多模態(tài)磁共振成像在評估直腸癌術(shù)前分期、放化療后再分期、放化療療效中的應(yīng)用研究進(jìn)展

郭曉霖，薛良圓，田春梅，董立杰，陳亮，張林*

0 前言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer, CRC）是常見的消化系統(tǒng)癌癥，也是全球第三大高發(fā)癌癥[1]。在中國，隨著人民發(fā)展指數(shù)的顯著增加，直腸癌的發(fā)病率和病死率也顯著提升，均已處于世界較高水平[2]。據(jù)2020年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國CRC發(fā)病人數(shù)占全球的28.8%，發(fā)病率（23.9/10萬）位于中國各癌種第3位；死亡人數(shù)占全球的30.6%，病死率（12.0/10 萬）位于第5 位[3]。MRI較CT具有更高的軟組織分辨力，可清晰地顯示直腸管壁的組織學(xué)分層及其周圍的解剖結(jié)構(gòu)，可幫助評估直腸癌術(shù)前分期、放化療后再分期、放化療后的反應(yīng)。其 中，高 分 辨 率MRI（high resolution MRI,HR-MRI）可更細(xì)致地觀察腸壁受侵犯的情況，動(dòng)態(tài)對比增 強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhancement MRI,DCE-MRI）可清楚觀察腫瘤的淋巴血管侵犯情況，擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）可更直觀地觀察腫瘤的形態(tài)輪廓，體素內(nèi)不相干運(yùn) 動(dòng)MRI（intravoxel incoherent motion MRI,IVIM-MRI）可在DWI的基礎(chǔ)上進(jìn)一步區(qū)分腫瘤與正常直腸。本文旨在了解各模態(tài)MRI 在評估直腸癌術(shù)前分期、放化療后再分期以及放化療療效方面的優(yōu)劣勢，并加以整合，為臨床診治提供更加堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

1 HR-MRI

1.1 HR-MRI在評估直腸癌術(shù)前分期中的應(yīng)用

對于評估直腸癌術(shù)前T分期，HR-MRI能很好地顯示腫瘤與管壁、系膜筋膜、腹膜反折、直腸括約肌復(fù)合體及鄰近器官的關(guān)系。HR-MRI對直腸癌術(shù)前T1～T4 期的評估總準(zhǔn)確率為79.62%，對直腸癌患者治療方案決策的診斷準(zhǔn)確率為80.57%[4]。這表明HR-MRI可以準(zhǔn)確評估直腸癌術(shù)前T分期，為臨床醫(yī)生選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨柑峁椭?。但是，HR-MRI 在評估直腸腫瘤術(shù)前T分期上也存在挑戰(zhàn)，一是由于軟組織分辨率的限制，早期腫瘤信號(hào)和肌層信號(hào)難以辨別，導(dǎo)致T1 期與T2 期腫瘤之間的鑒別存在困難；二是由于腫瘤局部的粘連，真性的腫瘤浸潤和假性的炎性增生難以區(qū)分，導(dǎo)致T2 期與T3 期腫瘤之間的鑒別存在困難[5]。

對于評估直腸癌術(shù)前N分期，HR-MRI能很好地顯示淋巴結(jié)的形態(tài)、大小、存在的個(gè)數(shù)及區(qū)域。HR-MRI對評估直腸癌術(shù)前N 分期的敏感度和特異度分別為73%和74%[6]。目前，HR-MRI在評估直腸癌術(shù)前N分期上存在一定的壁壘，即對于轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的評定缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。2017 年第8 版UICC/AJCC 擬定的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的評定標(biāo)準(zhǔn)為：短徑超過8 mm 或具備以下四項(xiàng)中的一項(xiàng)（邊緣不清、形態(tài)不規(guī)則、信號(hào)不均、強(qiáng)化不均），再加上擴(kuò)散信號(hào)增強(qiáng)，此標(biāo)準(zhǔn)測得的敏感度和特異度分別為72%和66%[6]；而一項(xiàng)大型多中心研究顯示，HR-MRI 上短軸直徑≥7 mm 的淋巴結(jié)與19.5%的高風(fēng)險(xiǎn)的局部復(fù)發(fā)相關(guān)，建議將其作為合理的截止尺寸[7]；GR?NE等[8]研究發(fā)現(xiàn)，7.2 mm的短軸直徑截?cái)嘀档臏?zhǔn)確度為68.3%，敏感度和特異度為32%和94.3%。此外，CURVO-SEMEDO等[9]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)無論是否受累，其體積都趨向于減小。以上研究均表明不能僅用淋巴結(jié)的短徑和體積來界定是否存在轉(zhuǎn)移。除了大小，聯(lián)合形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可增強(qiáng)鑒別良惡性淋巴結(jié)的能力，已有研究發(fā)現(xiàn)，息肉樣腫瘤與較低的病理N分期相關(guān)[10]。LI等[11]研究發(fā)現(xiàn)，由10 個(gè)放射組學(xué)特征組成的模型（Maximun3DDiameter、 SumAverage、 JointEntropy、Graylevel Non Uniformit、LargeDependenceEmphas、SizeZ oneNonUniformity、 Maximum、 Entropy、Kurtosis、LargeDependenceEmphasi）評估直腸腫瘤術(shù)前N 分期的準(zhǔn)確度、特異度和敏感度分別為87.77%、82.57%和89.81%。由此看來，放射組學(xué)技術(shù)在預(yù)測直腸癌術(shù)前淋巴結(jié)狀態(tài)方面具有重要價(jià)值。隨著放射組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，HR-MRI在評估直腸癌術(shù)前N分期方面的作用愈加重要[12]。

