氟康唑、利福平與華法林合用致INR異常波動1例

曹青青,徐文俊,劉佳

作者單位：225001 江蘇省揚州市,江蘇省蘇北人民醫(yī)院/揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

抗凝藥華法林臨床效果較好,作用時間長,價格便宜,廣泛用于治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病。但其治療窗窄,個體差異大,藥物相互作用多,需要密切監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)指導(dǎo)個體化用藥,保障患者用藥有效性與安全性。本文介紹1例肺部感染合并心房顫動患者應(yīng)用華法林治療期間發(fā)生INR異常波動,探討抗菌藥物對華法林的影響及治療方法,以期為臨床提供參考。

1 病例資料

患者,男,79歲,因左側(cè)胸背部疼痛5 d,發(fā)熱伴氣喘3 d入院。患者5 d前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)胸背部疼痛,時有咳嗽,痰少且不易咯出,伴胸悶,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診;3 d前出現(xiàn)發(fā)熱,體溫39.9 ℃,伴畏寒寒戰(zhàn),活動后氣喘,心慌,無心前區(qū)疼痛,時有頭暈,夜間可平臥,雙下肢無浮腫,予鎮(zhèn)痛、抗炎、補液等治療,未見明顯好轉(zhuǎn),為求進一步診治,前往我院急診就診。胸部CT提示:左側(cè)液氣胸,右側(cè)胸腔積液,鄰近肺組織膨脹不全;兩肺紋理增多,多發(fā)滲出。立即予吸氧、心電監(jiān)護、抗炎、補液對癥處理,擬“肺部感染、液氣胸、胸腔積液”收入呼吸科。體格檢查:雙肺呼吸音低,可聞及濕性啰音。心率128 次/min,第一心音強弱不等,節(jié)律不齊,各瓣膜區(qū)未及明顯雜音,無心包摩擦音。血常規(guī):血紅蛋白69 g/L,白細胞10.90×109/L,中性粒細胞百分比90.7%,血小板352×109/L;肝腎功能、電解質(zhì):白蛋白26.30 g/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶20.00 U/L,尿酸78.60 μmol/L;凝血常規(guī):血漿纖維蛋白原5.16 g/L;D-二聚體6.12 mg/L。心電圖:(1)心室率快速型心房顫動;(2)T波改變;(3)肢導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓。既往有“心房顫動”病史多年,未予特殊處理;“肝惡性腫瘤”1年,行介入治療3次,目前碘油沉積較好;“糖尿病”病史。診斷:重癥肺部感染;液氣胸;胸腔積液;肝惡性細胞瘤;低蛋白血癥;貧血;2型糖尿病;心房顫動。

2 治療過程

患者入院后予哌拉西林舒巴坦4.5 g靜脈滴注,每12小時1次,經(jīng)驗性抗感染治療,補充白蛋白、注射胰島素降糖等支持治療。入院第2天,左側(cè)行胸腔閉式引流術(shù),見較多膿性液體排出,考慮膿胸可能,術(shù)后高熱40.1 ℃,加用替硝唑0.8 g靜脈滴注,每天1次;利奈唑胺0.6 g靜脈滴注,每12小時1次,防治厭氧菌、需氧革蘭陽性菌感染。入院第5天,INR值1.34,D-二聚體9.65 mg/L,考慮患者合并心房顫動、惡性腫瘤,為體循環(huán)栓塞的高危人群,予以低分子肝素4 100 U皮下注射,每天1次,抗凝治療。入院第8天,復(fù)查胸部CT,提示左側(cè)液氣胸較前稍吸收,右側(cè)胸腔積液較前進展,于次日調(diào)整引流管位置,見較多膿血性液體排出。入院第10天,患者近日未再發(fā)熱,血常規(guī)及炎性指標(biāo)較前下降,胸水培養(yǎng)提示大腸埃希菌+肺炎克雷伯桿菌,停用替硝唑。心率增快達140 次/min,心電圖提示快速型心房顫動,予西地蘭0.2 mg立即靜脈注射,后予美托洛爾25 mg口服,每天2次。入院第19天,血小板呈進行性下降,停用利奈唑胺,調(diào)整為莫西沙星400 mg靜脈滴注,每天1次,聯(lián)合利福平0.45 g口服,每天1次。次日復(fù)查CT,提示左側(cè)液氣胸較前相仿,右側(cè)胸腔積液吸收。入院第23天,針對患者心房顫動,加用華法林2.5 mg口服,每天1次;地高辛0.125 mg口服,每天1次。入院第26天,INR值1.32,華法林加量至3.625 mg睡前口服,患者心率波動70～90 次/min,停止口服美托洛爾。入院第29天,INR為1.20,停用低分子肝素;近期查白細胞反復(fù)低值,可能與利福平有關(guān),停用利福平。入院第31天,胸水培養(yǎng)提示熱帶念珠菌,次日予氟康唑200 mg口服,每天1次。入院第33天,INR為1.44。入院第37天,INR為3.91,暫停華法林抗凝。入院第38天,INR達峰值4.46。入院第41天,INR降至目標(biāo)范圍內(nèi),重新予華法林1.25 mg口服,每天1次。入院第47天,患者出院,囑定期復(fù)查凝血功能。華法林劑量與INR值變化趨勢見圖1。

