基于腸腎軸理論探討甘草瀉心湯治療IgA腎病作用機(jī)制

鄭娛，王琛

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所，上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，肝腎疾病病證教育部重點實驗室（上海中醫(yī)藥大學(xué)），上海 201203

IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，是慢性腎臟疾病的主要原因，多達(dá)40%患者在確診后約20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟病[1]。諸多研究表明，腸道黏膜屏障功能在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。從中醫(yī)學(xué)角度而言，“腸腎軸”有豐富內(nèi)涵，主導(dǎo)IgA腎病病機(jī)之本虛與標(biāo)實。甘草瀉心湯標(biāo)本兼治、寒熱并調(diào)，其中醫(yī)方義及現(xiàn)代研究均與IgA腎病辨治、機(jī)制相契合。本文從中、西醫(yī)角度出發(fā)，基于腸腎軸理論探討IgA腎病，闡釋甘草瀉心湯治療IgA腎病的作用機(jī)制。

1 IgA腎病與腸腎軸

1.1 發(fā)病機(jī)制

IgA腎病目前被廣泛接受的機(jī)制解釋為“多重打擊”學(xué)說[2]：第一重打擊為半乳糖缺乏型IgA1的生成；第二重打擊為識別半乳糖缺乏型IgA1的IgG或IgA自身免疫抗體產(chǎn)生；第三重打擊為循環(huán)免疫復(fù)合物形成；第四重打擊為免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積，激活補(bǔ)體，誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起腎小球損傷[3]。2011年Meijers等[4]提出“腸-腎軸”概念，認(rèn)為腸道通過代謝依賴和免疫2種路徑與腎臟間構(gòu)成“腸-腎軸”，并介導(dǎo)慢性腎臟病進(jìn)展和干預(yù)。IgA腎病“腸-腎軸”學(xué)說由Coppo[5]首先提出。他認(rèn)為免疫耐受缺陷可能導(dǎo)致微生物群異常反應(yīng)和腸道屏障改變，包括消化道抗原和細(xì)菌毒素吸收增加，引發(fā)黏膜相關(guān)的淋巴組織激活和亞臨床腸道炎癥，從而產(chǎn)生對消化道抗原或共生微生物的異常反應(yīng)，合成半乳糖缺乏型IgA1，啟動IgA腎病多重打擊。越來越多研究表明，腸道黏膜功能異常參與IgA腎病的發(fā)生發(fā)展，是其發(fā)病的基礎(chǔ)和源頭。

IgA1在環(huán)境或基因影響下發(fā)生異常糖基化，是IgA腎病多重打擊發(fā)病機(jī)制的第一步。而IgA1作為IgA的亞型，主要由黏膜分泌產(chǎn)生。腸道是全身最大的黏膜免疫系統(tǒng)，其免疫誘導(dǎo)部位是位于腸道相關(guān)淋巴組織的派爾集合淋巴結(jié)，產(chǎn)生具有免疫活性的B細(xì)胞，通過T細(xì)胞依賴或非依賴途徑，分化為可產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到免疫系統(tǒng)的效應(yīng)部位發(fā)揮作用[6]。但由于T細(xì)胞表面黏膜歸巢受體的異常表達(dá)，使部分本該前往腸道固有層的漿細(xì)胞“錯誤歸巢”至骨髓，在抗原或微生物反復(fù)刺激下，免疫應(yīng)答不斷發(fā)生，IgA1大量“溢出”，導(dǎo)致血清中半乳糖缺乏型IgA1升高，引發(fā)IgA腎病[7]。Nefecon是一種治療IgA腎病的口服型新靶向釋放制劑，其作用機(jī)制是在回腸末端定點靶向釋放布地奈德，臨床療效已通過2b期IgA腎病試驗驗證[8]。Nefecon治療IgA腎病3期臨床試驗表明，與單獨優(yōu)化的支持治療相比，使用Nefecon治療9個月，除優(yōu)化和穩(wěn)定的RAS阻斷外，具有良好的耐受性，臨床指標(biāo)有重大改善[9]。

全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，大多數(shù)與IgA腎病風(fēng)險相關(guān)的位點與免疫介導(dǎo)的炎癥性腸病、腸道屏障的維持和對腸道菌群反應(yīng)的調(diào)節(jié)有關(guān)，由此推斷遺傳和環(huán)境因素可能相互作用，誘導(dǎo)腸道相關(guān)淋巴組織功能異常可致IgA腎病的發(fā)展[10]。腸道菌群穩(wěn)態(tài)在促進(jìn)宿主營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收、維持腸道的正常生理功能、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、拮抗病原微生物定植方面具有重要的生理意義[11]。腸道菌群的失調(diào)使腸道通透性增加，細(xì)菌成分如脂多糖進(jìn)入腸道，通過Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子激活，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)IgA腎病向終末期腎臟病發(fā)展[12]。腸上皮細(xì)胞構(gòu)成腸道黏膜屏障的化學(xué)及物理屏障，參與維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。腸道黏膜屏障功能受腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物及腸道免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。腸上皮細(xì)胞破壞可導(dǎo)致腸道完整性和通透性受損，使微生物易位，細(xì)菌或其代謝物因而泄漏至腸道組織中，造成腸道慢性或急性炎癥反應(yīng)[13]。

