2 型糖尿病治療藥物對饑餓素影響的研究進展

劉柔，冷玉琳，賈華楠，劉雪輝

成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075

2 型糖尿病是由遺傳、生活習(xí)慣等多種因素導(dǎo)致的以胰島素抵抗、胰島功能障礙等為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，具有患病率高的特點。在2 型糖尿病亞臨床期和初期，大量患者存在食欲亢進、體質(zhì)量增加和（或）肥胖的表現(xiàn)。2 型糖尿病“多食易饑”現(xiàn)象控制難度大，大量進食進一步促進病情進展。目前對控制饑餓感的相關(guān)研究尚不完善。饑餓素是空腹時由胃底細胞分泌的一種食欲調(diào)節(jié)激素，是目前已知的唯一與食欲直接相關(guān)的激素[1-2]。饑餓素的作用可能與大腦杏仁核、眶額皮質(zhì)、前島葉和紋狀體刺激對食物的渴望有關(guān)，具有多靶點、多種功能的作用特點[3]。它通過促進食欲和獨立于食欲作用的其他機制促進機體正能量平衡，導(dǎo)致體質(zhì)量增加，如上調(diào)白色脂肪組織中脂肪生成酶的基因表達、促進機體的脂肪增加[4]；降低胃迷走神經(jīng)傳入終末的張力敏感性、減弱胃充盈的感覺[5]；促進上消化道的運動[6]；促進胃酸分泌[7]。饑餓素的分泌可能與進食、年齡、晝夜節(jié)律等因素相關(guān)，進食活動、早晨、年齡增加均會導(dǎo)致饑餓素水平增長[8]。根據(jù)是否被饑餓素O-?；D(zhuǎn)移酶?；?，饑餓素被分為?；囸I素和非酰化饑餓素，只有酰化饑餓素才具有促進食欲、進食增加和致體質(zhì)量增加的作用，被稱為活性饑餓素[2]。非?；囸I素表現(xiàn)出拮抗活性饑餓素的作用[9]。饑餓素作為與食欲密切相關(guān)的激素，二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑等2 型糖尿病治療藥物均對其水平產(chǎn)生一定的影響。本文綜述了各類常見2 型糖尿病治療藥物對血漿饑餓素水平的影響，為以饑餓素作為靶點的2 型糖尿病的防治研究提供新思路。

1 二甲雙胍

關(guān)于二甲雙胍如何影響?zhàn)囸I素的報道結(jié)果不盡相同。Gagnon 等[10]使用0.1～100 mmol/L 二甲雙胍培養(yǎng)大鼠原代胃細胞，4 h 后測定?；囸I素的分泌，24 h 后檢測Proghrelin/Rpl13amRNA 的表達，結(jié)果二者水平均明顯下降，認為二甲雙胍通過腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）直接抑制胃饑餓素的產(chǎn)生和分泌。二甲雙胍可降低口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）后血漿胃饑餓素水平。2 型糖尿病患者口服二甲雙胍（750 mg，1 次/d）4 個月后行OGTT測得空腹饑餓素水平，結(jié)果較受試前無改變，在30、60、120 min 顯著下降，2 h 饑餓素曲線下面積也明顯減小[11]。二甲雙胍治療后血漿饑餓素水平下降24.5%，且較飲食控制組降低時間更長，體現(xiàn)其延長飽腹感、抑制饑餓的作用[12]。但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)口服二甲雙胍6 周（起始500 mg，1 次/d，1 周內(nèi)逐漸加量至1000 mg，2 次/d），血漿饑餓素水平顯著增加[13]。二甲雙胍（平均1 750 mg/d）治療前后饑餓素水平、曲線下面積無顯著差異[14]，給藥二甲雙胍（1 000 mg/d）3 個月，對餐前、OGTT 后饑餓素水平的影響不顯著[15]。在二甲雙胍（850 mg/d）治療期間體質(zhì)量的變化與血漿胃饑餓素水平無相關(guān)性[16]。