HR-MRI可以準(zhǔn)確評估直腸癌術(shù)前T分期，但由于分辨力的限制和腫瘤的粘連，T1 與T2 期、T2 與T3 期腫瘤之間的鑒別存在困難，該問題有待我們解決。HR-MRI 可以很好地顯示淋巴結(jié)形態(tài)及大小，但由于缺乏對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的統(tǒng)一評定標(biāo)準(zhǔn)，HR-MRI 對直腸癌術(shù)前N 分期的評估的準(zhǔn)確性較低。放射組學(xué)技術(shù)在HR-MRI 上的應(yīng)用，顯著提高了對術(shù)前N 分期的評估的準(zhǔn)確性，具有重要意義。

1.2 HR-MRI 在評估直腸癌放化療后再分期與治療反應(yīng)中的應(yīng)用

放化療多用于局部晚期直腸癌的治療，可在術(shù)前幫助降低腫瘤的體積和分期，以達(dá)到臨床的手術(shù)要求或避免不必要的手術(shù)；也可在術(shù)后幫助降低腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。HR-MRI對再評估腫瘤TN分期的準(zhǔn)確性均不高，分別為34%和68%[13]。HR-MRI 對評估放化療（chemoradiotherapy, CRT）后腫瘤T 分期的缺點(diǎn)和CRT前腫瘤T分期相似：常將殘余的ycT2期腫瘤過度分期為ycT3 期腫瘤[14-15]。HR-MRI 在評估CRT前腫瘤N分期時(shí)具有局限性，即僅用大小的標(biāo)準(zhǔn)鑒別淋巴結(jié)的良惡性的準(zhǔn)確性較低；聯(lián)合形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)可適當(dāng)增加其準(zhǔn)確性。但是這對評估CRT 后的腫瘤N分期并不適用：CRT 后，幾乎所有淋巴結(jié)都會(huì)縮小，在HR-MRI 上難以觀察其形態(tài)。因此，HR-MRI 在CRT 后腫瘤分期再評估方面的應(yīng)用是具有挑戰(zhàn)性的。盡管如此，它仍是評估直腸癌放化療后再分期的首選方法[16]。其他檢查像內(nèi)鏡檢查雖能直觀地觀察直腸腸腔表面，但其無法評估直腸腸壁及系膜深處的腫瘤反應(yīng)[17]。在HR-MRI 上，偶見或未見腫瘤殘留，同時(shí)未見纖維化反應(yīng)，僅見正常的直腸壁結(jié)構(gòu)，即認(rèn)定為MRI 上的完全緩解（complete response, CR）[18]。在術(shù)后病理標(biāo)本中未檢測到殘留的腫瘤細(xì)胞，即認(rèn)定為病理完全緩解（pathological complete response pCR）[19]。CRT 后pCR 率高達(dá)20%或更高已被證實(shí)[20]，但HR-MRI 在預(yù)測pCR 方面的敏感性較低。磁共振腫瘤退縮分級(jí)（magnetic resonance tumor regression grade, mrTRG）是基于MRI 圖像，以腫瘤的大小、形態(tài)和信號(hào)強(qiáng)度的變化為反映評估主要標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤回歸評分系統(tǒng)。ACHILLI 等[21]和NAHAS 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，mrTRG 與病理腫瘤退縮分級(jí)（pathological tumor regression grade, pTRG）只有適度的一致性，mrTRG預(yù)測pCR 的特異度較高，而敏感度較低。而由在HR-MRI中提取的放射學(xué)特征組成的模型對CR的預(yù)測價(jià)值較高[23]。

