維生素D2聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征的臨床效果

黎小燕,許民,羅夕茗,鐘樹妹,鄞瑩

多囊卵巢綜合征(PCOS)是在育齡期女性群體就診中較為常見、多發(fā)的排卵障礙疾病,疾病主要與多種因素有關(guān),包括遺傳、飲食習(xí)慣、生活環(huán)境等,就診患者多主訴存在多毛、肥胖、月經(jīng)異常、排卵障礙等臨床表現(xiàn),對患者日常生活產(chǎn)生的負(fù)面影響較大,甚至部分患者還會伴有不同程度的心理障礙,嚴(yán)重影響患者身心健康,需要加強(qiáng)對該疾病的有效防治[1-2]。藥物治療是疾病首要治療方案,近年來有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗參與疾病的發(fā)生與進(jìn)展,使用胰島素增敏劑成為研究特點(diǎn),可減輕患者胰島素抵抗嚴(yán)重程度,促使患者卵巢排卵功能得到改善[3]。此外有研究顯示,維生素D在生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用,PCOS患者普遍缺乏維生素D,維生素D缺乏或不足會增加胰島素抵抗風(fēng)險,其可通過抑制過氧化物酶增殖活化受體-γ(PPAR-γ)表達(dá)及部分前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化減少脂肪形成,從而能減少外周組織的胰島素抵抗,故而輔助應(yīng)用維生素D能夠改善患者維生素D缺乏癥,從而能進(jìn)一步改善患者的臨床癥狀,改善患者預(yù)后[4-5]。本研究觀察維生素D2聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS的臨床效果,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年10月—2022年10月贛州市人民醫(yī)院收治的PCOS患者80例,依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組,每組40例。研究組年齡20～38(25.16±0.76)歲;病程7～29(15.43±3.42)個月;體質(zhì)量40～75(60.28±2.37)kg。對照組年齡19～37(25.13±0.79)歲;病程7～29(15.39±3.45)個月;體質(zhì)量40～75(60.25±2.39)kg。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者符合PCOS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];(2)體格檢查發(fā)現(xiàn)患者存在不同程度多毛、痤瘡、月經(jīng)紊亂癥狀;(3)血清學(xué)檢查結(jié)果提示25-(OH)D<30 ng/ml、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.69;(4)認(rèn)知功能正常,可配合完成整個研究療程治療;(5)患者知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)超聲檢查結(jié)果提示出現(xiàn)卵巢早衰或生殖道畸形及輸卵管異常等疾病患者;(2)合并有其他內(nèi)分泌疾病,且規(guī)律接受激素治療半年患者;(3)合并重要臟器功能病變、免疫系統(tǒng)疾病等患者:(4)中途退出研究者。

1.3 治療方法 對照組給予鹽酸二甲雙胍片(廣州白云山天心制藥股份有限公司生產(chǎn))1.0～2.0 g/d口服,根據(jù)患者耐受情況調(diào)整劑量。研究組在對照組基礎(chǔ)上予以維生素D2注射液[江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),規(guī)格:1 ml ∶5 mg(20萬單位)]1 ml肌內(nèi)注射,每月1次。2組患者均接受生活方式指導(dǎo),制定個體化飲食、運(yùn)動方案等,持續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)糖脂代謝與性激素水平:比較2組治療前后空腹血糖(FBG)、HOMA-IR、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及睪酮(T)水平;(2)血清指標(biāo):比較2組治療前后單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、miRNA-93、miRNA-141;(3)月經(jīng)與排卵恢復(fù)情況:記錄患者用藥治療后月經(jīng)恢復(fù)正常情況,并超聲監(jiān)測排卵情況。

2 結(jié) 果

2.1 糖脂代謝與性激素水平比較 治療前,2組患者糖脂代謝與性激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后,2組患者血糖指標(biāo)(FBG、HOMA-IR)、血脂指標(biāo)(TC、LDL-C)、性激素(T)較治療前明顯下降,且研究組低于對照組(P均<0.01),見表1。

表1 對照組與研究組治療前后糖脂代謝與性激素水平比較

2.2 血清指標(biāo)比較 治療前,2組患者M(jìn)CP-1、IGF-1水平與miRNA-93、miRNA-141比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療3個月后,2組患者M(jìn)CP-1、IGF-1水平與miRNA-93、miRNA-141較治療前降低,且研究組低于對照組(P均<0.01),見表2。

表2 對照組與研究組治療前后血清指標(biāo)比較

2.3 月經(jīng)與排卵恢復(fù)情況比較 研究組患者月經(jīng)恢復(fù)與正常排卵占比均高于對照組(97.50 vs. 75.00%,92.50% vs.65.00%,P<0.01),見表3。

表3 對照組與研究組月經(jīng)與排卵恢復(fù)情況比較 [例(%)]

