接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療所致免疫相關(guān)不良事件與晚期原發(fā)性肝癌患者療效的關(guān)聯(lián)分析

胡志強(qiáng) 門奮勇 劉冬

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)通過阻斷腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞共抑制性信號通路來截斷腫瘤微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)介導(dǎo)的免疫功能抑制,起到增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用[1-3]。PD-1/PD-L 1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1,恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤活性,發(fā)揮機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷作用[4,5]。目前,ICI已廣泛應(yīng)用于臨床,隨之出現(xiàn)了一些因機(jī)體免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)或增強(qiáng)而導(dǎo)致的特殊自身免疫毒性反應(yīng),即為免疫相關(guān)不良事件(irAE)[6,7]。irAE通常影響機(jī)體多個系統(tǒng),不同個體之間irAE嚴(yán)重程度不同。本研究探討irAE的發(fā)生與免疫治療效果的關(guān)聯(lián)。

資料與方法

一、研究對象

納入2019年1月至2022年1月接受PD-1/PD-L1抑制劑單藥或聯(lián)合方案治療的晚期原發(fā)性肝癌患者80例,男性69例、女性11例,年齡66(54,78)歲。納入病例經(jīng)病理確診為原發(fā)性肝癌,處于局部晚期或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn):免疫缺陷性疾病、免疫治療禁忌;合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;失訪或退出研究者。

二、研究方法

記錄病例臨床特征以及病理數(shù)據(jù)。遵循PD-1/PD-L1抑制劑藥物說明書規(guī)定用藥劑量與方法使用,根據(jù)用藥期間患者irAE情況調(diào)整方案,治療間隔多設(shè)置為每3月重復(fù)。ICI治療后每間隔2周期完善CT/MRI檢查,療效評估基于實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn),為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)[8,9]。統(tǒng)計并觀察以下指標(biāo):irAE、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、無進(jìn)展生存期(PFS)以及總生存期(OS)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù),DCR=(CR+PR+SD)總例數(shù)。參照常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 5.0版評價免疫治療期間irAE及其嚴(yán)重等級[10]。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示,采取Fisher精確檢驗或卡方檢驗比較;Log-rank檢驗用于比較組間生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

80例晚期原發(fā)性肝癌患者ICI使用特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗以及帕博利珠單抗治療。在免疫治療期間,45例(56.2%)患者出現(xiàn)了63次irAE,其中8例(10.0%)患者出現(xiàn)11次≥3級的irAE,從接受ICI治療到irAE發(fā)生中位時間為2.4個月。常見irAE分別為皮疹/白癜風(fēng)14次(22.2%)、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥23次(36.5%)、甲狀腺功能減退10次(15.9%)、肝炎6次(9.5%)、胰腺損傷3次(4.8%)、肺炎3次(4.8%)、腹瀉/結(jié)腸炎2次(3.2%)、血液毒性以及神經(jīng)毒性各1次(1.6%),無死亡病例。

二、irAE與免疫治療效果的關(guān)聯(lián)

45例發(fā)生irAE的患者達(dá)到CR、PR、SD、PD分別為0例、18例(40.0%)、19例(42.2%)、8例(17.8%);未發(fā)生irAE患者為35例,達(dá)到CR 1例(2.8%)、PR 5例(14.3%)、SD 10例(28.6%)、PD 19例(54.3%)。發(fā)生、未發(fā)生irAE患者ORR分別為40.0%(18/45)、14.3%(5/35),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);發(fā)生、未發(fā)生irAE患者DCR分別為82.2%(37/45)、42.9%(15/35),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

三、irAE發(fā)生與預(yù)后的關(guān)系

納入病例均完成隨訪,中位隨訪時間為10.5個月。至隨訪截止時間,發(fā)生、未發(fā)生irAE患者中位PFS分別為10.4個月、4.3個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);發(fā)生、未發(fā)生irAE患者中位OS分別為17.6個月、8.8個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

隨著免疫治療在臨床實踐中的廣泛應(yīng)用,PD-1/PD-L1抑制劑作用機(jī)制及其不良反應(yīng)越來越受到重視[11,12]。在拮抗腫瘤的同時,包括PD-1/PD-L1抑制劑在內(nèi)的ICI也會對正常機(jī)體組織帶來免疫損傷。相較于化療相關(guān)毒副作用,irAE發(fā)生率并不高,以皮膚反應(yīng)和器官特異性免疫相關(guān)不良事件多見。本研究中,irAE發(fā)生率為56.2%,≥3級irAE發(fā)生率為10.0%,未出現(xiàn)irAE相關(guān)死亡病例。與先前一項以國內(nèi)病例為主的irAE薈萃分析結(jié)論相似[13]。不同的是,該項研究中的嚴(yán)重irAE(≥3級)發(fā)生率僅為3.0%,這可能與本研究納入病例較少、研究對象僅為晚期原發(fā)性肝癌有關(guān)。

通過預(yù)測指標(biāo)識別可能從ICI治療中獲益的患者是當(dāng)前研究熱門方向。Freeman-Keller等[14]報道,發(fā)生irAE的不可手術(shù)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者較未發(fā)生者OS明顯延長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義;進(jìn)一步亞組分析提示≥3級irAE患者OS獲益更為顯著,出現(xiàn)皮膚反應(yīng)與患者OS獲益顯著相關(guān)。Ricciuti等[15]報道,接受納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者irAE發(fā)生率為43.6%,irAE組無論是PFS還是OS,均顯著優(yōu)于無irAE組,多因素分析指出irAE的出現(xiàn)是接受ICI治療晚期NSCLC患者預(yù)后的評價指標(biāo)[15]。本研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生irAE的患者中位PFS、OS顯著長于未發(fā)生irAE患者。

總之,對于晚期肝癌患者,接受PD-1/PD-L1抑制劑治療顯示出良好的療效及安全性,同時irAE的發(fā)生與患者免疫治療效果及臨床結(jié)局之間存在相關(guān)性,是預(yù)測療效的潛在標(biāo)志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。