MRI定量技術在骨質(zhì)疏松癥中的應用現(xiàn)狀及進展

周鳳，呂富榮

0 前言

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, OP）是一種骨量減低、微細結(jié)構惡化導致骨脆性增加及骨折易感性增加的全身骨骼代謝性疾病。骨質(zhì)疏松性骨折是導致老年患者高致殘率與致死率的常見疾病之一，因此，OP 的早發(fā)現(xiàn)、早治療有助于預防脆性骨折的發(fā)生[1]。當前，OP 的診斷標準是基于雙能X 線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry, DXA）及定量CT（quantitative computed tomography, QCT）的骨密度（bone mineral density, BMD）測量值，OP 的診斷標準分別為T 值＜-2.5 SD、BMD 值＜80 mg/cm3[2]。骨密度值僅評估骨骼礦物質(zhì)含量，單獨依靠BMD值診斷OP 可能導致延遲診斷或漏診，從而使得脆性骨折風險增加。盡管BMD 值在臨床實踐中被認為是評估骨強度和預測骨折風險的金標準，但骨強度還與其他因素相關，除BMD 外影響骨強度的其他因素被稱為骨質(zhì)量，主要包括骨髓成分、微循環(huán)及骨微結(jié)構等[3]。其中，骨髓脂肪為骨質(zhì)量評估的重要生物學標志物，骨髓脂肪分數(shù)（fat fraction, FF）在骨質(zhì)疏松診斷、骨折風險評估及良惡性椎體骨折鑒別診斷中具有較高潛能。既往研究[4]發(fā)現(xiàn)較高的椎體FF與椎體骨折顯著相關。然而，WANG 等[5]發(fā)現(xiàn)較高的椎體FF 與較低的腰椎BMD 相關，但是與椎體骨折沒有相關性。SCHMEEL 等[6]發(fā)現(xiàn)椎體FF 在急性良性椎體骨折中明顯高于惡性骨折，且具有較高的診斷準確性。隨著OP 骨質(zhì)量定量評估受到越來越多學者關注，MRI 定量技術在OP 的應用逐漸變得廣泛，然而，其中部分MRI 技術在骨質(zhì)疏松中應用相對少見，定量參數(shù)與BMD 的相關性分析及診斷價值評估可能存在一定差異性。因此，筆者將對OP 骨質(zhì)量MRI 定量技術進行綜述，分別介紹其原理、應用價值、優(yōu)勢與不足。

1 骨質(zhì)量主要構成要素

1.1 骨髓水成分與脂肪成分

骨髓為髓腔內(nèi)富含細胞成分的組織，依據(jù)成分及功能的不同，可將骨髓分為紅骨髓及黃骨髓。紅骨髓由40%水及40%脂肪和20%蛋白質(zhì)構成，而黃骨髓由80%脂肪及15%水和5%蛋白質(zhì)組成。

骨髓水成分可分為游離水和結(jié)合水。游離水主要分布于細胞外或骨組織孔隙內(nèi)，又被稱為孔隙水；結(jié)合水主要與羥基磷灰石晶體、膠原蛋白等緊密結(jié)合[7]。游離水與骨骼的延展性及韌度相關，而結(jié)合水則決定骨骼的剛度與強度[8]。MCNERNY 等[9]明確骨組織孔隙中的游離水在細胞間信號傳輸方面發(fā)揮著重要作用；MONTEIRO 等[10]證實游離水可用于骨細胞細胞壁測量流體剪切應力；WANG 等[11]發(fā)現(xiàn)游離水可為細胞提供重要的營養(yǎng)成分。擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）依賴于水分子布朗運動，可反映骨髓組織擴散特性，有助于研究OP病理生理學特點。

