真武湯治療腎病綜合征研究進(jìn)展*

杜 敏 王 慧 李 悅 楊婷婷 楊 琴 徐萌萌

腎病綜合征(Nephrotic syndrome,NS)是腎內(nèi)科常見病,根據(jù)其發(fā)病因素、臨床表現(xiàn)及病癥特點,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬于“水腫、尿濁、水氣病、虛勞”等范疇[1]。水腫一詞最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,是指體內(nèi)水液潴留,泛濫肌膚,頭面、眼瞼、四肢甚至全身浮腫為主要特征表現(xiàn)的一類病癥。水腫的病機屬本虛標(biāo)實,肺、脾、腎三臟氣化不利,三焦決瀆失職,導(dǎo)致水液代謝異常;病因包含風(fēng)邪襲表、瘡毒內(nèi)犯、外感水濕、飲食不節(jié)及稟賦不足等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為NS大多數(shù)屬于先天稟賦不足,腎陽虧虛,失其溫煦,膀胱氣化失常,水濕內(nèi)停,久病入絡(luò)所致,甚者還可并發(fā)胸水、腹水等病癥。故在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就提出了對水腫的治療方法,衡量水腫的輕重緩急采取發(fā)汗、利尿等措施。張仲景《傷寒雜病論》認(rèn)為NS病因為腎陽不足,不能溫煦脾臟,脾虛水困,陽虛不能推動寒濕之邪外出,寒濕阻滯經(jīng)絡(luò),故提出了溫陽利水的治療方法[2],其中記載“少陰病,二三日不已,至四五日……或下利,或嘔者,真武湯主之”,此法沿用至今。

真武湯是《傷寒雜病論》中溫陽利水的經(jīng)典方,由茯苓、白芍、生姜、炮附片、白術(shù)5味藥組成,具有溫陽利水的功效,配伍具有辛熱滲利合法,納酸柔于溫利之中的特點?，F(xiàn)代臨床常用此方治療NS、慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病、慢性腎功能衰竭等多種伴有水腫癥狀的病癥。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為NS主要表現(xiàn)為足細(xì)胞的損傷、腎小球濾過能力降低和腎小球的基底膜通透性增加等。大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)病機制可能是免疫系統(tǒng)及相關(guān)基因的異常引起腎小球濾過屏障的功能障礙,進(jìn)而導(dǎo)致尿中的大量蛋白質(zhì)丟失,誘發(fā)低蛋白血癥、水腫等一系列病理改變。其中水腫是NS最主要的外在表現(xiàn),原因可能是血漿蛋白的含量降低,血漿膠體滲透壓下降,大量水分向組織間隙轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的。目前主要采用免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、避免感染等措施治療NS。但易引發(fā)激素依賴型腎病、慢性腎功能衰竭、終末期腎病等疾病。相對于西藥治療,中藥真武湯顯示出了傳統(tǒng)中藥方劑的優(yōu)勢。本文對真武湯及其配伍成分治療NS的國內(nèi)外研究成果進(jìn)行綜述,以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 真武湯治療NS的作用機制

水腫病與NS有著相同的病理基礎(chǔ),中醫(yī)學(xué)認(rèn)為在病機相同的情況下,可以采用相同的治療方法。研究表明真武湯具有利尿、改善腎功能和血脂等藥理作用,亦可緩解腎臟微炎癥狀態(tài)、降低腎臟免疫反應(yīng)、抑制腎細(xì)胞凋亡,對NS具有獨特的療效[3]。首先,真武湯可改善腎陽虛型水腫[4]。其次,真武湯含藥血清也可以使“AVP-V2R-AQP2”通路中加壓素受體(V2R)、蛋白凝酶A(PKA)、水通道蛋白2(AQP2)以及AQP2 mRNA的表達(dá)上調(diào)從而調(diào)節(jié)水分轉(zhuǎn)運平衡[5]。整體動物實驗研究表明真武湯可以降低大鼠24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、血液生化指標(biāo),上調(diào)水通道蛋白1(AQP1)、AQP2在腎組織的表達(dá)減輕腎臟病理損害,達(dá)到治療NS的目的[6]。

此外,真武湯可以有效抑制NS大鼠腎組織炎性因子的表達(dá)、改善腎臟的病理變化,從而發(fā)揮腎臟保護作用[7, 8]。這在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)領(lǐng)域也得到了驗證:真武湯是通過調(diào)控腫瘤壞死因子(TNF)、TO-LL樣受體、細(xì)胞凋亡、核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、NOD樣等受體信號通路,以及相關(guān)疾病信號通路中的白細(xì)胞介素(Lnterleukin,IL-7)、CASP1等作用靶點,來抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫和細(xì)胞凋亡、減輕腎臟纖維化等,從而達(dá)到治療NS的目的[9]。

2 配伍成分治療NS的作用機制

2.1 茯苓茯苓性甘、淡、平,歸心、肺、脾、腎經(jīng),具有利水滲濕、健脾寧心等功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)免疫、利尿、抗炎之效,可改善腎臟病理損傷,從而保護腎功能。茯苓可以通過抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、細(xì)胞凋亡、水鈉通道以達(dá)到調(diào)節(jié)水分平衡的方式參與泌尿系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)[10]。其利尿作用可能與茯苓素是醛固醇受體拮抗劑有關(guān)[11]。