圖1 患者華法林劑量與INR值變化趨勢圖

3 討 論

心房顫動為常見且嚴(yán)重的心律失常類型,可導(dǎo)致卒中等血栓性疾病?？鼓委熓穷A(yù)防卒中的重要措施,《心房顫動基層合理用藥指南》[1]推薦使用華法林、達比加群酯、利伐沙班、肝素和低分子肝素。

華法林為雙香豆素衍生物,通過抑制維生素K及其環(huán)氧化物相互轉(zhuǎn)化產(chǎn)生抗凝作用。華法林抗凝治療的安全性和有效性同抗凝效應(yīng)直接相關(guān),但在不同個體中劑量—效應(yīng)關(guān)系差異較大,需密切監(jiān)測凝血指標(biāo)?！度A法林抗凝治療的中國專家共識》[2]推薦使用INR評價華法林抗凝強度,INR在2.0～3.0抗凝強度最佳,此時出血和血栓栓塞的危險均最低。當(dāng)INR<2.0時,預(yù)防卒中的作用顯著減弱;INR>4.0時,出血并發(fā)癥顯著增多,進一步降低腦卒中事件的作用有限[3-4]。

3.1 患者INR升高的原因 華法林抗凝作用受多種因素影響,包括遺傳、飲食、藥物及疾病狀態(tài)等[2]。本例患者在治療肺部感染期間發(fā)生心房顫動而開始服用華法林,治療早期INR持續(xù)偏低,后出現(xiàn)升高,可排除遺傳因素。飲食方面,富含維生素K的動物肝臟、綠葉蔬菜、水果、油類、綠茶等會降低華法林抗凝作用,導(dǎo)致INR升高?；颊咴诜萌A法林期間,飲食習(xí)慣未發(fā)生改變,可排除飲食因素。疾病狀態(tài)方面,低蛋白血癥、肝腎功能異常、長期腹瀉嘔吐、缺氧、化療、發(fā)熱、甲亢等可能影響華法林抗凝作用[2]?；颊咴缙谟械偷鞍籽Y、發(fā)熱癥狀,現(xiàn)已恢復(fù)正常;有肝惡性腫瘤,但近期未進行化療,病情無進展,不是突變因素。

藥物相互作用是導(dǎo)致華法林抗凝不達標(biāo)最常見的原因,目前已知多種藥物可與華法林相互作用,尤其是抗感染藥物、心血管藥物和非甾體類抗炎藥[5]?；颊咴诜萌A法林第7天停用利福平、低分子肝素,第10天增用氟康唑,第11天INR小幅升高,第15天INR異常升高至3.91,藥物的使用或停用與INR升高具有合理的時間關(guān)系。低分子肝素常與華法林合用,可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),增加出血風(fēng)險,停用該藥物不會導(dǎo)致INR異常升高。根據(jù)說明書和《華法林抗凝治療的中國專家共識》[2]氟康唑高度可能增強華法林作用,利福平高度可能抑制華法林作用。推測患者INR異常升高可能與合用氟康唑、停用利福平有關(guān)。

3.1.1 氟康唑與華法林:對肝臟代謝酶的抑制作用是氟康唑增強華法林抗凝活性,導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的主要機制[6-7]。華法林是由R-華法林和S-華法林組成的外消旋混合物,S-華法林主要經(jīng)CYP2C9代謝,R-華法林主要經(jīng)CYP1A2和CYP3A4代謝。氟康唑可抑制CYP3A4和CYP2C9,是CYP2C9的中度抑制劑,因此合用時可與華法林競爭代謝酶,使華法林代謝減慢,血藥濃度升高,抗凝作用增強。已有文獻報道,氟康唑與華法林相互作用致INR值升高[8-10]。趙明等[11]回顧性分析了合用華法林和氟康唑的患者21例,發(fā)現(xiàn)合用氟康唑日劑量200 mg及以上會顯著影響華法林抗凝作用,合用2 d可見INR值升高,7 d內(nèi)相互作用達峰值,INR值升高2倍多。本例患者情況與文獻報道類似,但INR升高3倍多(與入院第39天INR值1.20相比),考慮合并使用氟康唑是INR升高的主要原因,停用利福平會進一步升高INR?