骨髓脂肪組織（marrow adipose tissue, MAT）曾被視為一種被動的脂肪儲存，后來研究表明MAT是一種具備旁分泌和自分泌功能的組織，可以產(chǎn)生脂肪毒性作用和調(diào)節(jié)免疫細胞反應[12]。脂肪組織產(chǎn)生的脂肪酸能抑制成骨細胞活動。SAEDI等[13]觀察到脂肪含量高的大鼠體內(nèi)成骨細胞減少，破骨細胞增多，同時伴隨骨小梁微結(jié)構惡化，表明骨髓脂肪含量與骨髓細胞密度及骨量變化相關。骨髓脂肪定量技術主要包含磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）及化學位移編碼水脂分離MRI（chemical shift encoding-based water-fat MRI, CSE-MRI），可精確定量骨髓脂肪成分，且兩種方法檢測結(jié)果的一致性可高達0.979[14]。

1.2 骨髓微循環(huán)

骨骼是一種高度血管化的組織。骨髓微循環(huán)為骨提供生長發(fā)育所需的氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)，并排出二氧化碳與其他代謝廢物[15]。人體通過分泌因子、信號傳導及功能調(diào)節(jié)不僅促進新生血管形成，也促進骨骼生長[16]。血管生成與骨形成是骨骼生長發(fā)育不可或缺的組成部分，且血管生成可能早于成骨。骨血流量的減少或不足與骨折愈合障礙及OP 相關[17]。研究發(fā)現(xiàn)，老年性骨質(zhì)疏松患者會出現(xiàn)骨骼血管化程度減低伴骨血流量減少，使成骨細胞處于低血低氧狀態(tài)，加速其凋亡，最終導致骨形成減少[18]。有學者探討血管-成骨偶聯(lián)機制在OP 治療中的作用，發(fā)現(xiàn)促血管生長因子如血管內(nèi)皮生長因子、血管生成素-1、堿性成纖維細胞生長因子等不僅能促進骨內(nèi)血管生成，還能夠促進骨形成[19]。骨髓血流灌注評估主要依賴于動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI）技 術，通 過 時間-信號強度曲線及血流動力學參數(shù)定量或半定量分析骨髓灌注情況。

1.3 皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨

骨微結(jié)構分為皮質(zhì)骨與松質(zhì)骨，兩者具有相似的基質(zhì)成分，但基質(zhì)含量和孔隙率不同。皮質(zhì)骨主要由90%骨組織和10%孔隙組成，具有抵抗彎曲、扭轉(zhuǎn)及剪切力的作用；松質(zhì)骨由25%骨組織和75%骨髓組成，孔隙率約為40%～95%，其微觀結(jié)構是由棒狀和層狀骨小梁相互交織形成的三維網(wǎng)絡結(jié)構，有助于肢體負重力量的傳遞[20]。皮質(zhì)骨的厚度與孔隙度是決定骨強度的主要因素，松質(zhì)骨的小梁骨數(shù)量、厚度、連接和方向也會影響骨強度[21]。有研究表明[22]，隨著年齡增長，皮質(zhì)骨的孔隙逐漸增大、孔隙率增加，導致骨強度減低，因此，皮質(zhì)骨的孔隙率增加、厚度減小均可導致股骨頸骨折風險增加。目前對骨微結(jié)構的MRI定量評估方法的應用主要局限于四肢，如高分辨MRI（high-resolution MRI, HR-MRI）、超短回波時間MRI（ultrashort echo time MRI, UTE-MRI）都是重復性強、頗具潛力的骨微結(jié)構檢測方法。

2 基于骨質(zhì)量要素的磁共振定量技術

隨著對骨質(zhì)量相關研究的不斷深入，MRI 作為骨解剖結(jié)構及生理特性的成像工具之一，具有組織分辨率高、無創(chuàng)、無輻射的優(yōu)勢，并且可以清晰顯示骨微結(jié)構及定量分析骨成分，有效彌補了BMD評估骨質(zhì)疏松的不足[23]。隨著先進的MRI 儀器、技術的出現(xiàn)及不斷優(yōu)化，MRI 定量技術在科學研究和臨床工作中應用逐漸廣泛，下面將詳細介紹幾種應用于OP 的MRI定量技術。

