右美托咪定在骨科手術(shù)中的應(yīng)用

高李娜，陶建平

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650000；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

近年來隨著我國(guó)社會(huì)建設(shè)事業(yè)和交通行業(yè)的蓬勃發(fā)展，骨科手術(shù)量激增。骨科手術(shù)的涉及范圍遍及全身各個(gè)部位，相應(yīng)的麻醉方式亦多樣化，其中神經(jīng)阻滯應(yīng)用較為廣泛。骨科手術(shù)后的有效鎮(zhèn)痛和抗炎是促使患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素，同時(shí)也是加速康復(fù)外科的一部分。右美托咪定不僅能在外科手術(shù)的神經(jīng)阻滯中發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，亦能加速患者的術(shù)后康復(fù)，同時(shí)還具有抗炎、抗腫瘤、神經(jīng)保護(hù)、抗術(shù)后譫妄等作用。因此，近年來右美托咪定在骨科手術(shù)中得到了廣泛的應(yīng)用，臨床對(duì)此藥的認(rèn)識(shí)也在不斷加深，現(xiàn)將其在骨科手術(shù)中的應(yīng)用情況總結(jié)介紹如下。

1 鎮(zhèn)靜

右美托咪定通過作用于藍(lán)斑核α2受體及激動(dòng)內(nèi)源性促睡眠通路而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用，這種狀態(tài)下的患者可以被刺激或語言喚醒，同時(shí)在鎮(zhèn)靜催眠的過程中不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制。骨科手術(shù)的手術(shù)范圍多局限在一處，這也是術(shù)中應(yīng)用神經(jīng)阻滯較多的原因之一。神經(jīng)阻滯便于氣道管理，可避免因全麻氣管插管導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生，還可實(shí)現(xiàn)充分的術(shù)后鎮(zhèn)痛。然而，進(jìn)行神經(jīng)阻滯的過程中若患者焦慮不安會(huì)降低其對(duì)麻醉的配合度，繼而影響神經(jīng)阻滯的效果，提高患者對(duì)疼痛的感知度，增加鎮(zhèn)痛需求。因此，在神經(jīng)阻滯中使用相應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥物十分重要。與術(shù)中常用的鎮(zhèn)靜藥物咪達(dá)唑侖相比，右美托咪定在給予負(fù)荷量后可快速起效，停止泵注后患者清醒迅速，且不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制作用，鎮(zhèn)靜效果更加理想。Lim等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在區(qū)域阻滯中（以腦電雙頻指數(shù)為監(jiān)測(cè)指標(biāo)）不論使用丙泊酚還是右美托咪定都能達(dá)到滿意的鎮(zhèn)靜效果，且右美托咪定組患者手術(shù)結(jié)束時(shí)的焦慮水平明顯低于丙泊酚組。骨科患者大部分為外傷導(dǎo)致的傷痛，車禍傷、高空墜落傷及切割傷等容易對(duì)患者的心理產(chǎn)生影響，使其出現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）。Ji 等[2]發(fā)現(xiàn)，重復(fù)使用20 μg/kg 的右美托咪定可以使PTSD 大鼠的焦慮樣行為減少并改善空間認(rèn)知障礙，表明右美托咪定可作為預(yù)防和治療PTSD 的藥物。由此可見，骨科手術(shù)患者術(shù)中使用右美托咪定鎮(zhèn)靜不僅能夠降低焦慮水平，還可能預(yù)防PTSD 的發(fā)生。

2 鎮(zhèn)痛

除了作用于藍(lán)斑核α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用外，右美托咪定還可作用于脊髓背角中的實(shí)質(zhì)性膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

2.1 全身用藥

Wang 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，與氣管插管全身麻醉聯(lián)合肌間溝臂叢神經(jīng)阻滯相比，靜脈泵注右美托咪定聯(lián)合肩胛上神經(jīng)阻滯和腋神經(jīng)阻滯具有更好的麻醉鎮(zhèn)痛效果，可降低低氧血癥的發(fā)生率，同時(shí)有較好的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，能充分保證腦血流灌注。右美托咪定在維持自主呼吸的基礎(chǔ)上提供了有效的鎮(zhèn)痛作用，不僅降低了低氧血癥的發(fā)生率，而且縮短了麻醉時(shí)間和術(shù)后監(jiān)測(cè)時(shí)間。程財(cái)清[4]觀察到行蛛網(wǎng)膜下腔麻醉的老年下肢骨折患者于術(shù)前15 min 開始靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/（kg·h）直至手術(shù)結(jié)束，與未使用右美托咪定進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛的患者相比，右美托咪定組的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果均更好，術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率更低。在上肢骨折手術(shù)中亦是如此，使用右美托咪定可明顯緩解患者的術(shù)后疼痛，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)，從而減少鎮(zhèn)痛藥物引起的不良反應(yīng)，并且可以保持患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[5]。

