肝門部膽管癌內(nèi)鏡下支架引流的研究進(jìn)展

方東 石振旺 楊曉軍

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是發(fā)病率僅次于原發(fā)性肝癌的第二大肝臟惡性腫瘤性疾病。與遠(yuǎn)端膽管癌不同的是,HCCA起病隱匿、多極化侵犯,出現(xiàn)黃疸首發(fā)癥狀的患者中淋巴轉(zhuǎn)移和神經(jīng)侵犯率高達(dá)36.3%和73.9%,因此HCCA手術(shù) R0切除率相對(duì)較低,5年生存率低于30%,總體預(yù)后差[1]。膽汁引流是HCCA的主要治療手段之一,但當(dāng)前我國(guó)對(duì)于HCCA患者膽汁引流尚未形成完整共識(shí),在引流方式、內(nèi)鏡逆行型膽汁支架引流(endoscopic retrograde biliary-stent drainage,ERBD)中支架材料、覆膜、數(shù)量、排列方法及狹窄的再處理等方面仍存在一定爭(zhēng)議,在此基礎(chǔ)上,本文就近年來(lái)HCCA患者ERBD治療中的新進(jìn)展作一綜述,旨在為臨床診療提供參考。

一、內(nèi)鏡下支架引流在HCCA的應(yīng)用

膽汁引流的目標(biāo)是獲得盡可能多的肝臟引流容積,改善黃疸、保護(hù)肝臟功能。既往亞太共識(shí)意見(jiàn)推薦經(jīng)皮肝穿刺膽汁引流(PTBD)作為首選引流方法,尤其是對(duì)Bismuth Ⅱ～Ⅳ型的高位HCCA患者,進(jìn)入目標(biāo)膽管的成功率更高,具有操作簡(jiǎn)便、技術(shù)準(zhǔn)入低等優(yōu)點(diǎn)。但PTBD在肝內(nèi)膽管不擴(kuò)張、肝內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移及腹腔積液的患者中難以實(shí)現(xiàn),有繼發(fā)感染、腫瘤種植轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)新興的超聲引導(dǎo)下膽汁引流(EUS-BD)技術(shù)成功率約70%,并發(fā)癥發(fā)生率為16%～23%,目前主要作為PTBD和ERBD失敗后的備選方案,以及消化道改道患者的引流方式[2]。

為獲得50%肝臟引流容積,ERBD常常作為Bismuth Ⅰ型 HCCA患者膽汁引流的首選,而對(duì)于Bismuth Ⅱ～Ⅳ患者,目前推薦ERBD聯(lián)合PTBD、EUS-BD或序貫的引流方法。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,對(duì)可外科切除的HCCA患者術(shù)前行PTBD的技術(shù)成功率、治療有效率高于ERBD,但最新Meta分析結(jié)果顯示兩種引流方法的HCCA患者手術(shù)時(shí)間、R0切除率和復(fù)發(fā)率基本持平,從長(zhǎng)期預(yù)后角度考慮兩者具有一致的選擇優(yōu)先性[3]。一項(xiàng)橫貫26年的回顧性研究結(jié)果顯示,ERBD和PTBD引流組患者肝功能、并發(fā)癥發(fā)生率及總體生存時(shí)間均無(wú)明顯差異,ERBD的安全性和引流效果也與傳統(tǒng)PTBD方法相當(dāng)[4]。除此之外, Coelen RJS等[5]開(kāi)展的一項(xiàng)針對(duì)HCCA術(shù)前引流的多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),兩種膽汁引流方法的相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)差異,但PTBD組具有更高死亡風(fēng)險(xiǎn)(相關(guān)系數(shù)3.67),最終試驗(yàn)也因PTBD組41%的高死亡率而被迫提前終止。

