系統(tǒng)綜述新型口服抗凝藥與抗菌藥物相互作用

馬翠,謝珊珊,林環(huán)玉,萬瑾瑾,張衛(wèi)芳

新型口服抗凝藥(NOACs)克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥物(OACs)華法林藥理作用機制上的缺陷,具有劑量固定、起效迅速、無需常規(guī)監(jiān)測、出血不良反應少等優(yōu)勢,逐漸受到臨床的重視。指南指出,房顫患者服用華法林后INR控制不佳時,可考慮換用NOACs[1]。隨著NOACs在臨床越來越廣泛的應用,其與其他藥物之間發(fā)生藥物相互作用(DDIs)的報道及相關研究也逐漸增多并引起了重視[2]。NOACs與會產(chǎn)生DDIs的藥物聯(lián)用有效性和安全性會受到很大影響,故關注其與各類藥物的相互作用以調(diào)整用藥選擇或劑量十分必要。目前全球已上市的NOACs有達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和貝曲沙班,均為P糖蛋白(P-gp)的底物,且其中利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班亦為細胞色素P450(CYP3A4)酶的底物。目前國內(nèi)僅發(fā)現(xiàn)有學者總結了NOACs與抗癲癇藥物[3]及抗病毒藥物[4]聯(lián)用的DDIs信息,與其他藥物的DDIs及如何聯(lián)用仍缺少臨床經(jīng)驗及理論指導。對于長期服用NOACs的患者,一旦遇到感染或手術,不可避免會與抗菌藥物聯(lián)用。常見的抗菌藥物如克拉霉素、紅霉素等為P-gp抑制劑,三唑類抗真菌藥物同時可抑制P-gp和CYP3A4,而抗結核菌的一線藥物利福平則可誘導P-gp和CYP3A4。因此,NOACs與抗菌藥物聯(lián)用時會產(chǎn)生潛在DDIs。本文通過全面檢索中外數(shù)據(jù)庫中NOACs與抗菌藥物DDIs的相關文獻,系統(tǒng)綜述NOACs和抗菌藥物間的DDIs情況,為臨床NOACs的合理應用提供依據(jù)。

1 相關文獻檢索方法

使用PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫檢索自建庫至2022年9月7日關于抗菌藥物的國內(nèi)外藥動學數(shù)據(jù),中文檢索詞為:“～霉素”“頭孢～”“～沙星”“～米星”“～環(huán)素”“～康唑”“～莫司”等藥物關鍵詞及“氨曲南(aztreonam)”“利福平(rifampin)”等藥物和“CYP 3A4”或“CYP3A4”“P糖蛋白”或“P-gp”。提取抗菌藥物對P-gp和CYP3A4酶影響的數(shù)據(jù)進行綜述。進一步使用上述數(shù)據(jù)庫,利用“達比加群”“利伐沙班”“艾多沙班”“阿哌沙班”或“貝曲沙班”和“～霉素”“頭孢～”“～沙星”“～米星”“～環(huán)素”“～康唑”“～莫司”等藥物關鍵詞及“氨曲南(aztreonam)”“利福平(rifampin)”“抗菌藥”“細菌感染”“真菌感染”或“放線菌感染”等關鍵詞,篩選自建庫至2022年9月7日相關文獻。本文主要納入臨床試驗、體外研究、群體藥動學分析、病例研究及病例報告,提取抗菌藥物對NOACs藥動學影響或臨床抗凝療效的相關數(shù)據(jù)進行綜述。若同時存在人體研究及體外研究,優(yōu)先選擇人體研究。

2 檢索結果

共檢索到文獻304篇,剔除重復文獻94篇,進一步通過閱讀標題和摘要剔除不相關文獻107篇,最后通過全文閱讀,剔除不符合的文獻85篇。最終納入18篇。納入文獻基本信息見表1。