2.2 局部用藥

2.2.1 神經(jīng)阻滯 右美托咪定可以提高局麻藥的效力，同時(shí)避免神經(jīng)損傷[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍注射右美托咪定1 μg/kg 可降低內(nèi)收肌管阻滯中羅哌卡因的中位有效濃度[7]。Goel 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用布比卡因進(jìn)行髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的股神經(jīng)阻滯時(shí)，在神經(jīng)周圍或全身（肌內(nèi)）注射右美托咪定不會(huì)延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間。而其他大多數(shù)關(guān)于右美托咪定對(duì)增強(qiáng)局麻藥效力有益作用的研究都使用了羅哌卡因，該研究使用的是0.25% 的布比卡因，猜測(cè)是因?yàn)榱_哌卡因?qū)儆谥行Ь致樗?，而布比卡因?qū)儆陂L(zhǎng)效局麻藥，其長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛作用可能掩蓋了右美托咪定的作用，也可能是由于神經(jīng)阻滯方式和部位的不同導(dǎo)致的。有研究對(duì)健康志愿者進(jìn)行雙側(cè)尺神經(jīng)阻滯，與單獨(dú)使用相同劑量的羅哌卡因相比，加用右美托咪定組的尺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間加倍，同時(shí)全身性使用右美托咪定也延長(zhǎng)了神經(jīng)阻滯持續(xù)的時(shí)間，但程度低于神經(jīng)內(nèi)給藥[9]。局麻藥中加入右美托咪定可延長(zhǎng)神經(jīng)阻滯時(shí)間并增強(qiáng)阻滯效果的機(jī)制目前尚不明確，可能因右美托咪定被局部組織吸收入血而作用于全身，也可能是由于右美托咪定作用于外周血管平滑肌細(xì)胞中的α2受體，促使毛細(xì)血管收縮，從而減少了局麻藥的吸收。Brummett 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定以劑量依賴的方式延長(zhǎng)了坐骨神經(jīng)阻滯時(shí)間，使用α2腎上腺素受體拮抗劑不能逆轉(zhuǎn)周圍神經(jīng)阻滯中右美托咪定的作用，而使用超極化激活的陽離子電流增強(qiáng)劑（福斯高林）則減弱了羅哌卡因麻醉中右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用，由此推測(cè)右美托咪定增強(qiáng)局麻藥鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制可能是阻斷超極化激活的陽離子電流。

2.2.2 鼻內(nèi)給藥 全靜脈麻醉下進(jìn)行單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，麻醉誘導(dǎo)后鼻內(nèi)使用100 μg 的右美托咪定可減少術(shù)后阿片類藥物的消耗，并且可能與患者的住院時(shí)間縮短有關(guān)[11]。右美托咪定鼻內(nèi)給藥可通過鼻黏膜直接吸收，局部藥物濃度高，具有更好的生物利用度，且單劑量給藥更加方便，相對(duì)于靜脈給藥對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響更小。

2.2.3 傷口浸潤(rùn) 研究指出，將右美托咪定應(yīng)用于腰椎手術(shù)后的傷口浸潤(rùn)中能夠降低術(shù)后的視覺模擬評(píng)分法評(píng)分，補(bǔ)充了鎮(zhèn)痛藥的總消耗量，延長(zhǎng)了首次搶救時(shí)使用鎮(zhèn)痛藥的中位時(shí)間，減少了惡心嘔吐的發(fā)生率，且不增加其他副作用[12]。

2.3 術(shù)后自控鎮(zhèn)痛

有研究表明，在全麻骨科的術(shù)后自控鎮(zhèn)痛中，應(yīng)用不同劑量的右美托咪定輔助鎮(zhèn)痛可獲得不同程度的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果及用藥安全性，并指出采用0.15 μg/（kg·h）的右美托咪定輔助鎮(zhèn)痛能夠獲得更為理想的鎮(zhèn)痛效果[13]。將右美托咪定與舒芬太尼配伍對(duì)老年骨科手術(shù)患者進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以減少舒芬太尼的用量，避免因大量使用阿片類藥物而導(dǎo)致患者出現(xiàn)嗜睡、呼吸暫停等不良反應(yīng)，可在不影響呼吸功能的情況下充分鎮(zhèn)痛并使患者進(jìn)入生理性睡眠狀態(tài)。老年患者的代謝能力及藥物耐受情況均較弱，給予較多的阿片類藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛會(huì)導(dǎo)致呼吸抑制。右美托咪定可平衡抗凋亡蛋白與凋亡前蛋白水平，減少谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，起到神經(jīng)保護(hù)作用，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)能力，進(jìn)而可改善老年患者的精神狀況，減輕認(rèn)知功能損傷[14]。

