基于數(shù)據(jù)挖掘的張星平治療肝不藏魂型不寐用藥規(guī)律研究

陳旭，梁瑞寧，王凱凱，賈宏林，梁政亭，王慧，屈玉疆，指導(dǎo)：張星平

新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830099

不寐病屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“失眠癥”范疇，長(zhǎng)期不寐會(huì)影響患者生活及工作，增加罹患精神心理及軀體性疾病風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。中醫(yī)治療不寐雖有良好療效，但各醫(yī)家臨證角度及辨證分型方法各異，導(dǎo)致后人難以重復(fù)前人良好療效的問題長(zhǎng)期存在，故探究既符合中醫(yī)基本理論又簡(jiǎn)便客觀的辨證分型方法很有必要。

張星平教授是全國(guó)第六、七批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，全國(guó)中醫(yī)藥高等學(xué)校教學(xué)名師，博士研究生導(dǎo)師。張教授依據(jù)不寐疾病特點(diǎn)所提出的“中醫(yī)不寐五神分型診斷法”[3]將不寐病依據(jù)臨床單一癥狀主訴分為：以夢(mèng)擾紛紜為主訴的肝不藏魂型、以入寐維艱為主訴的心不藏神型、以睡前思慮紛紜為主訴的脾不藏意型、以夜寐輕淺易寤為主訴的肺不藏魄型、以夜寐早寤為主訴的腎不藏志型。該分型方法受個(gè)人辨證經(jīng)驗(yàn)影響較小、便于掌握及操作，其清晰的五臟、五神、癥狀間關(guān)系是不寐病臨床診療的切入點(diǎn)，具有一定客觀性[4-7]。

本研究收集張星平教授治療肝不藏魂型不寐的門診醫(yī)案處方，借助中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0進(jìn)行處方數(shù)據(jù)挖掘，量化辨證論治經(jīng)驗(yàn)、總結(jié)處方用藥規(guī)律，使名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)從“學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)”向“定量知識(shí)”再向“客觀證據(jù)”轉(zhuǎn)化，全面歸納總結(jié)張教授治療肝不藏魂型不寐的遣方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

收集2021年6月—2022年6月因“不寐病”于新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院名中醫(yī)工作室張星平教授門診就診患者醫(yī)案，共305例，處方305首。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2017版）》失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》不寐病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③符合“中醫(yī)不寐五神分型診斷法”中肝不藏魂型不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 處方納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且處方記錄完整者；②同一患者于收集時(shí)間范圍內(nèi)多次就診者，僅納入首診處方；③患者年齡≥18歲。

1.4 處方排除標(biāo)準(zhǔn)

①處方不完整；②患者合并嚴(yán)重系統(tǒng)或精神性疾病，妊娠或哺乳期女性。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范化處理

選擇中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0中“平臺(tái)管理系統(tǒng)”→“方劑管理”，新增“肝不藏魂型不寐”類別。參照《中藥學(xué)》[9]、《中華人民共和國(guó)藥典》[10]對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，將“炒白術(shù)”規(guī)范為“麩炒白術(shù)”、“炒枳實(shí)”規(guī)范為“麩炒枳實(shí)”、“炒蒼術(shù)”規(guī)范為“麩炒蒼術(shù)”、“淡子芩”規(guī)范為“黃芩”、“廣郁金”規(guī)范為“郁金”等。獲得標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)后，由雙人獨(dú)立錄入處方，建立“張星平教授治療肝不藏魂型不寐門診醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)”，校對(duì)核驗(yàn)后上傳至中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0進(jìn)行分析。

1.6 數(shù)據(jù)分析

在中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0中選擇“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”→“方劑分析”→“基本信息統(tǒng)計(jì)”，對(duì)藥物藥性、藥味、歸經(jīng)、功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；選擇“方劑分析”→“藥物頻次”，對(duì)藥物頻次由高到低排序并導(dǎo)出結(jié)果；選擇“方劑分析”→“關(guān)聯(lián)規(guī)則”，設(shè)置最小支持度為50%、最小置信度為90%，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；在“方劑分析”中設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為4，使用Kmeans算法和回歸模擬聚類，提取核心藥物組合；最后將使用頻率＞15%的高頻藥物錄入Excel2016，每條處方單獨(dú)成行、每味藥物單獨(dú)成列，建立二分類變量（0、1分別代表無(wú)、有）表示每條方劑用藥情況，建立方劑高頻用藥數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SPSS Statistics 23.0軟件進(jìn)行因子分析，獲得高頻藥物的公因子，縮小藥物選用范圍，為處方化裁及新方創(chuàng)制提供依據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次

共篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)門診醫(yī)案305則，處方305首，共136味中藥，按照中藥使用頻次由高至低進(jìn)行排列，使用頻次前10位中藥依次為炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、當(dāng)歸、茯苓、麩炒白術(shù)、法半夏、煅牡蠣、黃連，其頻次均大于220次。頻次前30位中藥見表1。