對(duì)于不可切除的進(jìn)展期HCCA,ERBD和PTBD技術(shù)成功率相當(dāng),但兩者對(duì)生存期改善作用有限;接受ERBD治療患者出血和引流管移位發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更低,作為姑息性治療手段時(shí),可以根據(jù)患者意愿及操作經(jīng)驗(yàn)個(gè)體化選擇。實(shí)際操作中,從舒適性和生存質(zhì)量角度考慮,多數(shù)患者可能更傾向于ERBD或者PTBD下的膽汁內(nèi)引流。

二、支架應(yīng)用進(jìn)展

(一)支架材料 ERBD常用塑料支架和金屬支架,單根塑料支架價(jià)格相對(duì)低廉,可適用于不同程度和部位的膽道梗阻。塑料支架的引流通暢時(shí)間與直徑、長(zhǎng)度密切相關(guān),8.5F周徑以下的塑料支架是影響再狹窄的危險(xiǎn)因素之一[6]。同時(shí),通暢時(shí)間與支架長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)性,HCCA患者往往需要置入大于9 cm的支架,而遠(yuǎn)端膽道梗阻時(shí)6 cm支架即可解決多數(shù)膽汁引流問(wèn)題,高位梗阻置入的長(zhǎng)支架早期更容易出現(xiàn)堵塞。塑料支架平均通暢時(shí)間為3個(gè)月,微生物聚集和生物膜形成是引起堵塞的主要原因,后期引流效率下降,可反復(fù)誘發(fā)膽管炎、持續(xù)性黃疸而不得已更換支架。

自膨式金屬支架(self-expandable metal stent,SEMS)平均通暢時(shí)間為4.5個(gè)月[7],對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)的進(jìn)展期HCCA,Wang TT等[8]開(kāi)展的大樣本多中心研究結(jié)果顯示,在相同數(shù)量(2根)的支架情況下,SEMS組和塑料支架組患者中位生存時(shí)間分別為7.2個(gè)月和4.1個(gè)月,置入SEMS是患者死亡的保護(hù)性因子。從引流效果、通暢時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率、支架置入困難程度及再介入率等方面對(duì)比,SEMS均優(yōu)于塑料支架[9],而且反復(fù)更換塑料支架時(shí)產(chǎn)生的支架費(fèi)用、住院費(fèi)用及護(hù)理成本均會(huì)增加患者負(fù)擔(dān)。因此,一項(xiàng)從“成本-效益”角度的對(duì)照研究指出,塑料支架患者因支架并發(fā)癥而再次住院頻次為2.32次,顯著高于SEMS的1.18次,在相同的通暢引流期限內(nèi),塑料支架和金屬支架的治療總花費(fèi)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并推薦在預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月的HCCA患者中優(yōu)先選擇SEMS[10]。而對(duì)于生存期難以超出3個(gè)月、總體預(yù)后極差的Ⅳ型HCCA患者也可將雙側(cè)塑料支架作為首選[11]。

除此之外,近年來(lái)報(bào)道了一些新型材料支架,如含有放射性125I粒子的支架(半衰期約60 d)、藥物(紫杉醇)洗脫支架等[12]。目前對(duì)新型支架的研究仍處于起步階段,部分報(bào)道指出藥物洗脫支架在抑制腫瘤向腔內(nèi)生長(zhǎng)、延長(zhǎng)支架通暢時(shí)間方面具有一定優(yōu)勢(shì),但也學(xué)者認(rèn)為藥物洗脫支架的引流效率和總體生存時(shí)間與普通支架無(wú)明顯差異[13,14],因此仍需要大樣本高質(zhì)量對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估應(yīng)用效果。