3 調(diào)節(jié)免疫功能

3.1 抗炎作用

對(duì)于脊柱手術(shù)而言，脊髓損傷及脊髓組織水腫會(huì)嚴(yán)重影響患者術(shù)后運(yùn)動(dòng)能力的恢復(fù)。有研究表明，給予脊髓損傷大鼠右美托咪定50 mg/kg 進(jìn)行干預(yù)，可顯著抑制脊髓組織水腫的形成，減少中性粒細(xì)胞的積累，降 低 腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表達(dá)水平，并抑制B 細(xì)胞淋巴瘤-2 相關(guān)X 蛋白的表達(dá)，改善了大鼠的運(yùn)動(dòng)能力[15]。Liu 等[16]探討了右美托咪定對(duì)脊柱結(jié)核患者圍手術(shù)期炎癥及術(shù)后肺部感染的影響，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定的實(shí)驗(yàn)組術(shù)后1 h、6 h、1 d 的血清TNF-α、白細(xì)胞介素-6（IL-6）濃度均顯著降低，且術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率低于未使用右美托咪定組，證明了右美托咪定具有明顯的抗炎作用，可降低術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。脊柱手術(shù)患者對(duì)體位的要求有特殊性，長(zhǎng)時(shí)間保持俯臥位會(huì)使通氣/ 血流發(fā)生改變，引起低氧血癥，增加肺不張、肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，而使用右美托咪定可通過降低炎性因子的濃度減少肺部感染的發(fā)生。有研究指出，在使用羅哌卡因的基礎(chǔ)上加用1 μg/kg 右美托咪定進(jìn)行股神經(jīng)阻滯，可顯著減輕全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的局部炎癥反應(yīng)，術(shù)后疼痛的控制效果優(yōu)于單用羅哌卡因[17]。

3.2 抗腫瘤效應(yīng)

右美托咪定可以調(diào)節(jié)免疫功能，減少癌癥手術(shù)患者圍手術(shù)期促炎細(xì)胞因子的釋放。術(shù)中使用右美托咪定可使乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌及結(jié)直腸癌手術(shù)患者的CD3+T 細(xì)胞和CD4+T 細(xì)胞（與細(xì)胞免疫功能相關(guān)）水平升高，降低IL-6 水平[18]。有研究表明，人成骨肉瘤 MG-63 細(xì)胞（human osteosarcoma cells MG-63，MG-63）的生長(zhǎng)速度隨著右美托咪定濃度的增加而減慢，隨著右美托咪定濃度的升高，凋亡細(xì)胞的比例增加，經(jīng)右美托咪定處理后MG-63 細(xì)胞的侵襲能力和遷移率明顯下降，說明右美托咪定具有一定的抗腫瘤作用，能劑量依賴性抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和遷移，其療效可能與右美托咪定調(diào)節(jié)miR-1307（位于人類第10 號(hào)染色體上的一種高度保守的miRNA，可能與腫瘤的化療耐藥性有關(guān)）的表達(dá)有關(guān)[19]。

3.3 減輕缺血再灌注損傷

止血帶是骨科手術(shù)常用的工具之一。使用止血帶通過減少患側(cè)肢體的供血既可以減少患者術(shù)中的出血量，也可以保持手術(shù)創(chuàng)面干凈、術(shù)野清晰，尤其在關(guān)節(jié)鏡手術(shù)中發(fā)揮著重要的作用。但肢體長(zhǎng)時(shí)間缺血缺氧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的無氧代謝增加，產(chǎn)生代謝性酸中毒，并使炎性因子釋放增多，松開止血帶后肢體易發(fā)生急性缺血再灌注損傷。另外，大量的乳酸和炎性因子進(jìn)入血液循環(huán)也會(huì)使器官組織受到損害，其中最常見的是急性肺水腫。唐恩輝等[20]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過降低機(jī)體的炎性因子水平緩解下肢肌肉損傷，從而起到對(duì)使用止血帶引起的下肢缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。閆曉強(qiáng)[21]研究指出，對(duì)于采用椎管內(nèi)麻醉的下肢手術(shù)患者，在使用止血帶前10 min 靜脈泵注右美托咪定可減輕使用止血帶所導(dǎo)致的缺血再灌注損傷，尤其是0.6 μg/kg、0.8 μg/kg 劑量作用較為顯著，能抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并在一定程度上改善患者的肺功能，促進(jìn)其術(shù)后康復(fù)，提高了骨科手術(shù)患者應(yīng)用止血帶的安全性。

