核苷(酸)類似物治療乙型肝炎肝硬化代償期達(dá)到“功能性治愈”后停藥的影響

陳怡

作者單位：434000 湖北省荊州市第二人民醫(yī)院

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陰轉(zhuǎn)與肝臟功能改善,組織病理改善及長期預(yù)后改善即為功能性治愈或臨床治愈[1]。由于強(qiáng)效、安全的核苷(酸)類似物(NAs)長期治療可通過顯著的病毒抑制減少肝硬化相關(guān)并發(fā)癥和肝細(xì)胞癌的發(fā)生,但長期使用該類藥物利弊參半。一方面,由于NAs的強(qiáng)效抑制病毒作用,加之其口服方便、耐受性好及不良反應(yīng)較為輕微等特性,臨床現(xiàn)階段使用頻次較高;另一方面該類藥物不能清除肝細(xì)胞共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA),導(dǎo)致HBsAg年轉(zhuǎn)陰率僅為0.15%～0.33%[2]。目前,歐美等國家的一些學(xué)者認(rèn)為乙型肝炎患者使用NAs進(jìn)行治療乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)消失且HBV-DNA檢測不到后則可停藥,而中國相關(guān)指南則認(rèn)為肝硬化代償期患者需長療程用藥[3-4]。因此,臨床目前對于乙型肝炎肝硬化代償期患者達(dá)到“功能性治愈”后是否停藥及停藥對患者的影響存在較大的爭議。本研究觀察乙肝肝硬化代償期患者達(dá)到功能性治愈后停用NAs治療的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年5月—2020年5月于荊州市第二人民醫(yī)院行NAs治療的乙型肝炎肝硬化代償期患者95例,男60例,女35例,年齡32～73(58.23±6.00)歲。依據(jù)達(dá)到“功能性治愈”后是否停止使用NAs將其分為停藥組(40例)和繼續(xù)用藥組(55例)。停藥組男23例,女17例,年齡32～75(58.45±5.96)歲;繼續(xù)用藥組男37例,女18例,年齡32～74(58.10±6.15)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):患者為肝硬化代償期,且經(jīng)影像學(xué)檢查確診;接受NAs治療;依從性較高,能夠按時完成隨訪;達(dá)到“功能性治愈”標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):肝硬化失代償期患者;急危重癥者;原發(fā)性肝癌患者;精神失常患者。

1.3 治療方法 2組患者初始予拉米夫定多替拉韋片(GlaxoSmithKline LLC.生產(chǎn),規(guī)格:300 mg ∶50 mg/片)1片口服,每天1次,待完成有限療程治療后,血清HBsAg及HBV-DNA持續(xù)檢測結(jié)果良好,乙型肝炎E抗原(HBeAg)轉(zhuǎn)陰、伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換,停藥組予以停藥,繼續(xù)用藥組則改用富馬酸丙酚替諾福韋片(Patheon Inc.生產(chǎn))25 mg口服,每天1次。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)患者達(dá)到“功能性治愈”與隨訪6、12、24個月時采用日本日立7600全自動生化分析儀及配套試劑檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清總膽紅素(TBil);采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測抗-HBs,抗-HBs≥10.00 mIU/L即為陽性;采用美國雅培ARCHITECT12000型全自動免疫分析儀及配套試劑檢測乙型肝炎E抗原(HBeAg),HBeAg≥1.00 S/CO即為陽性。(2)隨訪6、12、24個月時采用羅氏lightcycle基因熒光定量分析儀檢測HBV-DNA載量。(3)比較2組患者隨訪24個月的復(fù)發(fā)情況[HBV-DNA>20 IU/ml,伴(或)不伴HBsAg陽性,ALT>1×正常值上線值即為復(fù)發(fā)]和原發(fā)性肝癌發(fā)生率;采用海斯凱爾Fibrotoch 100采集2組患者隨訪24個月的肝彈性超聲值。

2 結(jié) 果

2.1 達(dá)到“功能性治愈”ALT、AST、TBil水平與抗-HBs、HBeAg陽性率比較 達(dá)到“功能性治愈”時,2組患者ALT、AST、TBil水平與抗-HBs、HBeAg陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 停藥組與繼續(xù)用藥組達(dá)到“功能性治愈”ALT、AST、TBil水平與抗-HBs、HBeAg情況比較例(%)]

2.2 隨訪時ALT、AST、TBil水平與HBV-DNA載量及抗-HBs、HBeAg陽性率比較 隨訪6、12、24個月,2組患者ALT、AST、TBil水平與HBV-DNA載量及抗-HBs、HBeAg陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 停藥組與繼續(xù)用藥組隨訪6、12、24個月ALT、AST、TBil水平與HBV-DNA載量及抗-HBs、HBeAg陽性率比較例(%)]