(二)覆膜程度 SEMS根據(jù)覆膜程度分為裸金屬支架(uncoverd self-expandable metal stent,UCSEMS)、半覆膜金屬支架(partail-coverd self-expandable metal stent,PCSEMS)和全覆膜金屬支架(fully-coverd self-expandable metal stent,FCSEMS)。少數(shù)研究報(bào)道FCSEMS的中位引流通暢時(shí)間短于UCSEMS[15],但主流觀點(diǎn)認(rèn)為,UCSEMS和FCSEMS在生存獲益、通暢期限及不良事件發(fā)生率等方面并無(wú)顯著差異[16]。兩種支架引流失敗的原因各不相同,FCSEMS表面覆膜可以阻止腫瘤通過(guò)網(wǎng)眼向腔內(nèi)浸潤(rùn),但也容易刺激腫瘤和結(jié)締組織增生堵塞支架開(kāi)口及引起支架移位, Seo DW等[17]報(bào)道顯示,6.8%的FCSEMS發(fā)生支架移位,而且覆膜影響膽囊管和胰管開(kāi)口排泄增加梗阻性膽囊炎(9.3%)和胰腺炎概率,這在未行EST和膽囊在位的患者中風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。除此之外,一項(xiàng)薈萃分析指出,FCSEMS早期(1～3月)可出現(xiàn)膽泥沉積,長(zhǎng)期(3月以上)可誘導(dǎo)腫瘤水平方向過(guò)度增殖,與UCSEMS相比未能顯示出足夠優(yōu)勢(shì)[18]。因此,FCSEMS主要應(yīng)用于膽管術(shù)后、慢性胰腺炎等膽道良性狹窄,而UCSEMS在惡性膽道梗阻中的應(yīng)用相對(duì)廣泛。UCSEMS一經(jīng)釋放則難以取出,在置入支架前建議經(jīng)ERCP活檢或EUS-FNA等檢查明確病灶良惡性質(zhì),并充分預(yù)估患者生存期限。

除此之外,目前也有不同種類的半覆膜(PCSEMS)支架應(yīng)用報(bào)道,包括近端裸露、遠(yuǎn)端覆膜的PCSEMS,帶有多個(gè)側(cè)孔的PCSEMS等,這些支架的設(shè)計(jì)初衷在于整合UCSEMS和FCSEMS的優(yōu)勢(shì)及規(guī)避兩者的弊端,但是其臨床應(yīng)用效果充滿爭(zhēng)議。理論上而言,PCSEMS近端裸露部分不影響膽囊排泄,與管壁剪切力增加可以避免支架脫落移位,而遠(yuǎn)端覆膜可以阻止腫瘤網(wǎng)眼浸潤(rùn)、預(yù)防膽道出血。但是最新研究顯示, 8 mm和10 mm直徑的SEMS,PCSEMS和UCSEMS兩者的引流成功率無(wú)差異,PCSEMS早期并發(fā)癥(膽囊炎、膽管炎、胰腺炎、出血、穿孔)和遠(yuǎn)期并發(fā)癥(支架堵塞、移位)也未發(fā)現(xiàn)顯著下降[19]。因此,PCSEMS對(duì)HCCA的引流效果和預(yù)后影響仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

(三) 支架數(shù)量 美國(guó)消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(ASGE)最新的指南建議,切除的HCCA姑息性膽汁引流首選雙側(cè)金屬支架引流,與單側(cè)引流方法相比,在左、右兩側(cè)2級(jí)膽管同時(shí)置入SEMS更容易達(dá)到50%肝臟引流容積的目標(biāo)[20]。雙側(cè)支架置入是引流通暢的保護(hù)性因素,雙側(cè)引流在延長(zhǎng)膽汁通暢時(shí)間和總體生存期方面更具有優(yōu)勢(shì)[21]。一項(xiàng)迄今為止納入最大HCCA樣本(300例)的研究,采用傾向性評(píng)分匹配法比較雙側(cè)和單側(cè)SEMS的臨床療效,前者的總干預(yù)次數(shù)、通暢期和臨床成功率均優(yōu)于單根支架,并指出在技術(shù)條件允許下對(duì)Bismuth Ⅱ～Ⅳ型患者優(yōu)先選擇雙支架置入[22]。與此同時(shí),一項(xiàng)以死亡為終點(diǎn)的HCCA病例隨訪研究顯示,雙側(cè)和單側(cè)支架的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、不良事件及導(dǎo)管功能異常發(fā)生率均無(wú)顯著差異,雙側(cè)SEMS置入不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]。由此可見(jiàn),雙側(cè)支架在提高引流效率、改善總體預(yù)后方面均優(yōu)于單根支架,尤其在高位梗阻的患者中應(yīng)盡可能同時(shí)置入兩根支架。