3.4 神經(jīng)保護(hù)作用

Chen 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)氧- 葡萄糖剝奪/ 復(fù)氧（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）處理后的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的小核糖體管家 基 因RNA11（small nucleolar RNA host gene 11，SNHG11）表達(dá)及細(xì)胞凋亡數(shù)目隨處理時(shí)間的增加而上調(diào)，細(xì)胞活力隨之下降，而使用右美托咪定處理后細(xì)胞中的SNHG11 表達(dá)降低，其中予右美托咪定200 ng/mL 治療效果最為明顯，可逆轉(zhuǎn)SNHG11 對(duì)神經(jīng)的影響，增加細(xì)胞活力，表明右美托咪定可通過調(diào)節(jié)SNHG11 來改善神經(jīng)損傷。右美托咪定還具有抗神經(jīng)炎癥的作用。He 等[23]研究發(fā)現(xiàn)了右美托咪定新的抗炎機(jī)制：右美托咪定上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡蛋 白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）的表達(dá)，激活5’腺苷- 磷酸激活蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路，隨后驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化，通過增加M2小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素-10（IL-10）等細(xì)胞因子來抑制炎癥并恢復(fù)體內(nèi)炎性因子的平衡，從而減輕脊髓損傷后的神經(jīng)炎癥。

4 改善術(shù)后認(rèn)知功能障礙與譫妄

術(shù)后認(rèn)知功能障礙與譫妄在老年手術(shù)患者中的發(fā)生率較高，而右美托咪定無論是與硬膜外麻醉聯(lián)合使用或是在全麻中泵注使用，均可降低老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙與譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與氟哌啶醇相比，右美托咪定用于鎮(zhèn)靜更加安全可控，右美托咪定組患者的譫妄持續(xù)時(shí)間明顯短于氟哌啶醇組，且護(hù)士評(píng)估時(shí)該組患者互動(dòng)、合作和耐受能力的總體水平更高[24]。Lin 等[25]對(duì)21 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，證明了右美托咪定可以降低老年外科患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。Zhu 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外麻醉聯(lián)合右美托咪定可顯著降低老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。同時(shí)，Zhou 等[27]經(jīng)過薈萃分析得出右美托咪定可以顯著降低老年全麻患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5 在術(shù)中喚醒試驗(yàn)中的使用

近年來隨著神經(jīng)監(jiān)測(cè)的發(fā)展，脊柱手術(shù)中神經(jīng)損傷的概率大幅度下降，但神經(jīng)監(jiān)測(cè)仍然無法取代術(shù)中喚醒試驗(yàn)的作用。術(shù)中喚醒試驗(yàn)通過觀察患者的指令性動(dòng)作及查看肌肉的功能狀況，能最直接地向術(shù)者反饋患者的神經(jīng)功能。無論是靜吸復(fù)合全麻還是全憑靜脈麻醉，都有相關(guān)研究證明右美托咪定在不影響喚醒時(shí)間的情況下可以提高喚醒質(zhì)量，降低患者躁動(dòng)的發(fā)生率，且能更好地維持血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)[28-29]。目前，仍未有明確的研究指出術(shù)中喚醒試驗(yàn)中右美托咪定的最佳輸注速度。

6 不良反應(yīng)

術(shù)中使用右美托咪定進(jìn)行鎮(zhèn)靜可引起一過性血壓升高和心動(dòng)過緩，這可能是由于外周血管平滑肌中的α2腎上腺受體對(duì)血管平滑肌的收縮作用及壓力感受器反射導(dǎo)致的，同時(shí)臨床還觀察到右美托咪定可引起不需要干預(yù)的孤立性心律失常發(fā)作[11]。也有報(bào)道稱右美托咪定給藥超過24 h 后突然停止給藥可能會(huì)引起緊張、激動(dòng)和頭疼，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致血壓迅速升高和血漿中兒茶酚胺濃度升高。

7 小結(jié)

右美托咪定作為臨床麻醉中常用的鎮(zhèn)靜藥物之一，給藥方式較多，不僅可經(jīng)靜脈泵注、神經(jīng)周圍給藥，還可經(jīng)鼻黏膜及局部傷口給藥，用藥方便可控，對(duì)呼吸循環(huán)系統(tǒng)的影響較小。隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的到來，右美托咪定對(duì)老年患者的益處也隨之被發(fā)掘。將右美托咪定應(yīng)用于骨科手術(shù)中，不僅可提供充分的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，還可幫助患者術(shù)后盡快康復(fù)，降低術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。需要注意的是，此藥應(yīng)在監(jiān)護(hù)下應(yīng)用，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者用藥后心率和血壓的變化。臨床可通過減少右美托咪定的給藥劑量或不使用負(fù)荷劑量的方式來降低患者用藥后不良事件的發(fā)生率[11]。目前，右美托咪定的一部分作用機(jī)制仍不明確，尚處于探索之中，隨著臨床相關(guān)研究和試驗(yàn)的不斷開展，會(huì)逐步揭開其神秘面紗，使其在臨床上得到更加廣泛的應(yīng)用。