降糖補(bǔ)腎湯治療糖尿病腎病臨床療效及對患者腎損傷的影響

曲文一，魏松雅，王佳，徐升，李啟迪，蘇雪彬

唐河縣中醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 南陽 473400

糖尿病腎?。―KD）是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的糖尿病微血管并發(fā)癥。流行病學(xué)研究顯示，約30%的2 型糖尿病（T2DM）患者伴有DKD[1]。DKD 早期主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增高和腎臟肥大[2]。隨著腎小球?yàn)V過率高出正常值，腎小球基底膜增厚，尿白蛋白排泄率（UAER）升高，持續(xù)存在的尿蛋白可以進(jìn)一步加劇腎功能損傷[2]。由此，DKD 被認(rèn)為可導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化，是全球終末期腎臟疾病發(fā)病率和死亡率升高的主要原因[3-4]。骨形成蛋白-7（BMP-7）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）是最新研究發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化的因子[5-6]，可以考慮作為治療DKD 的靶點(diǎn)。研究表明，中醫(yī)藥可通過多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路的表達(dá)干預(yù)腎纖維化進(jìn)程，在抗纖維化方面表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[7-8]。本研究采用自擬降糖補(bǔ)腎湯治療DKD 患者，觀察其臨床療效及對患者腎損傷的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》[9]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合以下任何1 項(xiàng)，即可考慮為DKD：大量白蛋白尿；糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟??；10 年以上糖尿病病程的患者出現(xiàn)微量白蛋白尿。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[10]中氣陰兩虛、腎絡(luò)瘀阻證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。癥見：頭暈耳鳴，氣短懶言，心悸胸悶，腹脹納差，盜汗，自汗，伴有手足麻木，心煩失眠，口渴喜飲，遺精早泄；舌質(zhì)紫暗，少苔或花剝，有瘀斑或瘀點(diǎn)；脈沉細(xì)澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；持續(xù)至少3 個月多次UAER 在20～300 μg/min 之間；年齡50～80 歲；糖尿病病程超過2 年；均為早期DKD，Mogenson Ⅲ期；患者知情同意本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性高血壓、妊娠糖尿病、Ⅰ型糖尿病者；嚴(yán)重心、肝、肺功能異常者；不遵醫(yī)囑用藥、存在藥物禁忌證、過敏體質(zhì)者；急性感染、糖尿病酮癥酸中毒、腫瘤、外傷者；處于妊娠期、哺乳期的婦女；急性腎衰竭、腎功能迅速惡化者。

1.5 一般資料 選擇2021 年6 月—2022 年6 月唐河縣中醫(yī)院收治的84 例DKD 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組各42 例。對照組男23 例，女19 例；平均年齡（57.63±6.61）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24.82±3.49；平均病程（12.3±2.9）年；合并冠心病13 例，高血壓29 例，周圍神經(jīng)病變6 例，視網(wǎng)膜病變11 例。治療組男25 例，女17 例；平均年齡（59.11±7.05）歲；平均BMI 23.57±2.83；平均病程（12.7±3.3）年；合并冠心病18 例，高血壓25 例，周圍神經(jīng)病變10 例，視網(wǎng)膜病變10 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)唐河縣中醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（20210626）。

2 治療方法

2 組均給予常規(guī)低糖、低脂、低鹽等控制飲食和體質(zhì)量，規(guī)律作息，進(jìn)行一定強(qiáng)度的鍛煉，維持水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。

2.1 對照組靜脈滴注還原型谷胱甘肽（GSH）（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052398，規(guī)格：1.2 g），每次1.2 g，以1 500 mg/m2的劑量計(jì)算給藥，將其溶于100 mL 0.9%的氯化鈉注射液中充分混勻，每天1 次。連續(xù)治療60 d。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上加用降糖補(bǔ)腎湯治療。處方：炙黃芪20 g，葛根、太子參、蘆根、白豆蔻、生地黃、川芎各15 g，紅景天12 g，五味子10 g，桑葉、地龍各9 g，生大黃6 g。隨證加減：乏力甚者加炒黨參15 g；盜汗甚者加麥冬15 g，炒麥芽30 g；水腫甚者加牡丹皮、大腹皮各9 g，澤瀉12 g；腹瀉者加山藥15 g；麻木甚者加川牛膝12 g；腰膝酸軟甚者加山萸肉15 g，菟絲子10 g，桑寄生9 g；痰多者加浙貝母6 g；蛋白尿甚者加芡實(shí)10 g。每天1 劑，水煎取汁200 mL，分早晚2 次服用。連續(xù)治療60 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①腎功能指標(biāo)。治療前后采用全自動生化分析儀（Olypus-Au2700）測定2 組腎小球?yàn)V過率、尿α1-微球蛋白（α1-MG）、UAER、24 h 尿蛋白定量、血肌酐（SCr）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平。②血糖、血脂指標(biāo)。治療前后抽取2 組空腹肘靜脈血及餐后2 h 肘靜脈血，檢測餐后2 h 血糖（P2hBG）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平。③腎損傷指標(biāo)。治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2 組血清BMP-7、TGF-β1、腎損傷分子-1（KIM-1）水平；免疫比濁法檢測血清胱抑素C（CysC）濃度。④臨床療效。治療60 d 后評價2 組臨床療效。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[11]擬定。顯效：臨床癥狀消失；UAER 降至正?；蛳陆?/2 以上，F(xiàn)BG、HbA1c 下降1/3 或恢復(fù)正常，24 h 尿蛋白定量下降1/2 以上；腎功能指標(biāo)正常。有效：臨床癥狀較治療前好轉(zhuǎn)；UAER、FBG、HbA1c 有所下降，但不足顯效標(biāo)準(zhǔn)，24 h 尿蛋白定量較治療前下降不到1/2；腎功能指標(biāo)正常。無效：臨床癥狀未改善或惡化；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療組治療總有效率90.48%，高于對照組69.05%（P＜0.05）。