表1 抗菌藥物與NOACs的相互作用

3 討 論

3.1 利福平 藥動學方面,已知利福平是經(jīng)典的P-gp及非特異性CYP450酶強誘導劑,能快速激活多種CYP450酶(包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6),其中對CYP3A4的誘導作用最強[23]。有學者在健康人群中進行利福平與NOACs的相互作用臨床研究,結果發(fā)現(xiàn),聯(lián)用后利福平可導致NOACs藥時曲線下面積(AUC)及峰濃度(Cmax)下降[5,10-11]。但利福平與不同NOACs之間DDIs的機制略有差異。利福平不影響達比加群酯的排泄,但可加快阿哌沙班和艾多沙班的藥物清除率,其中對阿哌沙班主要是影響了其非腎排泄途徑[10-11]。利福平對NOACs藥代動力學影響歸納見表2。藥效學方面,有報道發(fā)現(xiàn)雖然利福平降低了艾多沙班的暴露量,但聯(lián)用后可略微增加患者的凝血酶原時間及部分凝血活酶時間(<10%)。原因可能是利福平在降低艾多沙班暴露量的同時增加了其活性代謝物M4、M6的暴露量[11]。艾多沙班經(jīng)過CYP3A4/5(<10%)代謝為M6,代謝物M4為OATP1B1底物,利福平可誘導CYP3A4/5和P-gp,抑制OATP1B1,故利福平與艾多沙班聯(lián)用后可增加M4、M6的暴露量。利福平對其他NOACs抗凝參數(shù)的影響目前尚不確定。臨床安全方面,目前為止,所有參與利福平與NOACs的DDIs臨床研究的人群均未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應及血栓事件,但考慮到納入人群均為健康人群,因此不能推廣到臨床實踐的患者中。臨床實踐發(fā)現(xiàn)利福平可影響阿哌沙班抗凝療效,導致血栓事件發(fā)生[9]。還需注意的是,利福平口服需1～2周誘導酶活性達到最大,停藥后需要約2周誘導作用才會逐漸消失[24]。因此,建議停止利福平后,不能馬上啟動NOACs治療,至少應于停藥半個月后開始啟動抗凝藥物治療。

表2 利福平對NOACs藥代動力學影響

3.2 抗真菌藥 伊曲康唑與NOACs的DDIs研究目前僅見體外研究,尚無人體水平研究。酮康唑和氟康唑除體外水平外,人體水平上也有研究。已知酮康唑和伊曲康唑是強效的P-gp和CYP3A4抑制劑。體外研究發(fā)現(xiàn),伊曲康唑可通過抑制P-gp和CYP3A4,從而分別抑制達比加群酯和利伐沙班的轉(zhuǎn)運[12-13]。在健康人中,酮康唑可導致利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的AUC和Cmax不同程度地升高,對艾多沙班的M4活性代謝物無影響[14,16-18],作用機制可能與抑制其代謝有關[15]。對多個國家中1 146例房顫患者的群體藥動學分析發(fā)現(xiàn)酮康唑等P-gp強抑制劑可顯著增加艾多沙班AUC和穩(wěn)態(tài)Cmin[18],且穩(wěn)態(tài)Cmin與出血發(fā)生率成正相關。在艾多沙班的大型臨床研究中(ENGAGEAF-TIMI 48),如有患者聯(lián)合使用P-gp強抑制,艾多沙班會降低劑量為30 mg每天1次[18]。需注意的是,酮康唑自身也由CYP3A4代謝,長期用藥還可抑制自身代謝,增加對相關酶類的抑制作用時長和強度[25]。氟康唑為中效CYP3A4抑制劑。在健康人群中,氟康唑可使利伐沙班內(nèi)的平均AUC和平均Cmax均增加42%,還可顯著降低C型凝集素受體,使真菌感染相關的各類細胞反應顯著減少,結果可能增強氟康唑的抗真菌效果[14]。唑類抗真菌藥物對NOACs的藥代動力學的影響歸納見表3。藥效學及臨床安全方面,截至目前,所有唑類抗真菌藥物與NOACs的DDIs的臨床研究的健康人群中無出血相關不良反應發(fā)生。臨床實踐中發(fā)現(xiàn),氟康唑與NOACs聯(lián)合應用時顯著增加了房顫患者大出血風險[6]。鑒于泊沙康唑及伏立康唑?qū)YP3A4的強抑制作用與上述三唑類抗菌藥物類似,推測其與NOACs聯(lián)用時出血風險也會較大程度地增大,但目前尚無有效的臨床數(shù)據(jù)佐證。