茯苓主要是通過緩解蛋白尿、改善水腫等調(diào)節(jié)水液平衡的方式治療NS。研究發(fā)現(xiàn)茯苓菌核水提物(WPC)通過抑制cAMP/PKA和TonEBP/Sgk1信號通路,抑制AQP2表達(dá)和ENaC的表達(dá),來改善NS的蛋白尿和水腫,進(jìn)而改善腎臟損傷[12,13]。茯苓醇提取物則可以通過降低阿霉素腎病大鼠球蛋白、總膽固醇(TC)和IL-4的水平、增加血清蛋白(ALB)的含量以及緩解蛋白尿和水腫達(dá)到保護腎功能的目的[14]。

2.2 白芍白芍性苦、酸,微寒,歸肝、脾經(jīng),具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明白芍具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗血栓、降血脂、降糖等藥理作用[15]。針對腎臟疾病,白芍可減少炎癥因子的產(chǎn)生,緩解炎癥反應(yīng)狀態(tài),延緩腎小球硬化,減少蛋白尿的排泄,來達(dá)到保護腎臟的目的。其中,白芍成分芍藥苷(PF)可下調(diào)Caspase3和Bax蛋白的表達(dá),上調(diào)Bcl-2蛋白的表達(dá),降低阿霉素誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡,對NS有良好的治療作用[15]。另一成分白芍總苷(TGP)則可降低阿霉素腎病大鼠尿蛋白、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、TC、三酰甘油(TG)及IL-18、γ-干擾素(IFN-y)mRNA和抗體表達(dá)水平,升高ALB水平,改善腎病理損傷[16,17]。

2.3 生姜生姜性味辛、溫,歸肺、脾、胃經(jīng),可解表散寒、溫中止嘔、化痰止咳、解魚蟹毒等。其化學(xué)成分復(fù)雜,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、降脂等多種藥理作用。其中,生姜可通過改善腎臟局部微環(huán)境、減少炎癥因子的沉積起到保護腎臟的作用。其成分生姜醇提取物可通過降低血糖水平、提高機體抗氧化能力、減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng),改善腎損傷。此外,研究發(fā)現(xiàn)6-姜酚可通過提高腎小管上皮細(xì)胞(HK-2細(xì)胞)的抗氧化應(yīng)激能力及抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥通路對抗HK-2細(xì)胞的損傷[18,19]。

2.4 附片附片性辛、甘、大熱,有毒,具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn),附片具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、擴張血管、降低膽固醇、抗腫瘤等功能。附片及其有效成分對腎臟保護功能體現(xiàn)在調(diào)節(jié)乳酸(LD)代謝[20],抑制腎組織及血漿中單核巨噬細(xì)胞的浸潤,減少巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α),改善腎臟血液灌注,緩解腎臟病理變化等方面[21]。附片治療NS的作用機制尚需進(jìn)一步研究。

2.5 白術(shù)白術(shù)性溫,歸脾、胃經(jīng),具有健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎等功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎抑菌、改善糖代謝、改善神經(jīng)功能、抗癌及改善胃腸功能的作用。LEE等[22]通過白術(shù)對小鼠內(nèi)髓質(zhì)收集管(lMCD)-3細(xì)胞內(nèi)水通道調(diào)節(jié)的實驗,發(fā)現(xiàn)白術(shù)可下調(diào)緊張性反應(yīng)增強結(jié)合蛋白(TonEBP)-AQP2信號通路,從而抑制水的重吸收實現(xiàn)利尿作用。白術(shù)多糖組分和樹脂水洗組分可降低阿霉素NS大鼠的蛋白尿、血清中TC、TG、BUN、Scr的含量,其中白術(shù)多糖是治療NS的主要成分[23]。提示白術(shù)及其有效成分具有抗氧化和抗腎臟纖維化的作用,還可改善阿霉素NS的蛋白尿及各項血清生化指標(biāo)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,溫陽利水方真武湯及其配伍藥物治療NS既有較充分的中醫(yī)理論依據(jù)作為支撐,又經(jīng)過了大量現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的驗證。其對NS的治療機制如下:①調(diào)控AVP-V2R-AQP2通路以及AQP1/AQP2保持水分轉(zhuǎn)運平衡;②調(diào)節(jié)IL-17的表達(dá)、NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表達(dá)、HIGB1/Beclin-1信號通路抑制腎組織炎性因子的表達(dá);③調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路、Wnt4蛋白信號通路阻止腎臟纖維化,進(jìn)一步保護腎功能。

真武湯配伍成分對NS的干預(yù)機制主要體現(xiàn)在:①茯苓緩解蛋白尿、改善水腫;②白芍TGP調(diào)控ICAM-1、IL-1、TNF-α、Toll樣受體和NF-κB等改善早期腎損傷,調(diào)控p38MAPK等通路發(fā)揮抗氧化作用,防治腎臟纖維化;③生姜通過生姜醇、6-姜酚改善腎臟局部微環(huán)境、減少炎癥因子的沉積起到保護腎臟的作用;④附片通過調(diào)節(jié)LD代謝,改善腎臟血液灌注,緩解腎臟病理變化;⑤白術(shù)及其有效成分具有抗氧化和抗腎臟纖維化的作用,還可改善阿霉素NS的蛋白尿及各項血清生化指標(biāo)。

真武湯及其配伍成分治療NS的研究雖然已經(jīng)取得一定程度的進(jìn)展,但在已有的研究中,以真武湯整方作為干預(yù)藥物的基礎(chǔ)研究比較多,對于其配伍成分,即單味藥物治療NS的機制研究還比較單一和匱乏。附片在真武湯中具有溫腎助陽以化氣行水、暖脾抑陰以溫運水濕的作用,作為真武湯的君藥,其治療NS的研究較少見。因此,真武湯中其單位藥物治療NS的機制還需進(jìn)一步深入研究。