綜上所述，腸道免疫、腸道菌群、腸道屏障三者相互作用以維持腸道黏膜屏障功能的正常發(fā)揮，任何一方失衡都可導(dǎo)致IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 病因病機(jī)

IgA腎病無特定的中醫(yī)病名，大多歸屬于“尿血”“水腫”“腰痛”“腎風(fēng)”“虛勞”等范疇。IgA腎病屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜之證。脾腎兩虛為內(nèi)因，濕熱既為病理產(chǎn)物，又為致病之因，伏邪可為病之誘因?！澳c腎軸”中醫(yī)學(xué)含義更為廣泛，既包含腎臟、腸腑，又囊括脾胃、三焦。各臟腑的生理功能、病理變化及其與精氣血津液的相互關(guān)系，影響IgA腎病的發(fā)病和傳變。

《素問·六節(jié)藏象論篇》言：“五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養(yǎng)五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生。”小腸接受由胃腐熟下傳的食糜進(jìn)一步消化，分為清濁兩部分，清者含水谷精微及津液，其精微者，經(jīng)脾氣激發(fā)后由小腸吸收，再由脾氣轉(zhuǎn)輸至他臟，分別化為精、氣、血、津液，內(nèi)養(yǎng)五臟六腑，外養(yǎng)四肢百骸、皮毛筋肉，后天之本得固，先天之本得充。《靈樞·營衛(wèi)生會》載：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)?！庇忠蛐l(wèi)氣“護(hù)衛(wèi)周身”（《醫(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》），故脾胃腸道功能健全，則正氣充足，不易受邪，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”（《素問·刺法論篇》）。因脾腎二臟互促互助，一衰俱衰，脾虛失于統(tǒng)攝，腎虛失于封藏，精微不固，臨床可見血尿、蛋白尿、便溏、泄瀉。

IgA腎病中醫(yī)“腸腎”病機(jī)還體現(xiàn)在水液代謝方面。脾主運化水液，腎為主水之臟，大腸主津，小腸主液，三焦通行諸氣、運行水液。胃和小腸吸收的津液即水精，合大腸吸收的水液、腎臟蒸化的水液，經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸，分布于全身，使“水精四布，五經(jīng)并行”（《素問·經(jīng)脈別論篇》），再經(jīng)肺的宣發(fā)肅降作用，上至皮毛肌腠、頭面諸竅，下達(dá)五臟六腑，最后化為濁液歸腎或膀胱，濁中之清再次循環(huán)，濁中之濁尿液排出體外。全身水液的輸布與排泄由各臟協(xié)調(diào)，但須以三焦為通道，才能升降出入、順暢運行。若臟腑失調(diào)，則水液不行，可見水液停聚，二便不利。“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門不利，故聚水而從其類也，上下溢于皮膚，故而胕腫”（《素問·水熱穴論篇》），臨床可見肢體甚至顏面浮腫?！岸阒_閉，皆腎臟之所主”（《景岳全書·泄瀉》），臨床可見尿少、便閉。

水液代謝不行，水濕內(nèi)生停聚，濕阻久化熱。濕熱之邪相互搏結(jié)，同時具有濕邪、熱邪的特征。濕邪重濁，濕滯大腸，大便溏瀉；濕濁下注，小便渾濁，臨床可見蛋白尿。濕性趨下，熱邪隨之，傷及腎絡(luò)，臨床可見血尿。所謂“赤濁屬小腸火濕傷血也，白濁屬大腸金濕傷氣也”（《醫(yī)學(xué)說約·赤白濁》）。濕邪黏滯，膠著難解，使病情遷延不愈，反復(fù)發(fā)作。

IgA腎病患者常伴有上呼吸道、胃腸道或泌尿道感染，臨床見咽炎、腹瀉、尿頻尿急尿痛等，感染部位多是黏膜分布處，且多于勞累或感受外邪后出現(xiàn)，此為內(nèi)潛伏邪感而后發(fā)。