表3 唑類抗真菌藥物對NOACs藥代動力學影響

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物 克拉霉素為P-gp強抑制劑;紅霉素為CYP3A4和P-gp中效抑制劑。但二者與NOACs聯(lián)用后體現(xiàn)出的抑制作用與理論略有偏差。體外研究發(fā)現(xiàn),克拉霉素作為P-gp強抑制劑,與達比加群酯聯(lián)用時僅體現(xiàn)出微弱的抑制力,這可能是受克拉霉素溶解度限制的影響[12];克拉霉素和紅霉素均不會抑制利伐沙班的P-gp外排作用,推測利伐沙班或存在除P-gp以外的外排途徑[13]。健康人群的臨床研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素和紅霉素僅微弱地升高NOACs的AUC和Cmax,無臨床相關性[14,17,19-20,22]。除上述兩者外,體外研究模型預測他克莫司、依佛霉素和阿奇霉素等P-gp抑制劑和醋竹桃霉素等CYP3A4抑制劑會與NOACs產(chǎn)生相互作用,通過抑制P-gp,抑制NOACs的外排或相關代謝產(chǎn)物的生成[12-13,15],但尚無相關臨床證據(jù)。大環(huán)內(nèi)酯類藥物對NOACs的藥代動力學的影響歸納見表4。藥效學及臨床安全方面,在所有這兩類的DDIs臨床研究的健康人群中均無出血相關不良反應發(fā)生。臨床實踐中,加拿大醫(yī)院收治了1例由于咯血、鼻出血、頭痛伴暈厥就診的65歲老年男性入院,其既往有抗磷脂抗體綜合征伴反復性深靜脈血栓10年,慢性阻塞性肺疾病、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血和先天性血小板減少性紫癜,此前12年間使用華法林進行了安全的抗凝治療,此次入院前4個月由于不愿每周監(jiān)測INR,將華法林換成了利伐沙班20 mg/d抗凝,入院3天前,患者由于喉嚨劇痛、咳嗽及呼吸困難自服克拉霉素500 mg,每天2次。在末次服用利伐沙班后33 h,利伐沙班谷濃度為537 μg/L,遠高于24 h后的正常水平(8～150 μg/L),抗Xa水平也顯著增加[21]?？梢娍死顾嘏cNOACs的相互作用可能隨著患者疾病譜的改變而改變,臨床實踐中對于兩藥聯(lián)用還需密切關注相關抗凝參數(shù)和患者身體狀況,以防發(fā)生嚴重出血相關不良反應。

表4 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對NOACs藥代動力學影響

4 結 論

通過以上研究發(fā)現(xiàn),臨床上抗菌藥物會與NOACs產(chǎn)生相互作用,但目前僅有較少報道。大多數(shù)能與NOACs產(chǎn)生相互作用的抗菌藥物均是通過影響P-gp或CYP3A4增強或抑制NOACs的抗凝作用。其中針對利福平、酮康唑、克拉霉素和紅霉素與NOACs之間DDIs的已有體內(nèi)外研究較為全面,此4種藥物對NOACs的DDIs的臨床意義已基本清楚,并在說明書中有相應體現(xiàn)。除上述4種抗菌藥物外的藥物均缺乏相應的臨床研究,如他克莫司、依佛霉素、伊曲康唑等,導致其與NOACs相互作用的臨床意義尚不明確。目前已有的臨床試驗大部分是針對健康人群的研究,且樣本量較少,缺乏房顫或血栓栓塞性疾病患者的相應研究記錄[5,10-11,14]。鑒于臨床隨訪中發(fā)現(xiàn)許多在健康受試者研究時并無顯著臨床相關DDIs的藥物卻出現(xiàn)在患者中,建議已開展了NOACs的臨床研究機構可進一步對DDIs數(shù)據(jù)進行分析,以便更好地指導臨床實際情況。

目前NOACs國內(nèi)尚缺少相應的監(jiān)測指標,故建議目前需要使用利福平、伊曲康唑、酮康唑、他克莫司和克拉霉素時,如需抗凝治療盡量改為經(jīng)驗較豐富的傳統(tǒng)OACs華法林。如必須選擇NOACs,在抗菌譜可覆蓋的范圍內(nèi),盡量使用目前明確對NOACs無臨床意義相互作用的抗菌藥物,如紅霉素、氟康唑等。但在使用時也要根據(jù)患者具體身體情況密切監(jiān)測其相應指標。臨床藥師在臨床實踐中也應對服用NOACs的患者進行充分的用藥教育,避免出院后患者購買有相互作用的抗菌藥物進行抗感染治療[26]。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。