疼痛和瘙癢由不同的前額葉神經(jīng)元集群編碼

疼痛和瘙癢是兩種驅(qū)動(dòng)不同行為反應(yīng)的感覺(jué)。疼痛引起回避性反應(yīng)，瘙癢引起搔抓行為。既往關(guān)于疼痛和瘙癢的研究，主要集中于外周和脊髓，兩者的中樞編碼機(jī)制有何差異尚不清楚。研究目的：探究疼痛和瘙癢兩種不同的感覺(jué)，如何在前額葉進(jìn)行編碼？?jī)烧叩木幋a機(jī)制有何異同？主要結(jié)果：（1）辣椒素(capsaicin,CAP)引起小鼠的疼痛反應(yīng)，表現(xiàn)為舔足和縮足等反應(yīng)。氯喹(chloroquine, CQ)是一種致癢劑，引起小鼠的搔抓行為。超微型顯微鏡鈣成像技術(shù)顯示，CAP 和CQ 均引起前邊緣皮質(zhì) (prelimbic cortex, PL) 神經(jīng)元的反應(yīng)。但是，疼痛和瘙癢由各自獨(dú)立的PL 神經(jīng)元集群 (neural ensembles) 編碼。對(duì)兩種刺激均有反應(yīng)的神經(jīng)元比例很低。（2）研究者結(jié)合FosTRAP 系統(tǒng)以及Fos 染色技術(shù)，深入研究編碼疼痛和瘙癢的不同神經(jīng)元集群。將FosCreERT2(TRAP2) 小鼠與Cre 依賴的Ai9 小鼠雜交得到TRAP2::Ai9 小鼠。TRAP2::Ai9 小鼠第1次注射CAP 可以激活CAP-TRAPed 神經(jīng)元。如果第2 次注射是CAP，CAP-TRAPed 神經(jīng)元被重新激活比例高，表現(xiàn)為tdTomato+/Fos+雙標(biāo)細(xì)胞比例高。如果第2 次注射是CQ，CAP-TRAPed 神經(jīng)元被重新激活比例很低，變現(xiàn)為tdTomato+/Fos+雙標(biāo)細(xì)胞比例很低。進(jìn)一步證明疼痛和瘙癢信息在PL 腦區(qū)分離處理。（3）對(duì)FosTRAP 標(biāo)記的CAP 和CQ 激活的PL 神經(jīng)元進(jìn)行腦片膜片鉗記錄，電生理數(shù)據(jù)表明PL 中與疼痛相關(guān)的神經(jīng)元集群具有較高的內(nèi)在興奮性。（4）化學(xué)遺傳學(xué)抑制PL 腦區(qū)CAP-TRAPed 神經(jīng)元集群，增加CAP 誘發(fā)的舔腳行為。激活這群神經(jīng)元有鎮(zhèn)痛作用。操縱CAP-TRAPed 神經(jīng)元集群，不影響CQ 誘發(fā)的瘙癢反應(yīng)，也不影響運(yùn)動(dòng)。（5）化學(xué)遺傳學(xué)抑制PL 腦區(qū)CQ-TRAPed 神經(jīng)元集群，降低CQ 誘發(fā)的瘙癢反應(yīng)。激活這群神經(jīng)元增加CQ 誘發(fā)的瘙癢反應(yīng)。操縱CQ-TRAPed 神經(jīng)元集群，不影響CAP 誘發(fā)疼痛行為，也不影響運(yùn)動(dòng)。研究者也進(jìn)一步對(duì)疼痛和瘙癢的負(fù)性情緒進(jìn)行研究。結(jié)果表明，PL 中編碼疼痛和瘙癢神經(jīng)元集群互相獨(dú)立，并且對(duì)疼痛和瘙癢信息的處理機(jī)制不同。（6）逆行示蹤結(jié)果顯示，CAP-TRAPed 神經(jīng)元上游主要來(lái)自基底外側(cè)杏仁核 (basolateral amygdala, BLA)，而CQ-TRAPed 上游主要來(lái)自初級(jí)軀體感覺(jué)皮質(zhì)和丘腦前核。（7）順行示蹤結(jié)果顯示，CAP-TRAPed 神經(jīng)元下游特異性投射到丘腦帶旁核(paratenial thalamic nucleus, PT)或背內(nèi)側(cè)丘腦(mediodorsal thalamus, MD)，CQ-TRAPed 神經(jīng)元下游特異性投射到BLA。CAP-TRAPed 神經(jīng)元和CQ-TRAPed 神經(jīng)元均向下游投射到中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及未定帶?；瘜W(xué)遺傳學(xué)抑制PL-MD 環(huán)路，增加CAP 誘發(fā)的痛行為，但不影響CQ 作用?；瘜W(xué)遺傳學(xué)抑制PL-BLA 環(huán)路，抑制CQ 誘發(fā)的瘙癢行為，但不影響CAP 作用。結(jié)論：疼痛和瘙癢由不同的前額葉神經(jīng)元集群編碼，該研究為解析感覺(jué)信息的腦機(jī)制提供新思路。

（Pan Q, Guo SS, Chen M,et al.Representation and control of pain and itch by distinct prefrontal neural ensembles.Neuron,2023, 111(15):2414-2431.e7.北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所，劉一璇 譯，劉風(fēng)雨 校）