2 噻唑烷二酮類藥物

臨床試驗發(fā)現(xiàn)，吡格列酮可導(dǎo)致體質(zhì)量指數(shù)明顯增加[17]，但口服16 周吡格列酮（男性15 mg/d，女性30 mg/d）對OGTT 的各個時間節(jié)點的饑餓素水平均沒有影響[11]；1 項療程12 周的臨床研究同樣發(fā)現(xiàn)，30 mg/d 吡格列酮治療后，患者血清饑餓素水平無明顯變化，且體質(zhì)量明顯增加[18]?？刂骑嬍晨梢越档瓦粮窳型斐傻捏w質(zhì)量增加，饑餓素水平隨著飲食攝入量的變化而變化，與是否口服吡格列酮沒有明顯的關(guān)系[19]。但也有臨床試驗表明，30 mg/d吡格列酮治療后餐前饑餓素水平明顯降低[15]。動物實驗顯示大鼠ig 吡格列酮20 mg/kg，4 周后，進食量和體質(zhì)量較對照組增加，饑餓素水平較對照組降低，可能由于吡格列酮組大鼠存在正能量平衡，與藥物本身沒有直接的關(guān)系[20]。

動物實驗發(fā)現(xiàn)在實驗0、6、12 h 對小鼠ip 羅格列酮6 mg/kg，對24 h 后饑餓素的釋放沒有明顯影響[21]。臨床試驗也發(fā)現(xiàn)口服羅格列酮（4 mg/d）3 個月前后，空腹血漿饑餓素濃度沒有明顯變化[22]。但Kadoglou 等[23]為期14 周的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，口服羅格列酮（8 mg/d）后血漿饑餓素濃度顯著增加。

3 α-葡萄糖苷酶抑制劑

11 名患者參加的臨床試驗結(jié)果表明先后1周服用米格列醇（50 mg/餐）或阿卡波糖（100 mg/餐）后，血漿的酰化饑餓素和非?；囸I素水平均無明顯改變[24]。

4 DPP-4 抑制劑

研究表明餐前口服西格列?。?0 mg/餐）后饑餓素水平?jīng)]有變化[24]。另一項研究發(fā)現(xiàn)西格列?。?00 mg/d）治療后，患者空腹饑餓素水平和體質(zhì)量指數(shù)顯著降低，可見西格列汀對空腹饑餓素水平的抑制可能導(dǎo)致了體質(zhì)量的中性作用[25]。在1 項為期10 d 的隨機雙盲的臨床試驗中，維格列?。?00 mg/d）治療后，患者空腹和餐后胃體積和胃的最大耐受量均沒有明顯變化[26]。

5 GPL-1 類似物

在Beti 等[27]研究中，皮下注射艾塞那肽（10 μg/d）后，空腹、餐后的饑餓素水平?jīng)]有明顯變化。但更多的實驗表明艾塞那肽可以降低餐前（10 μg/d，1 個月后調(diào)整為20 μg/d）和餐后（20 μg/d）的饑餓素水平[28-29]，提示艾塞那肽對體質(zhì)量減輕的影響可能與抑制促食欲肽血清饑餓素水平有關(guān)。

6 SGLT-2 抑制劑

有關(guān)SGLT-2抑制劑對饑餓素的影響研究較少。1 項30 名2 型糖尿病患者參加的臨床研究結(jié)果表明，口服魯格列凈（2.5 mg/d）治療24 周后，血漿?；囸I素水平不變，但非酰化饑餓素的水平明顯增加[30]。而伊格列凈（50 mg/d）治療12 周后，9 位2 型糖尿病患者的饑餓素和?；囸I素水平均沒有明顯變化[31]。