2.3 復(fù)發(fā)率、原發(fā)性肝癌發(fā)生率及肝彈性超聲值 隨訪24個月,2組患者復(fù)發(fā)率、原發(fā)性肝癌發(fā)生率及肝彈性超聲值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 停藥組與繼續(xù)用藥組復(fù)發(fā)率、原發(fā)性肝癌發(fā)生率及肝彈性超聲值比較 [例

3 討 論

肝硬化通常為多種慢性肝臟疾病的共同結(jié)局,其極大威脅了患者的生存及預(yù)后[6]。肝硬化代償期為肝硬化的早期,常無嚴(yán)重的并發(fā)癥,既往認(rèn)為乙型肝炎肝硬化為不可逆的過程,但隨著臨床實踐的深入,證實長期的抗病毒治療能夠逆轉(zhuǎn)肝硬化,同時改善肝纖維化的程度[7]。經(jīng)過抗病毒治療,大部分慢性乙型肝炎患者可使ALT復(fù)常,HBV-DNA降低乃至消失,部分患者可獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)和(或)血清學(xué)轉(zhuǎn)換,進(jìn)而改善肝組織學(xué)情況,降低肝硬化及肝癌發(fā)生率?，F(xiàn)階段,對于乙型肝炎治愈的效果主要分為病毒學(xué)與功能性治愈兩類,前者因為cccDNA的存在,加之臨床尚未研制出針對cccDNA的靶向藥物,故臨床上治療難度較大,而后者則與急性HBV感染后自發(fā)性病毒解除狀態(tài)類似,其意味著免疫學(xué)上對乙型肝炎的控制,是現(xiàn)階段國內(nèi)外諸多指南公認(rèn)的理想治療宗旨[8]。

NAs因強(qiáng)效與耐藥低的特性在臨床上使用的頻次較高,其對于慢性乙型肝炎患者的預(yù)后改善作用突出,主要體現(xiàn)在肝纖維化程度及肝硬化的逆轉(zhuǎn)等方面[9]。該類藥物的主要作用為抑制HBV的逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制,明顯降低病毒的載量,但長期使用會出現(xiàn)耐藥性,且患者停藥后會出現(xiàn)HBV-DNA復(fù)制與載量反跳情況,造成患者病情加劇。近年來有學(xué)者認(rèn)為,對于行NAs長期治療的功能性治愈患者予以停藥,目的是在診治過程或在短期的停藥內(nèi)幫助患者自身建立持續(xù)且有效的免疫機(jī)制,以控制病毒的復(fù)制及抗原的表達(dá)[10]。本研究結(jié)果顯示,達(dá)到“功能性治愈”時,2組患者ALT、AST、TBil水平與抗-HBs、HBeAg陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,但HBV-DNA載量無法測出,說明經(jīng)過規(guī)范的NAs治療后,乙型肝炎肝硬化代償期患者的HBV-DNA已停止復(fù)制,達(dá)到了免疫復(fù)制,有突出的治療作用,進(jìn)一步證實了NAs的有效性和可行性。本研究結(jié)果顯示,隨訪6、12、24個月,2組患者ALT、AST、TBil水平與HBV-DNA載量及抗-HBs、HBeAg陽性率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,提示乙型肝炎肝硬化代償期患者使用NAs治療后HBsAg消失,且停藥組與繼續(xù)用藥組患者的機(jī)體狀況未見明顯差異。由此可見,乙型肝炎肝硬化代償期患者達(dá)到“功能性治愈”后,臨床即可停止抗病毒治療,后續(xù)停藥不會影響患者的肝功能等。我國原發(fā)性肝癌大多與乙型肝炎肝硬化相關(guān),乙型肝炎肝硬化患者使用NAs治療后可降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生率[11]。但有學(xué)者指出,乙型肝炎肝硬化患者即便HBsAg消失后,仍無法避免肝癌的發(fā)生,但總體而言發(fā)生率降低[12]。本研究中,停藥組與繼續(xù)用藥組患者復(fù)發(fā)率、原發(fā)性肝癌發(fā)生率及肝彈性超聲值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,說明乙型肝炎肝硬化代償期患者停藥后復(fù)發(fā)及原發(fā)性肝癌的發(fā)生情況與停藥未見明顯差異,但提示臨床需要對使用NAs治療的乙型肝炎肝硬化代償期患者HBsAg消失,無論是否停藥均需要開展定期的隨訪,以便于盡早發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌并及時進(jìn)行處置。但在臨床實踐中,停藥研究屬于真實世界臨床研究,非臨床常規(guī)診療工作,因此停藥必須符合倫理學(xué)規(guī)范,同時也需要在納入停藥隨訪對象時應(yīng)有充分的風(fēng)險預(yù)測,需要加強(qiáng)停藥后的密切隨訪監(jiān)測[13]。

綜上所述,乙型肝炎肝硬化代償期患者達(dá)到“功能性治愈”后可考慮停止NAs的使用。但本研究為回顧性研究,未對患者使用NAs的具體類型進(jìn)行統(tǒng)計與歸納,加之隨訪的時間僅為2年,后續(xù)需要進(jìn)一步行深入研究。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。