HR-MRI 對直腸癌放化療后再分期與治療反應(yīng)的評估的準(zhǔn)確性均不高，應(yīng)用放射組學(xué)技術(shù)對于腫瘤放化療后治療反應(yīng)的預(yù)測有較大的潛在價(jià)值。

2 DCE-MRI

DCE-MRI 作為一項(xiàng)功能MRI 技術(shù)，能夠顯示腫瘤區(qū)域血管內(nèi)對比劑濃度隨時(shí)間的變化特點(diǎn)，反映腫瘤的微循環(huán)狀態(tài)及新生血管的程度[24]。DCE 序列對鑒別直腸癌良惡性淋巴結(jié)有很大的價(jià)值，常規(guī)MRI檢測惡性淋巴結(jié)（淋巴結(jié)≥5 mm）的敏感度和特異度為71%和70%，而聯(lián)合DCE-MRI 后提高到86%和90%[25]。良性淋巴結(jié)在DCE-MRI上表現(xiàn)為動(dòng)脈期均勻強(qiáng)化，而惡性淋巴結(jié)表現(xiàn)為動(dòng)脈期不均勻強(qiáng)化，并且具有中心呈低信號(hào)不強(qiáng)化、邊緣呈高信號(hào)明顯強(qiáng)化的特點(diǎn)，二者差異十分明顯。另外，YANG 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI 衍生的灌注參數(shù)體積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant, Ktrans），在區(qū)分短軸直徑＜5 mm的淋巴結(jié)的良惡性時(shí)，具有中度的診斷性能。LU等[27]研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI 對預(yù)測CRT 后病理學(xué)分期為T0～T1（ypT0～ypT1）期的直腸腫瘤的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度均較高，分別為86%、73%、90%。并得出結(jié)論：在DCE-MRI 上進(jìn)行的yT 分期是ypT0～ypT1 期直腸腫瘤的獨(dú)立預(yù)測因子。WAN 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI 在鑒別T0～T1 期與T2 期直腸腫瘤時(shí)，存在“黏膜下增強(qiáng)條紋征”，其準(zhǔn)確度較高為87%。KIM 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans對預(yù)測CRT后的腫瘤反應(yīng)有意義。PETRILLO 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，定性DCE-MRI 對評估CRT 后腫瘤反應(yīng)的準(zhǔn)確度、敏感度及特異度，比形態(tài)學(xué)MRI 更高。FUSCO 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化形狀指數(shù)在區(qū)分CRT 后病理有反應(yīng)者和無反應(yīng)者時(shí)，準(zhǔn)確度、敏感度、特異度均較高，分別為91.8%、95.9%、84.7%。

DCE-MRI 可準(zhǔn)確分辨直腸癌淋巴結(jié)的良惡性，這有助于直腸腫瘤術(shù)前N分期的評估，其獨(dú)特的影像學(xué)特點(diǎn)亦有助于術(shù)前T0～T1 期與T2 期腫瘤的鑒別。不單其自身可以準(zhǔn)確預(yù)測放化療后病理學(xué)分期為T0～T1 期的腫瘤，其衍生物對預(yù)測放化療后的腫瘤反應(yīng)也非常準(zhǔn)確。

3 DWI

DWI 作為一種功能MRI，能夠檢測正常組織和腫瘤內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)的擴(kuò)散狀態(tài)，反映其微觀結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)和變化。在常規(guī)MRI 上，評估CRT 前直腸腫瘤分期的特異度稍低，聯(lián)合DWI 后，特異度顯著提高[32]。常規(guī)MRI 在檢測CRT 后直腸腫瘤再分期方面敏感度較低，而DWI有較高的敏感度（72.7%）；二者的特異度差異不大[33]。在常規(guī)MRI基礎(chǔ)上增加DWI序列可顯著提高M(jìn)RI 對CRT 后直腸腫瘤再分期的診斷性能，敏感度從80%提高到100%，特異度從50%提高到67%；再聯(lián)合內(nèi)鏡檢查，準(zhǔn)確性大大提高[34]。