2.1 MRS技術

MRS是目前唯一無創(chuàng)性研究活體內(nèi)某種化合物成分及含量、間接反映組織生化代謝的一項技術，傳統(tǒng)的1H-MRS技術掃描時間長，后處理較為復雜。在常規(guī)激勵回波采集模式（stimulated echo acquisition mode, STEAM）序列基礎上優(yōu)化掃描參數(shù)，獲得了快速、精確及可重復性高的高速多回波T2 校正磁共振氫質(zhì) 子 波 譜 成 像（high-speed T2-corrected multiecho acquisition at 1H MR spectroscopy, HISTO-MRS）技術。HISTO技術通過進一步縮短TE，在單次屏氣中可同時采集多個回波，測量每個TE 的頻譜積分（S），通過方程S=M0exp（-R2×TE）以最小二乘法進行單指數(shù)曲線擬合，分別測量水和脂肪的R2（磁共振橫向弛豫率）和M0（平衡磁化強度），最終可通過T2 校正對脂肪進行精確定量分析[24]。即使在骨髓骨小梁造成的不均勻性磁場中，HISTO序列也可通過T2校正擬合出更準確的FF%[25]。MRS 常用的指標包括FF、脂水比（lipid water ratio, LWR）等。

LI 等[26]利用MRS 和顯微CT 觀察家兔行雙側(cè)卵巢切除術后L5 椎體骨髓脂肪及骨質(zhì)變化情況，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松兔FF 值隨時間推移逐漸增加，并且在第四周首次檢測到卵巢切除術后松質(zhì)骨結(jié)構的持續(xù)惡化。MRS 除了量化骨髓脂肪，也常用于定量骨髓脂肪酸。骨髓不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid, UFA）在骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展中起重要作用，不僅可通過調(diào)節(jié)炎癥因子分泌使骨吸收增加，還可影響骨髓微循環(huán)使成骨減少。MATTIOLI等[27]利用單體素MRS技術研究女性骨質(zhì)疏松患者骨中骨髓脂肪酸代謝的早期變化，發(fā)現(xiàn)不同組別UFA 含量存在顯著差異，是早期識別OP 的新潛在標志物。BAO 等[28]證實絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松 組 單 不 飽 和 脂 肪 酸（mono unsaturated fatty acid, MUFA）及多不飽和脂肪酸（poly unsaturated fatty acid, PUFA）均顯著降低，且降低的MUFA 及PUFA與BMD中度負相關。

MRS 被許多學者認為是MRI 定量分析骨髓脂肪的金標準，然而，因其掃描條件較難穩(wěn)定、掃描時間長及后處理復雜，容易出現(xiàn)呼吸運動偽影和化學位移偽影，因而目前在骨質(zhì)疏松臨床應用中較為受限。

2.2 CSE-MRI技術

CSE-MRI 是利用水和脂肪質(zhì)子之間的拉摩爾頻率差，通過梯度回波或自旋回波技術采集同相位和反相位圖像，將兩者相加或相減獲得單獨的水相或脂相。其中，飛利浦的mDixon-Quant 技術為Dixon改良技術，通過一次屏氣獲得6 個回波，結(jié)合7 脂肪峰模型和T2*校正，經(jīng)過一次掃描可獲得同相位、反相位、水相、脂相、FF 圖、T2*mapping 和R2*mapping，可據(jù)此評估組織中的脂肪含量、鐵質(zhì)沉積等多種代謝物含量變化。其評估脂肪含量的主要參數(shù)為FF值。

隨著絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素急劇下降，骨髓脂肪形成增加，脂肪細胞分泌的脂肪酸可抑制骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化。ZHAO 等[29]利用mDixon-Quant 技術獲得FF 值，發(fā)現(xiàn)FF 值與BMD 值呈中度負相關，有助于識別異常BMD。LI 等[30]發(fā)現(xiàn)mDixon-Quant提供的脂肪量化信息在識別異常BMD方面優(yōu)于體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）成像。XIONG 等[31]證實，F(xiàn)F 值、年齡和BMI 是預測骨量減少的獨立因素，基于前三者構建的列線圖模型預測骨質(zhì)疏松的診斷效能較單獨的FF值更高，F(xiàn)F 值區(qū)分正常骨量及骨量減少組的AUC 約為0.797，而列線圖模型的AUC高達0.954。

