián)用，在樹脂吸附前通過納濾膜截留出大分子物質(zhì)（減少對樹脂的損耗）或在樹脂吸附后對極性相似而分子大小差別大的物質(zhì)經(jīng)納濾進行分離，或利用納濾對樹脂中殘留污染物進行分離“洗滌”作用。除了拓展納濾相關(guān)應(yīng)用的廣度，探討其相關(guān)分離理論的深度也具有重要意義。

納濾技術(shù)應(yīng)用于中藥有機溶液環(huán)境，溶劑分子占位及分離層溶脹影響納濾有效分離孔徑[64-66]，同時電荷效應(yīng)也會影響溶質(zhì)存在狀態(tài)，呈現(xiàn)出有機溶液介入下調(diào)整納濾孔徑和成分狀態(tài)，溶質(zhì)通過界面分布傳質(zhì)完成分離過程?；诔煞执嬖跔顟B(tài)，探索“電荷-孔道”效應(yīng)介導(dǎo)的納濾界面層溶質(zhì)分布特征，闡明有機溶液環(huán)境下中藥成分的納濾分離機制。以中藥熱敏性成分為切入點，擬合傳質(zhì)系數(shù)與溶質(zhì)濃度的冪函數(shù)方程，建立存在狀態(tài)定量表征方法?；谌軇┙M成與有效過濾孔徑的相關(guān)性，計算納濾界面層分布曲線，明確限域效應(yīng)對界面?zhèn)髻|(zhì)的協(xié)作規(guī)律，闡明納濾分離機制，釋放技術(shù)優(yōu)勢。圍繞多狀態(tài)共存復(fù)雜溶液體系，動態(tài)調(diào)節(jié)存在狀態(tài)、溶劑組成、納濾材質(zhì)，明確溶質(zhì)界面層分布特征，放大成分間分離系數(shù)，構(gòu)建中藥在有機溶液環(huán)境中的納濾有序分離模式，促進有機溶液環(huán)境下中藥成分的綠色、高效分離。將納濾應(yīng)用于中藥分離精制、濃縮等有機溶劑環(huán)節(jié)，避免有效成分損失，提高中藥制劑的質(zhì)量，推動綠色發(fā)展。

2.1 有機溶液環(huán)境下中藥成分存在狀態(tài)的定量表征

以電荷效應(yīng)為主導(dǎo)的納濾分離，成分存在狀態(tài)決定分離行為。目前，存在狀態(tài)定量計算的方法有紅外、核磁、電鏡掃描、熱差分析等，不同方法具有各自的應(yīng)用特點，見表3。但是其分析過程中成分需要脫離原溶液環(huán)境，引起結(jié)合位點及比例的變化，這導(dǎo)致難以準(zhǔn)確計算復(fù)雜溶液體系中成分存在狀態(tài)。因此，定量表征有機溶液環(huán)境下中藥成分存在狀態(tài)是迫切需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

表3 定量計算方法

計算有機溶液環(huán)境下荷電中藥成分解離常數(shù)，初步評價溶液環(huán)境與成分存在狀態(tài)的相關(guān)性。采用中藥單體成分為參照，根據(jù)成分解離常數(shù)，定量調(diào)節(jié)分子態(tài)、離子態(tài)比例，收集膜通量與指標(biāo)成分截留率，擬合傳質(zhì)系數(shù)與溶質(zhì)濃度的冪值相關(guān)性[43]，比較對照品和實驗品在達到相同傳質(zhì)系數(shù)時，對照品和實驗品對應(yīng)的溶質(zhì)濃度，計算成分狀態(tài)的比例。調(diào)節(jié)溶質(zhì)存在狀態(tài)比例，使其由分子態(tài)向離子態(tài)過渡，繪制傳質(zhì)系數(shù)、截留率及膜面電位變化曲線；闡明成分不同存在狀態(tài)與傳質(zhì)系數(shù)、截留率、吸附率的關(guān)系，以及成分狀態(tài)和溶液環(huán)境對電荷效應(yīng)和孔道效應(yīng)的貢獻度。