在檢測直腸腫瘤受累淋巴結(jié)方面，CRT 后DWI 上顯示的淋巴結(jié)消失是淋巴結(jié)受累狀態(tài)陰性的可靠的預(yù)測指標(biāo)。DWI 聯(lián)合T2 加權(quán)圖像可以提高CRT 后淋巴結(jié)的檢出率，但鑒別良惡性并不可靠：在進(jìn)行視覺分析時(shí)，無論是否轉(zhuǎn)移，幾乎所有淋巴結(jié)在DWI 上均顯示為突出的高信號(hào)，僅憑形態(tài)很難區(qū)分轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和CRT 引起的淋巴結(jié)變化。另外，DWI 的衍生參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）代表組織結(jié)構(gòu)中水分子擴(kuò)散的快慢，是一種評估和預(yù)測腫瘤反應(yīng)的成像生物標(biāo)志物。在進(jìn)行ADC值分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)良惡性淋巴結(jié)之間有差異，但由于淋巴結(jié)細(xì)胞結(jié)構(gòu)緊密，故需考慮ADC值重疊。有研究表明，ADC 值可以預(yù)測直腸腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及淋巴血管浸潤狀態(tài)[35]。另有研究發(fā)現(xiàn)，ADC 值與CRT 后直腸腫瘤的局部區(qū)域降期和體積縮小顯著相關(guān)。并且ADC 值能夠區(qū)分pCR 和非pCR 患者，其敏感度和特異度分別為75%和70%[36]。

在常規(guī)MRI 序列上，檢測pCR 的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為30%、87%、27%、88%；增加DWI 序列后，其分別可提高到70%、93%、64%、95%[37]。在pCR 患者中，利用3.0 T MRI 獲得DWI 圖像與ADC 圖像后，在兩種圖像上測得的CRT 前后信號(hào)強(qiáng)度差值能較好地評估腫瘤反應(yīng)[38]。并且在DWI 圖像上，測得的直腸腫瘤CRT前后的體積與腫瘤體積縮小率對評估pCR患者很準(zhǔn)確[39]。

CRT 后，可以觀察到直腸腫瘤不同程度的纖維化，其纖維化的模式通常與原發(fā)腫瘤的形態(tài)相關(guān)：不規(guī)則或針狀腫瘤在CRT后表現(xiàn)為不規(guī)則纖維化，而半圓形或息肉樣腫瘤表現(xiàn)為局灶性纖維化。將T2加權(quán)圖像上的腫瘤形態(tài)與DWI上不同的信號(hào)模式相結(jié)合，息肉樣腫瘤通常表現(xiàn)為局灶性擴(kuò)散受限，類圓形腫瘤表現(xiàn)為分散區(qū)域的擴(kuò)散受限。這種基于模式的方法區(qū)分殘余腫瘤和完全反應(yīng)的敏感度為94%，特異度為77%，陽性預(yù)測值為88%，陰性預(yù)測值為87%，總體準(zhǔn)確度為88%[40]，有助于區(qū)分殘余腫瘤與完全反應(yīng)，提高對CRT后腫瘤反應(yīng)的診斷的準(zhǔn)確性。

目前，DWI 對CRT 后的殘余腫瘤和纖維化的視覺評估的優(yōu)勢已被證實(shí)[41]，然而，單純利用DWI鑒別CRT后殘余腫瘤和完全反應(yīng)是不夠的，還需結(jié)合ADC 圖（在DWI 基礎(chǔ)上測量得到的圖）。DWI 序列具有T2 加權(quán)性質(zhì)，會(huì)使具有較長T2 弛豫時(shí)間的結(jié)構(gòu)（如液體）呈高信號(hào)。CRT 會(huì)引發(fā)少量腔內(nèi)積液，在DWI 上呈高信號(hào)，被誤認(rèn)為直腸壁擴(kuò)散受限。此時(shí)，需結(jié)合ADC圖，真正的擴(kuò)散受限在ADC 上呈低信號(hào)，而腔內(nèi)T2 穿透效應(yīng)在ADC 上呈高信號(hào)。除此之外，DWI 上的信號(hào)形狀也可幫助診斷，真正的擴(kuò)散受限的高信號(hào)大多呈U形，而腔內(nèi)T2穿透效應(yīng)大多呈星形。黏液性腫瘤也會(huì)有T2穿透效應(yīng)，這使得DWI在評估黏液性腫瘤方面價(jià)值不高[42-43]。同樣，單純利用ADC圖鑒別CRT后殘余腫瘤和完全反應(yīng)也是不夠的，還需結(jié)合DWI。腫瘤在ADC 圖上表現(xiàn)為低信號(hào)。致密性纖維化包含很多的細(xì)胞外基質(zhì)大分子，T2 弛豫時(shí)間很短，導(dǎo)致在ADC 圖上也表現(xiàn)為低信號(hào)，但并不是真正的擴(kuò)散受限。只有在ADC 圖上表現(xiàn)為低信號(hào)，并且在DWI 上有相應(yīng)的高信號(hào)時(shí)，才可診斷為CRT后殘余的腫瘤。