水脂分離技術相較于MRS，易受T1 偏倚、噪聲偏倚、T2*衰減、脂肪復雜多峰模型及磁場不均勻性等多因素影響導致脂肪定量分析可存在一定誤差，但其參數(shù)FF值與MRS、組織活檢中獲得的脂肪含量仍具有很好的相關性和一致性[32]。此外，水脂分離技術操作簡便、掃描快速，克服了MRS 只能評估較小感興趣區(qū)內(nèi)小體素代謝物的限制[33]。因此，CSE-MRI 有望在骨質(zhì)疏松診治工作中進一步推廣。

2.3 DWI技術

DWI 通過表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）反映骨髓內(nèi)水分子擴散運動，從而描述骨髓的病理生理變化。ADC值以b值衡量不同擴散權重下的信號衰減，其中IVIM-DWI 采用多個b值進行掃描，通過雙指數(shù)模型分離出組織擴散和灌注信息，可同時獲得ADC、真性擴散系數(shù)（D），灌注相關擴散系數(shù)（D*）及灌注分數(shù)（f）[34]。ADC 可反映骨髓組織擴散特性，易受組織微觀結(jié)構及微循環(huán)的影響，較難獲得精確的ADC 值。ADC 值越高，代表骨髓組織的水分子運動越活躍，DWI中信號強度減低。

OP 骨髓腔由脂肪細胞填充，細胞外間隙減小，自由水的擴散受限，導致ADC值減低。MOMENI等[35]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女中骨質(zhì)疏松組ADC值較正常組顯著降低，且該值與BMD值呈正相關，最終通過ROC曲線分析獲得診斷OP的臨界值為400 s/mm2。YANG等[36]對128名2型糖尿病患者行IVIM-DWI 及非對稱采集與迭代最小二乘估算法迭代水脂分離方法（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetrical and least-squares estimation quantitation sequence,IDEAL-IQ）檢查，評估椎體微環(huán)境變化（ADCslow、ADCfast、FF）與BMD 的相關性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMD 與ADCfast呈中度正相關，與ADCslow呈弱正相關，F(xiàn)F 鑒別骨質(zhì)疏松與骨量減少的診斷效能更高，而ADCfast區(qū)分骨量正常與異常時效能更高。

DWI 通過檢測不同組織中水分子擴散能力區(qū)分正常及病變組織，但是目前DWI主要應用于腫瘤學和中樞神經(jīng)學，在OP 方面的研究較少，IVIM-DWI 序列b值尚沒有統(tǒng)一標準，且ADC值作為骨質(zhì)疏松的診斷評估工具的相關性仍不明確，有待進一步探究。

2.4 DCE-MRI技術

DCE-MRI 在快速靜脈注射MRI 對比劑（Gd-DTPA 為主）后即可獲得時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve, TIC），通過測量病灶處血流動力學參數(shù)，對獲取的動態(tài)圖像進行半定量或定量分析，反映血管通透性及組織灌注。常用的半定量參數(shù)包括：血流量、血容量、達峰時間、平均通過時間、增強斜率（enhancement slope, Eslope）等。通過藥物代謝動力學模型獲得的定量參數(shù)包括容積轉(zhuǎn)運常數(shù)（volume transport constant, Ktrans）、速率常數(shù)（rate constant,Kep）、血管外細胞容積分數(shù)（extravascular extracellular space fraction, Ve）[37]。