4.3 2 組治療前后腎小球?yàn)V過率、尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平比較見表2。治療前，2 組腎小球?yàn)V過率、尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組腎小球?yàn)V過率升高（P＜0.05），且治療組高于對照組（P＜0.05）；2 組尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 均下降（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后腎小球?yàn)V過率、尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比較見表3。治療前，2 組P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平均下降（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比較（）

表3 2 組治療前后P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比較見表4。治療前，2 組血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清BMP-7 水平升高（P＜0.05），且治療組高于對照組（P＜0.05），2 組血清TGF-β1、CysC、KIM-1 水平均下降（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比較（）

表4 2 組治療前后血清BMP-7、TGF-β1、CysC、KIM-1 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

早期DKD 患者多由消渴病陰虛燥熱發(fā)展而來[12]，燥熱傷陰，陰損及氣，致氣陰兩虛，氣虛運(yùn)血無力，陰虛血液黏稠，血液運(yùn)行不暢致瘀，故早期DKD 的中醫(yī)病機(jī)以氣陰兩虛夾瘀血為主[13]。氣虛陰傷是其關(guān)鍵病機(jī)，而瘀阻腎絡(luò)則貫穿始終。治之當(dāng)以益氣養(yǎng)陰、泄?jié)峄鰹橐?。本研究使用的降糖補(bǔ)腎湯中黃芪大補(bǔ)脾肺之氣，使氣血生化有源，強(qiáng)化利水排膿之功；葛根健脾升陽，生津止渴，養(yǎng)陰解肌，還可防止泄利太過；太子參長于氣陰雙補(bǔ)，且補(bǔ)而不燥；五味子清心潤肺、養(yǎng)陰生津；蘆根主養(yǎng)肺陰，固肺氣；白豆蔻健脾益氣、行氣化濕；生地黃益陰生津、滋陰清熱；桑葉甘寒益陰，苦寒清泄肺熱，長于涼潤肺燥、疏散風(fēng)熱；川芎重在化瘀通絡(luò)；大黃清熱利濕，使?jié)駸嶂坝谐雎罚鰪?qiáng)利水消腫之功；地龍活血通絡(luò)、利尿通淋；紅景天益氣活血、補(bǔ)氣清肺、益智養(yǎng)心。全方氣血并調(diào)，共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)、泄?jié)岽骊幹?，使氣陰得補(bǔ)，脈絡(luò)通暢。

本研究結(jié)果顯示，治療后治療組臨床總有效率、腎小球?yàn)V過率高于對照組，尿α1-MG、UAER、24 h 尿蛋白定量、SCr、尿β2-MG 水平、P2hBG、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C 水平均低于對照組，說明加用降糖補(bǔ)腎湯利于保護(hù)腎臟，減輕糖脂代謝紊亂，其效果優(yōu)于單純靜脈滴注GSH。另外，治療前DKD 患者血清中BMP-7 水平呈低表達(dá)，而TGF-β1 水平呈高表達(dá)，這表明DKD 患者腎臟存在一定程度的纖維化。研究發(fā)現(xiàn)，BMP-7 是機(jī)體內(nèi)源性抗纖維化因子，可以調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、趨化及凋亡，對腎臟纖維化具有保護(hù)作用[14-15]；而TGF-β1 是重要的促纖維化因子，在腎臟可明顯增加腎小球系膜細(xì)胞數(shù)量，增加細(xì)胞外基質(zhì)堆積，促進(jìn)腎小球纖維化[16-17]，二者體內(nèi)失衡是引起腎間質(zhì)纖維化的重要機(jī)制，也是發(fā)生終末期腎病的重要預(yù)測因子。而CysC 濃度主要由腎小球率過濾決定，是一類有核細(xì)胞內(nèi)恒定表達(dá)的蛋白，其水平異常升高是早期DKD 發(fā)生的重要表現(xiàn)，是反映腎小球過濾能力的內(nèi)源性標(biāo)志物[18]。KIM-1 是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞中的跨膜蛋白，生理狀態(tài)下在腎組織中表達(dá)甚微，在腎缺血10 min 時于血液中表達(dá)明顯旺盛，多在病理性蛋白尿出現(xiàn)之前開始升高，且可經(jīng)腎小球?yàn)V膜進(jìn)入尿液中[19]，是診斷腎小管損傷的重要標(biāo)志物。

本研究2 組DKD 患者隨著用藥后腎功能指標(biāo)及糖脂代謝的改善，血清中CysC 濃度及KIM-1 水平明顯降低，提示加用降糖補(bǔ)腎湯治療后DKD 患者的腎小球過濾能力有所提高，腎小管損傷明顯減輕。且血清中BMP-7 水平升高，而TGF-β1 水平降低，進(jìn)一步證實(shí)加用降糖補(bǔ)腎湯治療利于防止腎組織纖維化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，這可能是其起效的主要機(jī)制之一?？紤]原因可能在于方中黃芪、五味子、蘆根等藥物均具有腎臟保護(hù)作用。近年來，臨床及動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可減緩腎纖維化發(fā)生[20]。五味子多糖具有通過影響色氨酸代謝、嘌呤代謝、腸內(nèi)菌代謝、脂肪酸代謝等通路對DKD 發(fā)揮治療作用[21-22]。高劑量蘆根乙醇提取物對糖尿病小鼠腎臟結(jié)構(gòu)改變明顯，可發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[23]。

綜上所述，降糖補(bǔ)腎湯治療DKD 能夠提高臨床總有效率，改善患者腎功能指標(biāo)和糖脂代謝指標(biāo)，減輕腎損傷。