DWI 可精準(zhǔn)預(yù)測直腸癌放化療后受累淋巴結(jié)的陰性狀態(tài)，但無法鑒別淋巴結(jié)的良惡性。它與常規(guī)MRI 聯(lián)合可顯著提高對直腸癌術(shù)前分期的評估的敏感性以及對放化療后再分期的診斷性能；對評估放化療后腫瘤反應(yīng)有重要價(jià)值。但是由于T2 穿透效應(yīng)，DWI在評估黏液性腫瘤方面價(jià)值不大。

4 IVIM-MRI

IVIM-MRI作為一項(xiàng)新的功能MRI技術(shù)，能夠通過雙指數(shù)模型計(jì)算獲得真擴(kuò)散系數(shù)（D）、偽擴(kuò)散系數(shù)（D*）、灌注分?jǐn)?shù)（f）。其中D 與細(xì)胞微結(jié)構(gòu)高度相關(guān)，D*和f與微循環(huán)相關(guān)。實(shí)際上D代表真正的水分子擴(kuò)散，而D*代表血流量；f代表有效血容量。腫瘤D值和f 值較正常直腸低，而D*值較高[44]。D 值較低是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞增大，微結(jié)構(gòu)改變，自然擴(kuò)散受限；D*值較高是因?yàn)槟[瘤血管生成增多，自然血流較多；f 值較低可能是因?yàn)槟[瘤血管結(jié)構(gòu)混亂、功能較差，導(dǎo)致血流雖多但有效灌注較少。D、D*、f 這三個(gè)參數(shù)均能反映腫瘤微結(jié)構(gòu)或微循環(huán)的變化，從而顯著區(qū)分腫瘤與正常直腸。除此之外，D、D*和f 與腫瘤的分期或分級(jí)相關(guān)[45-46]；D 和D*隨腫瘤分期的增加而降低，D*和f 隨腫瘤分化程度的增高而增高[47]。另外，D 值和D*值的早期變化具有預(yù)估CRT 療效的潛能[48]。有研究發(fā)現(xiàn)，CRT 后腫瘤的D 值顯著升高[49]；全體積感興趣區(qū)衍生的Δ%D 值（D 值的變化百分比）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非pCR及不良緩解相關(guān)[50]；pCR 患者的D*值較非pCR 患者高[51]。同步遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的f 值較非同步轉(zhuǎn)移患者低[52]。目前，已有研究表明，D值在預(yù)測化療前pCR狀態(tài)方面，具有較高的準(zhǔn)確度和特異度，分別為86.27%和95.12%；Δ%D 值在評估pCR 反應(yīng)方面具有較高的AUC值，有助于評估直腸腫瘤患者術(shù)前的pCR狀態(tài)[53]。以Dslow、Dfast和f 值構(gòu)建的IVIM 模型在預(yù)測pCR 方面較ADC 稍顯遜色；全腫瘤ADC 平均值結(jié)合腫瘤體積對預(yù)測pCR 有較高的敏感度和特異度，為100% 和81%[54]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，在IVIM-MRI 相關(guān)灰度共生矩陣（GLCM）特征分析方面，pCR 和非pCR 患者之間存在顯著差異[55]。IVIM-MRI 對評估直腸癌的術(shù)前分期、分級(jí)、放化療療效及同步轉(zhuǎn)移具有重要價(jià)值。

5 局限性與展望

目前，各模態(tài)MRI均可較為準(zhǔn)確地評估直腸癌術(shù)前分期、放化療后再分期、放化療后的治療反應(yīng)。但是，在一些細(xì)微之處仍存在局限性，包括不能準(zhǔn)確鑒別病變具體的T 分期、不能準(zhǔn)確預(yù)測CRT 后的治療反應(yīng)以及不能準(zhǔn)確評估黏液性腫瘤CRT后的反應(yīng)，這些問題亟待解決。未來，各模態(tài)MRI之間的優(yōu)劣勢互為補(bǔ)充，調(diào)整優(yōu)化。期待多模態(tài)MRI 在直腸癌診斷、療效評估以及預(yù)后預(yù)測方面更加精進(jìn)，成為直腸癌診療中有力的輔助手段。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張林設(shè)計(jì)本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了濱州醫(yī)學(xué)院研究生教學(xué)案例庫建設(shè)項(xiàng)目基金資助；郭曉霖起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；薛良圓、田春梅、董立杰、陳亮獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。