3.1.2 利福平與華法林:利福平是P450酶系的強誘導(dǎo)劑,包括CYP2C9和CYP3A4,可顯著增加華法林代謝,抗凝作用減弱。本例患者于利福平治療第10天開始應(yīng)用華法林抗凝治療,在3.625 mg劑量下(指南推薦中國人初始劑量1～3 mg),INR仍遠低于目標(biāo)范圍下限,除可能的遺傳因素外,利福平誘導(dǎo)作用不能忽視。停用利福平后,酶誘導(dǎo)作用消失,華法林血藥濃度升高,抗凝作用增強。矛盾的是,利福平多次給藥后半衰期為2～3 h,理論上停藥后即引起INR升高,停藥2 d后應(yīng)對華法林無影響,伴INR明顯升高,但本例患者入院第33天(利福平停用第4天)INR僅小幅升高。案例報道顯示,利福平對酶誘導(dǎo)作用的時間和程度個體差異大,與華法林合用情況復(fù)雜。合并用藥期間,華法林劑量可增加50%～600%;停用利福平后,酶誘導(dǎo)作用消失較慢,需逐步降低華法林劑量,至少4周時間INR值才能再次穩(wěn)定在目標(biāo)范圍[12-15]。因此,在停用利福平后較長一段時間INR可能持續(xù)升高,不應(yīng)忽視利福平的影響。

3.2 患者INR升高的處理 根據(jù)《華法林抗凝治療的中國專家共識》[2],當(dāng)INR升高超過治療范圍,應(yīng)根據(jù)升高程度和出血風(fēng)險采取不同的處理措施。本例患者INR最高為4.46,無出血并發(fā)癥,故停用華法林,每日監(jiān)測INR,并調(diào)整治療方案。

氟康唑可能是引起INR異常升高的主要原因,是否可以降低氟康唑劑量,或改用其他對華法林無影響的抗真菌藥?趙明等[11]發(fā)現(xiàn)氟康唑與華法林相互作用呈劑量相關(guān)性,100 mg氟康唑?qū)鼓饔脽o明顯影響。但臨床藥師認為本例患者肺部感染嚴(yán)重,需使用足量氟康唑,降低劑量可能使病情加重。如果換藥,根據(jù)《中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識》[16]。念珠菌感染可選擇棘白菌素類藥物—(卡泊芬凈、米卡芬凈)替代治療,兩種藥物均不影響華法林抗凝作用。臨床藥師認為棘白菌素類價格高,耐藥情況未知,患者目前病情也有好轉(zhuǎn),暫不考慮換藥。

是否可以換用其他抗凝藥物?新型口服抗凝藥,如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班,在非瓣膜病心房顫動的卒中預(yù)防中,療效優(yōu)于華法林,嚴(yán)重出血發(fā)生率也低于華法林[17]。但新型口服抗凝藥可能與氟康唑相互作用。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),與單用新型口服抗凝藥相比,合用氟康唑的患者大出血風(fēng)險增加1.35倍[18]。此外,新型口服抗凝藥價格比華法林貴,缺少特異性拮抗劑,又無適宜監(jiān)測手段進行個體化給藥,故換用此類藥物需謹慎。

臨床醫(yī)師與臨床藥師討論,確定維持現(xiàn)有抗感染治療方案,待INR<3.0,從小劑量開始華法林治療。入院第41天,INR降至2.32,加用華法林1.25 mg口服,每天1次,并密切監(jiān)測INR。3 d后患者INR穩(wěn)定在2～3,無出血癥狀。入院第47天,患者病情恢復(fù)尚可,應(yīng)患者及家屬要求辦理出院。

患者為老年人,合并糖尿病,發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險較大,臨床藥師告知患者需長期規(guī)律服用華法林,并定期監(jiān)測凝血指標(biāo)。華法林最好每天固定時間服藥,若出現(xiàn)漏服情況可在當(dāng)日補服,不可在第2天服用雙倍劑量;需保持正常飲食,特別是每日綠色蔬菜攝入量應(yīng)穩(wěn)定;若出現(xiàn)任何嚴(yán)重疾病,如感染加重、肝惡性腫瘤復(fù)發(fā)、嚴(yán)重腹瀉,可能影響華法林抗凝作用,需立即告知醫(yī)師。此外,臨床藥師還告知患者及其家屬,出院后如停用抗菌藥物,可能導(dǎo)致華法林抗凝療效不足,應(yīng)前往心血管門診就診,在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整華法林劑量。

4 結(jié) 語

近年,華法林與抗菌藥物相互作用報道較常見,特別是與三唑類抗真菌藥合用,華法林抗凝作用顯著增強,臨床醫(yī)師及臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注,保障患者有效、安全用藥[5]。合并使用氟康唑與華法林時,應(yīng)在用藥前3 d密切監(jiān)測INR,盡早下調(diào)華法林劑量。合并使用利福平與華法林時,可在監(jiān)測INR的同時,緩慢上調(diào)華法林劑量;停用利福平后,華法林穩(wěn)定劑量較使用利福平前可能不同,應(yīng)密切監(jiān)測INR,根據(jù)INR逐步下調(diào)華法林劑量。對于出院后仍需長期服用華法林抗凝治療的患者,臨床藥師應(yīng)對其及家屬進行華法林用藥教育,并在患者出院后盡可能對其進行長期隨訪,繼續(xù)抗凝管理。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。