表1 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方高頻藥物（前30位）

2.2 藥物性味歸經(jīng)及功效

對(duì)136味中藥的藥性、藥味歸經(jīng)及功效統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，藥性以寒、溫、平為主，其中寒性藥物最多；藥味以苦味藥物最多，其次為辛、甘味；歸經(jīng)以脾經(jīng)最多，其次為肝經(jīng)、肺經(jīng)；功效以理氣、補(bǔ)虛、清熱、安神為主，見表2～表5。

表2 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方藥物藥性分布

表3 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方藥物藥味分布

表4 305則張星平治療肝不藏魂型不寐處方藥物歸經(jīng)分布

表5 張星平治療肝不藏魂型不寐中藥功效分布

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，得到支持度≥50%、置信度≥90%的高頻藥物組合178組，按照藥物組合使用頻次由高至低依次排序，其中醋北柴胡-當(dāng)歸頻次最高，其次為醋北柴胡-炙甘草、醋北柴胡-茯苓，見表6。點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洹?，以網(wǎng)絡(luò)圖的形式展示核心藥物的組成及藥物間相互關(guān)系，見圖1。

圖1 305則張星平治療肝不藏魂型不寐核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥50%，置信度≥90%）

表6 305則張星平治療肝不藏魂型不寐前30組高頻藥物組合（支持度≥50%，置信度≥90%）

2.4 藥物聚類分析

應(yīng)用聚類分析，設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為4，提取出4個(gè)核心藥物組合及其頻次，見表7。核心組合藥物中分組2離散程度最低、與回歸模擬線更為接近，說(shuō)明分組2聚類效果良好，且分組2藥物組合順序與高頻藥物頻次順序更為一致，表明其代表性良好，肝不藏魂型不寐處方用藥接近分組2“炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、茯苓、當(dāng)歸”的組合，見圖2、圖3。

圖2 305則張星平治療肝不藏魂型不寐方劑聚類分析（Kmeans算法+回歸模擬）

圖3 305則張星平治療肝不藏魂型不寐方劑聚類分析（Kmeans算法+聚類）

表7 305則張星平治療肝不藏魂型不寐核心藥物組合

2.5 高頻藥物因子分析

對(duì)使用頻率＞15%的31味高頻藥物建立二分類變量（0、1分別代表無(wú)、有），進(jìn)行因子分析。經(jīng)KMO、Bartlett球形檢驗(yàn)顯示，KMO=0.710、P=0，說(shuō)明各變量間具有較強(qiáng)相關(guān)關(guān)系且變量間信息的重疊程度尚可，具備因子分析條件。對(duì)已建立的方劑-高頻藥物數(shù)據(jù)庫(kù)行主成分分析，提取載荷系數(shù)＞0.300的中藥變量組成公因子，前10個(gè)公因子累計(jì)貢獻(xiàn)率達(dá)66.49%，表示10個(gè)公因子解釋31味中藥所表達(dá)的66.49%信息量，公因子代表性尚可，因子分析旋轉(zhuǎn)空間成分圖見圖4，高頻藥物因子分析碎石圖見圖5。公因子提取后，對(duì)每個(gè)公因子負(fù)載的所有中藥變量給予功效鑒定，形成因子分析結(jié)果，見表8。

圖4 305則張星平治療肝不藏魂型不寐高頻藥物因子分析旋轉(zhuǎn)載荷圖

圖5 305則張星平治療肝不藏魂型不寐高頻藥物因子分析碎石圖

表8 305則張星平治療肝不藏魂型不寐高頻藥物因子分析

3 討論

張教授認(rèn)為，魂、神、意、魄、志五神不入舍于肝、心、脾、肺、腎五臟是不寐病核心病機(jī)[11]，并提出依據(jù)不寐病臨床單一癥狀主訴確立不寐五臟病位診斷的“中醫(yī)不寐五神分型診斷法”[3]，其中以夢(mèng)擾紛紜為主訴的肝不藏魂型不寐，核心病位在肝，核心病機(jī)為肝魂不入于舍[12]。前期研究發(fā)現(xiàn)，肝不藏魂型不寐患者其多導(dǎo)睡眠圖特征、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評(píng)分及血清5-羥色胺、褪黑素均與常人存在差異，基于此開展肝不藏魂型不寐相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究具有一定科學(xué)性[13-15]。

藥物使用頻次分析顯示，張教授治療肝不藏魂型不寐的305首處方共涉及中藥136味，頻次前10位中藥依次為炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、當(dāng)歸、茯苓、麩炒白術(shù)、法半夏、煅牡蠣、黃連，出現(xiàn)頻次均大于220；使用頻次＞100的藥物有22味，以疏肝解郁、潛鎮(zhèn)肝魂、補(bǔ)養(yǎng)氣血、養(yǎng)心安神、健脾化痰之品為主，藥物使用較為集中，說(shuō)明張教授治療肝不藏魂型不寐有相對(duì)固定的臨床思路及用藥選擇。