臨床操作時(shí)導(dǎo)絲超選目標(biāo)膽管并置入2根金屬支架仍具有一定挑戰(zhàn)性,屬于ERCP操作難度分級(jí)中的第三級(jí),尤其是第一根支架置入完成后,放置第二根支架時(shí)可能引起首根支架移位、繼發(fā)膽管損傷,如果第二根支架置入失敗,則可能由造影劑殘留誘發(fā)膽管炎、敗血癥。雖然Ashat M等[24]薈萃分析指出雙側(cè)和單側(cè)引流的操作技術(shù)成功率無(wú)明顯差異,但是這些研究往往是由一些具有豐富ERCP經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師或者高級(jí)醫(yī)學(xué)中心完成。雙側(cè)支架的技術(shù)成功率受腫瘤部位影響較大,因此,有研究認(rèn)為在對(duì)比單根和雙側(cè)支架技術(shù)成功率時(shí)應(yīng)根據(jù)Bismuth分型情況進(jìn)行分層研究,進(jìn)一步指出對(duì)于Bismuth Ⅰ型HCCA患者可以單根SEMS置入后密切隨訪,Bismuth Ⅱ～Ⅳ型需要綜合堵塞部位、耐受程度、后續(xù)治療及短期預(yù)后等因素個(gè)體化選擇支架數(shù)量[25]。現(xiàn)有資料顯示,在國(guó)內(nèi)雙側(cè)SEMS置入的報(bào)道相對(duì)少見(jiàn),多數(shù)中心在雙側(cè)引流時(shí)選擇兩根塑料支架或一側(cè)SEMS搭配另一側(cè)塑料支架的方法。

(四)排列方式 雙側(cè)SEMS置入的排列方式分為并排式和套入式兩種,并排式兩根支架平行排列、互不交叉,近端分別位于左側(cè)和右側(cè)肝內(nèi)膽管,遠(yuǎn)端對(duì)齊露出十二指腸乳頭;套入式第二根支架穿過(guò)第一根支架呈“Y”形分布,遠(yuǎn)端呈同心圓狀排列隱藏于膽總管壁內(nèi)段。兩種排列方式各具有優(yōu)缺點(diǎn),并排式操作相對(duì)簡(jiǎn)單,支架堵塞后僅需更換目標(biāo)支架而不影響對(duì)側(cè)支架使用,但是并列分布會(huì)顯著增加膽總管壁張力、誘發(fā)門靜脈栓子及刺激腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)。套入式支架更符合生理性膽管走行,遠(yuǎn)端雙層套入模式不影響管壁壓力,且支架頭端未漏出乳頭可避免腸液反流繼發(fā)膽管炎并發(fā)癥,但臨床操作時(shí)將第二根導(dǎo)絲穿過(guò)首根支架的網(wǎng)眼后超選對(duì)側(cè)膽管的難度頗大,且一旦堵塞難以開(kāi)展再介入治療。