熱毒寧注射液中間體中綠原酸存在狀態(tài)的定量計算[74]，調(diào)節(jié)綠原酸單體溶液pH值為3.00，使溶液中綠原酸以分子態(tài)形式存在，擬合不同乙醇濃度下的綠原酸傳質(zhì)系數(shù)。以綠原酸單體溶液為參照，計算熱毒寧注射液醇沉中間體中綠原酸在達到相同傳質(zhì)系數(shù)時對應(yīng)的溶質(zhì)濃度，單體溶液與醇沉中間體的濃度比值，即為綠原酸分子態(tài)存在狀態(tài)的比例。隨著醇沉濃度升高，綠原酸的主要存在狀態(tài)由離子態(tài)、締合態(tài)向分子態(tài)過渡，遷移程度表現(xiàn)為80%醇沉＞70%醇沉＞60%醇沉。

2.2 納濾界面層的成分分布及競爭規(guī)律

溶液和納濾膜分離層接觸產(chǎn)生界面層流體，溶質(zhì)在限域環(huán)境表現(xiàn)出“溶液-界面層-納濾液”的傳質(zhì)特征，其中電荷效應(yīng)主導(dǎo)界面層中成分分布，有效過濾孔徑?jīng)Q定傳質(zhì)效率。界面層的流動性決定其不可直接獲取，導(dǎo)致納濾傳質(zhì)過程分析充滿不確定性，明確中藥成分界面層分布曲線特征及競爭/協(xié)同規(guī)律，是闡明納濾分離機制的關(guān)鍵。

可根據(jù)傳質(zhì)系數(shù)（）、膜通量（）、溶質(zhì)濃度（0）與界面層濃度（m）的相關(guān)性，調(diào)節(jié)跨膜壓力差，其中為膜厚度，/用于表示膜傳質(zhì)性能。

ln [(1－R)×/R]＝ln [/]＋/（1）

根據(jù)式（1）的斜率計算分離系數(shù)，進而擬合與和界面層質(zhì)量濃度（m）的冪函數(shù)方程，根據(jù)式（2）和溶質(zhì)的初始質(zhì)量濃度0計算m。

m＝0×exp(/) （2）

計算并積累不同材質(zhì)納濾膜m，調(diào)節(jié)納濾膜有效過濾孔徑對界面層進行定量切割，收集系列納濾液中溶質(zhì)質(zhì)量濃度（f），根據(jù)納濾溶解-擴散數(shù)學(xué)模型，及0和界面層溶質(zhì)平均m，繪制溶質(zhì)在界面層的分布曲線。固定有機溶劑組成、成分存在狀態(tài)，以單體成分向復(fù)雜成分過渡，根據(jù)目標(biāo)成分界面層分布曲線及m，開展復(fù)雜溶液體系下中藥成分界面分布的競爭與協(xié)同關(guān)系研究，溝通“溶劑組成-成分狀態(tài)-界面分布曲線-膜孔徑”的內(nèi)在聯(lián)系，闡明有機溶液環(huán)境下中藥成分的納濾分離機制[75]。

以三七總皂苷中4種代表性成分三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd為研究對象，收集各成分截留率、膜通量數(shù)據(jù)，基于膜分離系數(shù)與膜通量、溶質(zhì)截留率的相關(guān)性，擬合界面層濃度冪函數(shù)方程，對比混合溶液、單體溶液、成分組合對指標(biāo)性成分界面層濃度的影響規(guī)律，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1與人參皂苷Rd在超濾分離時，存在界面層競爭擴散行為；人參三醇型皂苷的界面分布趨向性大于人參二醇型皂苷，超濾對皂苷類成分分離具有一定選擇性。