從性味歸經(jīng)看，藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、辛、甘味最多，歸經(jīng)多入脾經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)。張教授認(rèn)為，肝不藏魂型不寐的核心病位在肝，與脾、肺、心相關(guān)，故在遣方用藥方面多用歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)及心經(jīng)藥物。甘味藥可補(bǔ)虛和中，故以甘味補(bǔ)益心脾肺三臟；辛味藥具有向上、發(fā)散特性，故以辛味疏肝理氣；苦味藥可清泄燥濕，故以苦味清降心肝之火。從藥效分類上看，功效類別以理氣類、補(bǔ)虛類、清熱類、安神類為主。綜上可知，張教授治療肝不藏魂型不寐以肝為本，兼顧脾、肺、心，理氣與補(bǔ)虛并用，清熱與安神同施，體現(xiàn)出善于補(bǔ)瀉同施、虛實(shí)兼顧辨證思想及注重脾胃為后天之本的用藥特點(diǎn)。

通過(guò)高頻藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，“醋北柴胡-當(dāng)歸”以272次排在首位，其中醋北柴胡有行氣疏肝之功，當(dāng)歸有養(yǎng)血柔肝之效，兩者合用可疏肝解郁，使肝調(diào)達(dá)、疏泄，以祛邪散郁、疏肝而不傷正；“醋北柴胡-炙甘草”以269次排名其次，其中醋北柴胡具升發(fā)、順肝之性，炙甘草味甘、補(bǔ)脾之氣、緩肝之急，兩藥合用，使脾氣充、胃氣和、肝氣調(diào)、氣滯消、郁熱散、肝魂安；“醋北柴胡-茯苓”以263次排名第3位，醋北柴胡疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣，茯苓利水滲濕、健脾寧心，兩者合用，使肝氣調(diào)達(dá)、脾氣充盛，濕邪自去，肝魂得安。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋱D分析并展示了張教授治療肝不藏魂型不寐的核心藥物為醋北柴胡、當(dāng)歸、赤芍、白芍、茯苓、麩炒白術(shù)、法半夏、煅牡蠣、郁金、黃連、陳皮、炙甘草。該結(jié)果與張教授依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的肝不藏魂型不寐經(jīng)驗(yàn)方“養(yǎng)肝安魂湯”具有高度相似性，諸藥合用使肝郁得解、血虛得養(yǎng)、脾虛得補(bǔ)，共奏疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之效，全方肝脾同調(diào)，綜合考慮肝不藏魂型不寐核心病因病機(jī)——肝魂不入于舍，具有調(diào)和氣血、補(bǔ)瀉同施、虛實(shí)兼顧之功。

通過(guò)對(duì)高頻藥物的聚類分析，提取4對(duì)核心藥物組合：①醋北柴胡、炙甘草、白芍、麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、陳皮；②炙甘草、醋北柴胡、陳皮、白芍、茯苓、當(dāng)歸；③炙甘草、醋北柴胡、當(dāng)歸、陳皮、茯苓、白芍；④醋北柴胡、炙甘草、當(dāng)歸、茯苓、白芍、陳皮。以上4組核心藥物組合均涉及理氣藥、補(bǔ)虛藥，切合肝不藏魂型不寐為肝陰不足，或肝血內(nèi)虛，或肝陽(yáng)亢盛，或肝氣橫逆，或肝火旺盛，或肝經(jīng)瘀血擾動(dòng)肝魂，致肝魂不安于舍的核心病機(jī)[12]。通過(guò)對(duì)高頻藥物行因子分析，從眾多方藥提取出10類高頻藥物公因子，可見，理氣藥、補(bǔ)虛藥、清熱藥、安神藥是治療肝不藏魂型不寐遣方用藥的關(guān)鍵，并常配伍化濕藥、消食藥及活血化瘀藥。

本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)3.0深入挖掘并客觀分析張星平教授治療肝不藏魂型不寐的處方用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)張教授治療肝不藏魂型不寐主要從肝、脾、肺、心四臟入手，治療上補(bǔ)瀉同施、虛實(shí)兼顧，以疏肝解郁、安魂為主，健脾安意、安肺定魄、寧心安神為輔，經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘提取的核心藥物與張教授治療肝不藏魂型不寐經(jīng)驗(yàn)方“養(yǎng)肝安魂湯”高度吻合，說(shuō)明中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)研究老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)科學(xué)有效，也明確了張教授總結(jié)出的肝不藏魂型不寐經(jīng)驗(yàn)方養(yǎng)肝安魂湯的臨床科學(xué)依據(jù)，可為進(jìn)一步提高中醫(yī)治療不寐的效果提供一定借鑒。