7 結(jié)語

可以看出，各類降糖藥物對饑餓素的影響都沒有確切一致性的結(jié)論，同一種藥物對饑餓素水平的影響結(jié)果不一致。分析其不一致的原因可能有以下幾點：

（1）饑餓素作為多靶點多效應(yīng)多功能的激素，受到多個系統(tǒng)、多種細胞因子的影響。而部分藥物也不是單一的作用，以二甲雙胍為例，其對內(nèi)分泌、心血管、消化、神經(jīng)、免疫等系統(tǒng)等均有影響[32-33]。因此，藥物與激素的關(guān)系中，需要控制的干擾因素太多，所以造成實驗結(jié)論的不一致。

（2）部分研究并未完全關(guān)注到饑餓素在餐前和餐后的區(qū)別。研究表明，空腹時的饑餓素濃度和餐后的饑餓素濃度之間有明顯差異，呈現(xiàn)餐前峰值、餐后抑制的趨勢，如二甲雙胍可能對餐后饑餓素水平的影響更顯著，而對空腹饑餓素水平的影響不明顯[11]。有實驗研究提示，二甲雙胍可能通過延緩餐后饑餓素水平的下降速度從而減少能量攝入，達到減肥的效果[12]。如果實驗只關(guān)注空腹饑餓素的治療前后變化或只關(guān)注了餐后饑餓素水平的變化，都可能是不充分的研究，導(dǎo)致不一樣的結(jié)論。

（3）參與臨床試驗的受試者可能存在降糖藥用藥史，一定程度上影響了饑餓素水平。可納入既往未曾服用過降糖藥物的新發(fā)2 型糖尿病患者，或在停藥前后測量饑餓素的濃度變化，確保既往降糖藥對饑餓素的影響已經(jīng)經(jīng)過洗脫期，但也有實驗發(fā)現(xiàn)，建模新發(fā)糖尿病大鼠ig 二甲雙胍后饑餓素水平未見明顯變化[34]。

（4）饑餓素主要以?；头酋；? 種分子形式存在。許多研究表明，這兩種形式的胃饑餓素在能量平衡調(diào)節(jié)中的作用不同。體內(nèi)饑餓素主要以非酰化饑餓素形式存在[35]。不同類型的饑餓素生理作用不一致，?；囸I素刺激原代肝細胞的葡萄糖輸出，而非?；囸I素完全逆轉(zhuǎn)了這種效果[36]。非?；囸I素抑制酰化饑餓素在大鼠體內(nèi)的促食欲作用[37]，非?；囸I素是能夠恢復(fù)受損的胰島素信號通路，使2 型糖尿病小鼠骨骼肌、空腹血糖水平和體質(zhì)量下降[38]。未酰化的胃饑餓素減少骨骼肌活性氧的產(chǎn)生和炎癥，并防止高脂肪飲食誘導(dǎo)嚙齒動物的高血糖和全身胰島素抵抗[39]。而多數(shù)研究都沒有明確檢測饑餓素的類型，這也可能是相同的藥物對饑餓素影響結(jié)果不一致的原因。

現(xiàn)有的各種降糖藥對饑餓素影響的研究結(jié)果尚無確切一致性結(jié)論，分析其原因可能與饑餓素作為多靶點、多效應(yīng)、多功能的激素受到影響因素較多，包括既往藥物使用、不同的生理狀態(tài)（空腹、餐后），且檢測的饑餓素以?；囸I素和非?；囸I素兩種分子形式存在，其生理功能不一致，如果研究沒有明確上述相關(guān)因素，研究結(jié)果很可能會不一致。因此，對于影響?zhàn)囸I素分泌的因素和（或）饑餓素作用機制的研究尚有很多需明確和改進之處。對于后續(xù)降糖藥治療2 型糖尿病對饑餓素血漿水平變化的影響研究，試驗設(shè)計可考慮檢測饑餓素的不同類型（?；囸I素、非?；囸I素），同時考慮檢測的不同生理狀態(tài)（如空腹、餐后），排除已使用降糖藥對饑餓素影響，臨床研究對象最好納入之前無其他降糖藥使用史的新發(fā)2 型糖尿病患者。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突