2.3 有機溶液環(huán)境下熱敏性中藥成分的納濾分離機制

納濾適用于中藥熱敏性成分精制，尤其具有一定荷電特征的成分，可通過調(diào)節(jié)電荷效應(yīng)進行高效分離。但是基于水溶液分離環(huán)境構(gòu)建的納濾經(jīng)典分離模式，在富含有機溶劑的溶液體系中應(yīng)用存在局限性，難以釋放其分離技術(shù)優(yōu)勢。同時，中藥成分結(jié)構(gòu)決定了分離行為的多樣性，提升了闡明納濾分離機制的難度，凸顯了解決科學(xué)問題的迫切性。

有機溶液環(huán)境下地黃梓醇納濾分離機制中發(fā)現(xiàn)乙醇引起的膜結(jié)構(gòu)溶脹改變其孔徑不是改變梓醇納濾分離行為變化的主要因素。且低濃度的乙醇引起膜表面結(jié)構(gòu)溶脹，隨著溶劑組成的變化，納濾膜表面微環(huán)境（界面）液隨之改變，梓醇因與膜材質(zhì)和溶劑的相互作用力變化難以進入界面[47]。在酸性條件下，辛弗林均呈現(xiàn)出納濾強化分離的現(xiàn)象，說明離子態(tài)辛弗林與納濾膜間的電荷排斥效應(yīng)可通過有機溶液進行強化，影響程度表現(xiàn)為乙腈＞乙醇＞甲醇[76]。隨著乙醇濃度由0升高至40%，阿魏酸截留率升高至90%以上，呈現(xiàn)出的“強化”截留分離的現(xiàn)象，與乙醇濃度密切相關(guān)。截留相對分子質(zhì)量為800時，“強化”截留效應(yīng)更為明顯。隨著有機溶液濃度的升高，“凝膠層”產(chǎn)生的強化截留效應(yīng)隨之增強，溶劑系統(tǒng)對阿魏酸傳質(zhì)系數(shù)影響規(guī)律為乙醇≈甲醇＞乙腈[77]。

熱毒寧注射液70%醇沉中間體用截留相對分子質(zhì)量800的納濾膜分離，隨著跨膜壓力差增加，綠原酸截留率在大于0.8 MPa時呈現(xiàn)下降趨勢[46]。在水溶液環(huán)境下，增大壓力，由于水分子的競爭性透過，引起綠原酸的截留率升高；溶液環(huán)境過渡為乙醇溶液，溶劑相對分子質(zhì)量增加，競爭透過能力下降，濃差極化作用引起膜面溶質(zhì)濃度升高，成分截留率下降。當(dāng)溶質(zhì)分子尺寸小于膜孔徑時，溶質(zhì)的截留由篩分和電荷效應(yīng)共同決定，電荷效應(yīng)起主要作用[78]，當(dāng)溶質(zhì)分子尺寸大于或相當(dāng)于膜孔徑時，篩分效應(yīng)成為溶質(zhì)截留的決定因素，電荷效應(yīng)起次要作用。趙彥彥等[79]發(fā)現(xiàn)溶質(zhì)的截留率隨濃度的增加而增加，該結(jié)果與水相納濾的規(guī)律相反，甲醇中電荷效應(yīng)不明顯，溶質(zhì)所帶電荷對溶質(zhì)的截留率影響很小，有機相中納濾過程的分離機制主要為篩分效應(yīng)，溶劑對膜通量和截留率影響顯著。

2.4 有機溶液環(huán)境中納濾膜的兼容性

膜在有機溶液中通常會有溶脹的現(xiàn)象，如果納濾膜與溶液環(huán)境不具良好兼容性，會出現(xiàn)膜分離層部分或完全脫落的現(xiàn)象，膜穩(wěn)定性降低，影響分離效率。即使在水溶液下，也要考慮納濾膜在溶液中的穩(wěn)定性[80]。此外，中藥生產(chǎn)中膜材質(zhì)脫落還會引起制劑安全性和有效性等問題。因此，明確溶液環(huán)境與膜材質(zhì)的兼容性很有必要。