現(xiàn)有資料表明,并排式和套入式兩種方法的技術(shù)成功率、臨床成功率、并發(fā)癥發(fā)生率及對(duì)總體預(yù)后的影響方面可能無(wú)明顯差異,兩者并非優(yōu)勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)、優(yōu)先選擇的關(guān)系[26]。兩種排列方式的通暢時(shí)間是近期的熱門話題, Zhou WZ等[27]報(bào)道并排式支架中位通暢時(shí)間為149 d,長(zhǎng)于套入組的79 d;Ishigaki K等[28]發(fā)現(xiàn),并排式支架置入術(shù)后再次發(fā)生膽道梗阻的時(shí)間為205 d,也明顯長(zhǎng)于套入組。但是,也有研究認(rèn)為套入式支架通暢期限優(yōu)于并排式,并指出這可能與研究中使用的具有更大網(wǎng)眼的SEMS有關(guān)[29]。并排式支架堵塞部位往往位于遠(yuǎn)端,而套入式更多發(fā)生在支架“Y”兩側(cè)頭端匯合的部位。當(dāng)支架發(fā)生堵塞需要內(nèi)鏡再介入,可以在SEMS內(nèi)再次置入單根或多根塑料支架,此時(shí)并排式的置入成功率(100%)則明顯高于套入式(63.4%)[30]。因此,當(dāng)前國(guó)內(nèi)研究普遍采用并排式SEMS進(jìn)行HCCA膽汁引流,套入式的報(bào)道相對(duì)少見(jiàn)。

(五)支架堵塞的再處置 金屬支架堵塞的原因包括腫瘤過(guò)度增殖、腫瘤腔內(nèi)浸潤(rùn)、膽泥沉積、膽管炎癥及食物殘?jiān)戳鞯?。研究顯示,雜質(zhì)沉積所致堵塞占比65.9%,可以通過(guò)內(nèi)鏡下疏通處理恢復(fù)通暢,另外34.1%的堵塞與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān),需要再次置入支架[31]。SEMS堵塞后再介入的方法首選仍為ERBD,再次ERBD的成功率高于PTBD后補(bǔ)救ERBD手術(shù),可以延遲通暢時(shí)間達(dá)數(shù)月,其后約半數(shù)患者在生存期內(nèi)再次出現(xiàn)支架堵塞,對(duì)總體預(yù)后的改善效果可能有限,這與HCCA的高度惡性潛能密切相關(guān)。

再干預(yù)時(shí)優(yōu)先選擇何種材料的支架尚未定論,首次采用兩根SEMS并排式放置,堵塞后再次置入塑料支架可以達(dá)到部分引流效果,但是通暢時(shí)間短于SEMS再置入。對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)引起的頑固性堵塞,在置入塑料支架之前,可以在原先SEMS內(nèi)使用擴(kuò)張工具,如球囊、Soehendra支架擴(kuò)張器等,對(duì)提高引流效率有積極效果。首次為套入式SEMS的再干預(yù)難度增加,Lee TH等[32]再次采用套入式方法在目標(biāo)肝內(nèi)膽管內(nèi)置入第三根SEMS,技術(shù)成功率和臨床有效率分別為88.9%和87.5%,可視為潛在的處置策略之一,也對(duì)操作經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)支持提出更高的要求。

三、小結(jié)與展望

膽汁引流是HCCA治療中的重要環(huán)節(jié),Bismuth Ⅰ型患者首選ERBD,而對(duì)于Ⅱ～Ⅳ型患者除了傳統(tǒng)PTBD以外,隨著技術(shù)應(yīng)用的進(jìn)步,ERBD也凸顯出良好優(yōu)勢(shì)。金屬支架具有更強(qiáng)的引流效率和通暢時(shí)間,雙側(cè)置入能提高肝臟引流體積,目前已逐步得到廣泛認(rèn)可。但是,對(duì)于姑息性塑料支架置入的效果,SEMS的排列方式及再干預(yù)策略等多個(gè)方面仍存在爭(zhēng)議。除此之外,如何對(duì)目前的支架進(jìn)行改良,包括新型材料選擇、半覆膜設(shè)計(jì)、特殊形態(tài)和功能的規(guī)劃等方面仍具有較大的進(jìn)步空間,這也是未來(lái)可能研究的熱點(diǎn)方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。