3 討 論

PCOS疾病以代謝與內(nèi)分泌紊亂為臨床特征,不僅會對女性群體生育、身體健康產(chǎn)生不利影響,還會對患者面容產(chǎn)生不良影響,疾病易造成無排卵性不孕,不能滿足患者生育需求,且嚴(yán)重者還會引發(fā)子宮內(nèi)膜癌,危及患者生命安全[7-8]。因此疾病一旦確診,應(yīng)盡快接受治療。對于PCOS發(fā)病機(jī)制目前尚未明確,主要與患者胰島素水平和雄激素水平密切相關(guān),易形成惡性循環(huán),誘發(fā)胰島素抵抗,同時也會促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞的雄激素合成,增強(qiáng)卵巢對促卵泡素的反應(yīng),進(jìn)而發(fā)生多囊性改變,影響卵泡的正常發(fā)育,從而增加不孕發(fā)生風(fēng)險[9-10]。此外,近年來相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示,維生素D也參與疾病的發(fā)生發(fā)展,其是一種脂溶性維生素,主要存在維生素D3與維生素D2兩種形式,25-(OH)D是維生素D的活性形式,在胎兒生長發(fā)育及細(xì)胞增殖、分化過程中發(fā)揮著重要作用,維生素D受體廣泛存在于生殖器官中,通過受體介導(dǎo)會影響黃體生成素、睪酮水平,進(jìn)而參與PCOS疾病發(fā)病過程[11-12]。因此在用藥治療過程中,需要使用胰島素增敏劑和維生素D2注射液來提高整體治療效果。

本研究結(jié)果顯示,研究組患者糖脂代謝及性激素表達(dá)水平顯著低于對照組,提示維生素D2+二甲雙胍可有效調(diào)節(jié)患者身體機(jī)能,協(xié)同提高治療效果。二甲雙胍是常用胰島素增敏劑,能有效糾正患者機(jī)體高激素水平,獲得良好的降糖、降脂功效;配合維生素D2注射液的應(yīng)用,可誘導(dǎo)胰島素基因轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)與胰島β細(xì)胞的細(xì)胞骨架組織,可重塑免疫穩(wěn)態(tài),通過介導(dǎo)HOMA-IR促炎因子表達(dá)增強(qiáng)二甲雙胍降糖作用,可避免β細(xì)胞受促炎細(xì)胞因子和炎性反應(yīng)影響,有效改善糖脂代謝水平,同時藥物也能進(jìn)一步調(diào)整患者性激素表達(dá)水平,利于促進(jìn)患者病情得到顯著改善[13]。

血清MCP-1會激活體內(nèi)的單核細(xì)胞,促使機(jī)體內(nèi)的脂肪組織產(chǎn)生大量的巨噬細(xì)胞堆積,繼而參與IR;而IGF-1會影響優(yōu)勢卵泡形成;miRNA-93在PCOS患者脂肪組織內(nèi)表達(dá)上調(diào),對IR有促進(jìn)作用,會加重病情;miRNA-141在PCOS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,通過P13K信號通路影響PCOS疾病發(fā)病[14]。本研究結(jié)果顯示,2組患者治療后MCP-1、IGF-1水平與miRNA-93、miRNA-141較治療前降低,且研究組低于對照組,提示采取維生素D2聯(lián)合降糖藥治療可促進(jìn)患者病情轉(zhuǎn)歸。二甲雙胍降糖藥物的應(yīng)用,不僅可改善周圍組織對胰島素的敏感性,還能提高葡萄糖利用率,并促使機(jī)體糖脂代謝恢復(fù)正常;配合維生素D2的應(yīng)用,25-(OH)D可通過激活PPAR-γ來調(diào)節(jié)脂肪酸代謝改善IR,維生素D2肌注后首先貯存在肌肉中,然后緩慢吸收,促使機(jī)體保持較高的血清25-(OH)D水平,進(jìn)而會對子宮內(nèi)膜環(huán)境及高胰島素血脂產(chǎn)生改善作用,通過調(diào)節(jié)miRNA-93、miRNA-141相對表達(dá)量緩解氧化應(yīng)激,且還能減弱卵泡細(xì)胞內(nèi)顆粒細(xì)胞功能,促使卵泡發(fā)育所需促性腺激素減少,降低MCP-1、IGF-1水平,有效改善患者病情。

本研究結(jié)果顯示,用藥治療后研究組患者月經(jīng)恢復(fù)與正常排卵占比均高于對照組,提示聯(lián)合治療方案的應(yīng)用能夠幫助PCOS患者獲得理想療效。二甲雙胍藥物的應(yīng)用可通過作用于顆粒細(xì)胞上的IGF-1通路,改變促卵泡激素,從而提高排卵率,增加月經(jīng)中期子宮內(nèi)膜厚度,改善宮頸黏液評分,也有助于妊娠率的提高;配合維生素D2的應(yīng)用提高患者抗胰島素抵抗治療效果,有效抑制卵泡顆粒細(xì)胞芳香化酶RNA表達(dá),降低雄激素轉(zhuǎn)雌激素發(fā)生率,避免對患者子宮內(nèi)膜產(chǎn)生不利影響,且還能改善卵巢形態(tài),增多顆粒細(xì)胞層數(shù)、黃體數(shù)量,而囊性卵泡、閉鎖卵泡數(shù)量減少,利于患者月經(jīng)恢復(fù)正常,可有效提高整體治療效果[15]。且研究所應(yīng)用的維生素D2注射劑治療效果顯著優(yōu)于口服制劑,半衰期長達(dá)19～48 h,在脂肪組織內(nèi)長期貯存,2～4周重復(fù)注射,治療簡單、方便宜于患者接受。

綜上所述,維生素D2聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS可有效調(diào)節(jié)患者機(jī)體糖脂代謝及性激素水平,改善相關(guān)血清指標(biāo),從而可促進(jìn)患者月經(jīng)與排卵恢復(fù),利于改善患者預(yù)后。本次研究尚存在一定不足,如樣本數(shù)量少、隨訪監(jiān)測時間短等,今后將加以改進(jìn),旨在進(jìn)一步證實維生素D2在PCOS治療中的應(yīng)用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。