納濾膜與溶液環(huán)境的兼容性是膜分離可實施的前提，其有機溶劑兼容性考察，通常以膜通量、成分截留率、分離層粗糙度和接觸角為指標(biāo)，常用的膜材料有聚酰胺、聚酰亞胺、纖維素、磺化聚砜、聚丙烯腈等。隨著高分子有機材料的發(fā)展，納濾膜的耐有機溶液性能逐步提升[81-83]。目前，各種新型聚合物、金屬/共價有機框架、碳材料、固有微孔聚合物和共軛微孔聚合物為制備有機耐溶劑膜提供了可能性和解決方案。

在工業(yè)化的分離和純化過程中，有機溶劑納濾除了需要具有優(yōu)異的分離性能，還需要有良好的穩(wěn)定性。Liu等[84]制備了一種新的具有高滲透性、良好選擇性和穩(wěn)定性的復(fù)合膜。在長時間操作80 h后，滲透率僅降低8%（原始膜降低25%）。Zheng等[80]將層間間距通過使用不同尺寸的TiO2嵌入物來調(diào)節(jié)，而GOF的穩(wěn)定性通過用聚乙烯亞胺包封來增強，復(fù)合膜在5次染料過濾循環(huán)后保持良好的循環(huán)穩(wěn)定性。Lee等[85]研究一種新型的基于聚苯并咪唑（polybenzimidazole，PBI）的有機溶劑納濾膜，該膜在高pH條件下具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。所得交聯(lián)的PBI膜在暴露于有機溶劑時表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，并且即使在堿性溶液（pH 13.00）中也不會分解。

中藥制藥過程涉及的溶液環(huán)境復(fù)雜多樣，在納濾精制過程中，中藥成分（空間結(jié)構(gòu)、存在狀態(tài)）、溶液（溶劑種類、組合比例）等對納濾膜面微結(jié)構(gòu)（表面電荷、孔徑大小、親疏水性、粗糙度）均會產(chǎn)生重要影響，膜、溶質(zhì)、溶劑3者之間具有復(fù)雜的相互作用力，如靜電力、氫鍵作用、范德華力，從而產(chǎn)生對成分的吸附行為，同時因溶液對膜材質(zhì)的侵蝕、脫落，改變?nèi)芤褐谐煞纸M成，影響制劑質(zhì)量及安全性。明確中藥成分-溶液-膜材質(zhì)之間作用規(guī)律，闡明不同結(jié)構(gòu)、存在狀態(tài)中藥成分的納濾傳質(zhì)。同時，減少成分的特征性吸附造成的膜污染和成分組成變化，提升膜材質(zhì)的耐用性，將有效提升納濾技術(shù)在中藥復(fù)雜溶液體系的適用性。但是，面對實際生產(chǎn)的復(fù)雜溶液環(huán)境，制藥工業(yè)上需要具有強耐溶劑性的膜組件，尤其是在苛刻的有機溶劑中分離藥物成分仍然是制藥工業(yè)中的一個挑戰(zhàn)[86]。

3 結(jié)語與展望

通過綜述水溶液和有機溶液下中藥成分的納濾分離機制及應(yīng)用特點，以克服水向有機溶液過渡時納濾分離模型的缺失，釋放納濾技術(shù)優(yōu)勢。中藥成分結(jié)構(gòu)和環(huán)境的復(fù)雜性，其存在狀態(tài)具有多樣性，在明確納濾傳質(zhì)機制的同時，也有助于闡明中藥制藥過程內(nèi)涵，丹參注射液醇沉溶液中丹參素鈉、原兒茶醛、迷迭香酸、丹酚酸B分子態(tài)比例分別為1.14%～5.25%、66.70%～80.25%、10.51%～19.11%、1.13%～11.44%，醇沉體積分?jǐn)?shù)由75%增加至85%，轉(zhuǎn)移率下降比例排序為丹參素鈉＞丹酚酸B＞迷迭香酸＞原兒茶醛，成分存在狀態(tài)為影響醇沉轉(zhuǎn)移率的主導(dǎo)因素，且與成分相對分子質(zhì)量存在一定相關(guān)性，初步解明了成分狀態(tài)與醇沉機制的相關(guān)性[87]。