GRIFFITH 等[38]發(fā)現(xiàn)BMD 下降會伴隨骨髓血流灌注減少，認為紅骨髓比例下降、血管內(nèi)皮細胞舒縮功能障礙與灌注下降密切相關，并發(fā)現(xiàn)Eslope是區(qū)分快速和慢速骨量丟失最敏感的指標，敏感度約為89%，AUC 約為0.9。HUANG 等[39]研究定量灌注參數(shù)Ktrans、Kep、Ve與絕經(jīng)后婦女BMD 之間的相關性，發(fā)現(xiàn)Ktrans、Kep、Ve值隨著年齡增長而顯著下降，腰椎BMD 與Ktrans和Ve呈正相關。隨著骨髓血流灌注減少或不足，骨髓細胞處于低血低氧狀態(tài)，影響骨骼代謝，導致骨形成減少。

在臨床實踐中因為對比劑注射后的一系列風險限制了DCE-MRI 的應用，目前該技術在OP 方面的研究仍然較少，且不同研究之間結(jié)果存在差異性。然而，DCE-MRI 通過血流動力學參數(shù)評估骨髓微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)骨髓低灌注可促進骨量快速丟失，因此改善骨髓微循環(huán)有可能成為骨質(zhì)疏松治療的新靶點。

2.5 HR-MRI技術

HR-MRI 主要采用自旋回波及梯度回波序列，對人體進行連續(xù)超薄層的快速容積成像，獲得百微米級分辨率圖像，可以清晰顯示皮質(zhì)骨、小梁骨和骨髓組織。通過HR-MRI來描繪股骨近端的小梁骨微結(jié)構一直具有挑戰(zhàn)性，并且因為信噪比的限制，HR-MRI 在脊柱應用上行不通。隨著更高磁場強度與先進射頻線圈的出現(xiàn)，在15 年前首次發(fā)表了應用于股骨近端的HR-MRI[40]。在HR 成像中，圖像后處理技術對顯示骨小梁微細結(jié)構起著重要作用，校正線圈強度的不均勻性是第一步，然后才能提取小梁骨的微結(jié)構信息。HR-MRI 的參數(shù)主要包括小梁厚度、小梁間距、小梁數(shù)目、骨骼體積分數(shù)等。

HR-MRI 可對股骨近端骨小梁微細結(jié)構進行清晰顯示。CHANG 等[41]探討了HR-MRI 是否能區(qū)分絕經(jīng)后女性脆性骨折及非脆性骨折，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨折組與非骨折組的MRI微結(jié)構參數(shù)存在顯著差異，認為HR-MRI相較于DXA 是一種具備更高潛力去區(qū)分有無脆性骨折的影像學評估工具。PEKEDIS 等[42]觀察16 個骨質(zhì)疏松及低骨量患者的股骨頭樣本軟骨下小梁骨的結(jié)構參數(shù)，發(fā)現(xiàn)低骨量組小梁骨數(shù)量、小梁骨厚度更高，股骨BMD 與小梁骨數(shù)量呈正相關，而骨強度隨著小梁骨丟失而降低。7 T MRI 的出現(xiàn)能更清晰顯示骨微細結(jié)構，有利于早期檢測到骨微結(jié)構退化，從而預防骨質(zhì)疏松及脆性骨折的發(fā)生。

HR-MRI 掃描時間長，易受運動偽影干擾，對磁場均勻性及體素大小要求較高，且在脊柱等深部組織中信噪比較差。因此，HR-MRI 在骨質(zhì)疏松應用中可能將長期處于臨床前階段。

2.6 UTE-MRI技術

UTE-MRI可通過超短回波時間采集短T2的骨組織信號，可利用UTE技術獲得骨皮質(zhì)與外部參考物信號強度之比。3D-UTE序列采用短射頻矩形脈沖，進行三維放射狀采樣，即在K 空間由中心向外、呈圓錐形填充，最小TE 值可達8 μs。圓錐形填充不僅能顯著縮短TE，也解決了2D-UTE 對渦流敏感性高的限制[43]。此外，3D-UTE 允許各向異性的視野和空間分辨率，使掃描時間進一步縮短。對于2D-UTE 成像，將矩形脈沖替換為半射頻脈沖以進行選擇性激勵。目前多采用飽和恢復UTE 以及基于絕熱反轉(zhuǎn)和T2 歸零的UTE技術，可通過以上UTE序列檢測皮質(zhì)骨結(jié)合水和孔隙水含量。游離水可間接測量皮質(zhì)骨孔隙率，而孔隙率可以決定骨骼機械特性和骨折風險[44]；結(jié)合水可間接反映皮質(zhì)骨基質(zhì)[45]。

JERBAN等[46]對11個脛骨標本進行UTE-MRI及μCT掃描，比較兩者測量孔隙率的差異，發(fā)現(xiàn)UTE-MRI檢測的孔隙率與組織形態(tài)學孔隙率及基于μCT測量的孔隙率均呈強相關性（r＞0.7，P＜0.01）。隨著年齡增加，皮質(zhì)骨孔隙率增加、孔隙變大，脆性骨折風險也顯著升高。LIU等[47]采用UTE-MRI評估骨質(zhì)疏松患者皮質(zhì)骨游離水與結(jié)合水，發(fā)現(xiàn)腰椎膠原蛋白結(jié)合水質(zhì)子分數(shù)與BMD 強相關，游離水質(zhì)子分數(shù)、總水質(zhì)子分數(shù)與BMD 中等相關，且三者都具有區(qū)分骨質(zhì)正常、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松的潛力。LIU 等[48]證實與FF 值相比，膠原蛋白結(jié)合水質(zhì)子密度與BMD、T 值和FRAX評分的相關性更強。

目前UTE-MRI技術因其掃描硬件要求高、采集時間長及圖像信噪比低等限制，在OP 應用中仍受到一定限制。然而，該技術在皮質(zhì)骨細微結(jié)構顯示及定量評估中具有較大優(yōu)勢，在骨骼系統(tǒng)疾病中有很多潛能仍有待挖掘，掃描技術也有待完善。

3 總結(jié)與展望

骨質(zhì)疏松MRI 定量技術與測量BMD 的DXA 及QCT相比，具有無創(chuàng)、無輻射及組織分辨率高的優(yōu)勢，且僅依靠BMD來評估骨質(zhì)疏松的精確性、可重復性存在一定局限。除了BMD以外，骨強度在很大程度上還受骨髓成分、微循環(huán)、骨微結(jié)構等因素影響?；诠琴|(zhì)量的MRI 定量技術可通過評估OP 患者骨質(zhì)量狀況，間接反映骨強度。然而，由于多種原因，MRI 定量技術在OP 臨床應用中尚處于研究階段。MRS 定量脂肪準確性很高，但對磁場均勻性要求高，采集時間長，技術穩(wěn)定性較差，可影響測量的準確性。CSE-MRI 技術相較于MRS在脂肪定量中可能存在一定誤差，但兩者測量結(jié)果的相關性和一致性也較高，并且操作簡單、采集快速，測量結(jié)果的可重復性高，在OP 臨床應用中有較大潛力。IVIM-DWI 序列b 值的選擇尚缺乏統(tǒng)一標準，且目前ADC 與BMD 的相關性仍存在一定爭議。DCE-MRI 可反映骨髓微循環(huán)灌注，但由于注射對比劑后可能存在的不良反應，在OP 應用中也相對受限。HR-MRI及UTE-MRI都具有掃描時間長、后處理復雜及硬件要求高的特點，但在皮質(zhì)骨及松質(zhì)骨微結(jié)構顯像中具有較大優(yōu)勢。因此，MRI 定量技術在骨質(zhì)疏松應用中仍有較多潛力有待挖掘，技術也有待進一步優(yōu)化。

MRI 定量技術在臨床應用中面臨不少挑戰(zhàn)，但在骨質(zhì)量評估方面具有較高的應用價值。臨床醫(yī)生可將MRI 定量參數(shù)作為有意義參考指標，聯(lián)合BMD 綜合評估骨質(zhì)情況，有助于OP診斷、治療及療效監(jiān)測。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：呂富榮設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；周鳳起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)，并對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。