針對中藥成分結(jié)構(gòu)類型、復(fù)雜溶液環(huán)境構(gòu)建綠色、高效的分離模式，解決中藥制藥領(lǐng)域中醇沉、色譜分離、樹脂精制等環(huán)節(jié)引起的成分轉(zhuǎn)化、溶劑污染及生產(chǎn)工序繁冗的技術(shù)難題，促進中藥制藥的標(biāo)準(zhǔn)化控制和資源的合理化利用。在有機溶液環(huán)境下，根據(jù)成分結(jié)構(gòu)及溶劑組成，擬合成分存在狀態(tài)比例、納濾有效分離孔徑，明確電荷、孔道等限域效應(yīng)的協(xié)同作用規(guī)律[88]，構(gòu)建有機溶液對中藥成分納濾調(diào)控分離數(shù)學(xué)模型，實現(xiàn)復(fù)雜溶液環(huán)境下目標(biāo)成分的有序分離。

有機溶劑在中藥制藥領(lǐng)域的作用具有多面性，既有助于提升有效成分轉(zhuǎn)移率，也導(dǎo)致資源浪費、環(huán)境污染。以溶質(zhì)界面層濃度、傳質(zhì)系數(shù)和膜通量的相關(guān)性方程為基礎(chǔ)，改變有機溶劑組成，調(diào)節(jié)電荷效應(yīng)和孔道效應(yīng)，擬合并總結(jié)成分界面層分布曲線變化規(guī)律，探索中藥成分界面分布的競爭/協(xié)同作用規(guī)律。圍繞復(fù)雜溶液體系中藥成分組成，明確待目標(biāo)成分存在狀態(tài)（解離比例、膠束包裹、酸堿復(fù)合）[89]，基于電荷密度、孔道特征篩選納濾分離層材質(zhì)，放大目標(biāo)成分與雜質(zhì)的分離系數(shù)[90]，為熱敏性中藥成分的精制提供綠色、高效的分離策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Nanofiltration separation mechanism and applicability of Chinese medicine components in organic solution environment

XU Yang-yang1, ZHANG Lian1, LIU An-rong1, XIA Yun-zhou1, ZHI Xing-lei1, PENG Guo-ping1, 2, 3, LI Cun-yu1, 2, 3

1. College of Pharmacy, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210023, China 2. Jiangsu Engineering Research Center of Classical Prescription, Nanjing 210023, China 3. Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resource Industrialization, Nanjing 210023, China

With the gradual popularization of the application of organic solutions in Chinese medicine, it involves extraction, alcohol precipitation, preparation of resin eluent components and other links, thus deriving problems such as transformation of Chinese medicine components and solvent pollution caused by the cohesive refining link heat treatment. Nanofiltration has the advantage of constant temperature refining and separation, but the separation model suitable for aqueous solution has obvious limitations in organic solution. By reviewing the separation mechanism of nanofiltration and combining with the real state and mass transfer behavior of the components of Chinese medicine in complex solution systems, we hope to find the research strategy of the separation mechanism of Chinese medicine components suitable for organic solution environment, improve the applicability of nanofiltration technology in the field of Chinese medicine pharmacy, and promote the rational utilization of traditional Chinese medicine resources.

nanofiltration; interfacial mass transfer; separation mechanism; existential state; thermal sensitive ingredient

R283

A

0253 - 2670(2023)21 - 7248 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.21.033

2023-04-15

國家自然科學(xué)基金資助項目（82274106）；江蘇省自然科學(xué)基金資助項目（BK20211303）；江蘇省333高層次人才培養(yǎng)工程；2023年國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃資助項目（202310315046Z）；2023年江蘇省研究生科研與實踐創(chuàng)新項目（KYCX23_2047）

徐揚陽（2000—），碩士研究生，研究方向為納濾分離在中藥制藥產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用。E-mail: 20220748@njucm.edu.cn

通信作者：李存玉（1985—），博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，從事膜分離機制及產(chǎn)業(yè)化研究。Tel: (025)86798186 E-mail: 300632@njucm.edu.cn

[責(zé)任編輯 趙慧亮]