2 甘草瀉心湯解析

2.1 經(jīng)方溯源

甘草瀉心湯首見于《傷寒論》及《金匱要略》?！皞酗L(fēng)，醫(yī)反下之，其人下利日數(shù)十行，谷不化，腹中雷鳴，心下痞鞕而滿，干嘔心煩不得安，醫(yī)見心下痞，謂病不盡，復(fù)下之，其痞益甚，此非結(jié)熱，但以胃中虛，客氣上逆，故使鞕也，甘草瀉心湯主之”（《傷寒論·辨太陽病脈證并治》）?！昂笾疄椴。瑺钊鐐?，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蝕于上部則聲嗄，甘草瀉心湯主之”（《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治》）。甘草瀉心湯在《傷寒論》中用于治療傷寒中風(fēng)誤下后心下痞硬而滿，取其益氣和胃、消痞止嘔之意。而在《金匱要略》中治療狐惑病，取其清熱燥濕解毒之效。兩者描述的病證雖有不同，但病機(jī)同為虛實夾雜、寒熱錯雜，以中焦虛寒、濕熱邪實為主要特點[14]。

2.2 方藥解析

甘草瀉心湯全方由“甘草（炙）四兩、黃芩三兩、干姜三兩、半夏（洗）半升、大棗（擘）十二枚、黃連一兩、人參三兩”組成。從方藥組成看，甘草瀉心湯由理中湯演化而來，如林億所注“半夏、生姜、甘草瀉心三方，皆本于理中湯”。理中湯功在溫中祛寒、補(bǔ)氣健脾，可用于治療脾胃虛寒、水谷不化而出現(xiàn)泄瀉、水腫等癥狀。脾虛致腎虛，氣虛發(fā)展至陽虛，加之濕為陰邪，趨下，故機(jī)體以脾腎陽虛寒濕為本，因脾胃氣機(jī)升降樞紐失常，中焦不通，陰盛于下，虛陽上浮，又會出現(xiàn)上熱下寒表現(xiàn)，臨床除下肢浮腫、便溏、腰膝酸冷等下焦虛寒表現(xiàn)外，還兼見咽痛、口瘡等熱癥。甘草瀉心湯取半夏瀉心湯辛開苦降、寒熱并調(diào)之旨，在方藥選用上，倍甘草以為君藥，“主五臟六腑寒熱邪氣”（《神農(nóng)本草經(jīng)》），取其補(bǔ)中和緩之意，起到虛得以補(bǔ)、急得以緩之效。合人參、大棗，甘溫益氣，補(bǔ)脾健運，使脾氣升動得當(dāng)。半夏、干姜味辛，性溫，皆入胃經(jīng)，意在消痞散結(jié)、降逆止嘔，使胃氣通降得當(dāng)。由此，脾胃生理功能得以發(fā)揮，則水谷納運相得，氣機(jī)升降相因，陰陽燥濕相濟(jì)。而兼夾之濕熱之邪，則由黃芩、黃連治之，兩藥味苦、性寒，苦寒降泄既除中焦?jié)駸?，又降上浮虛熱，還可制他藥之熱。甘草瀉心湯又含甘草干姜湯之意，復(fù)陽氣以消水飲。

全方寒熱并用以和其陰陽，辛苦合用以復(fù)其升降，補(bǔ)瀉兼施以調(diào)其虛實，具有標(biāo)本同治之功。而IgA腎病正有虛實夾雜、寒熱錯雜之候，證同治亦同，法隨證立，方從法出，方以藥成，體現(xiàn)“異病同治”的中醫(yī)治則。

2.3 現(xiàn)代研究

甘草瀉心湯在現(xiàn)代臨床運用廣泛，包括潰瘍性直腸炎[15]、胃潰瘍[16]、胃炎[17]、消化不良[18]、失眠[19]、口腔潰瘍[20]、口腔扁平苔蘚[21]、皮膚瘙癢[22]、慢性蕁麻疹[23]等。甘草瀉心湯被認(rèn)為是黏膜修復(fù)劑，可針對全身黏膜，不僅包括眼結(jié)膜，口腔、咽喉等上呼吸道黏膜，還包括胃腸道黏膜、泌尿系生殖道前后陰黏膜。因黏膜病變部位和程度的不同，臨床表現(xiàn)多種多樣，治療時當(dāng)把握關(guān)鍵所在。

IgA腎病的發(fā)生發(fā)展和腸道黏膜功能，包括腸道免疫、腸道菌群、腸道屏障及一系列炎癥反應(yīng)相關(guān)，臨床表現(xiàn)亦可伴隨全身黏膜不同程度損傷表現(xiàn)。因此，甘草瀉心湯在上述環(huán)節(jié)均可發(fā)揮作用，從而達(dá)到治療IgA腎病目的。研究表明，甘草瀉心湯可調(diào)節(jié)腸道菌群和代謝物[24]；通過糾正T淋巴細(xì)胞亞群失衡增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能[25]；通過抑制PERK-eIF2α-CHOP凋亡信號通路的激活，從而減少腸上皮細(xì)胞凋亡、降低腸上皮通透性，進(jìn)而保護(hù)腸黏膜屏障[26]；通過抑制TLR4/NF-κB信號通路的激活，以減少炎癥反應(yīng)[27]。研究表明，調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB通路可改善IgA腎病氧化應(yīng)激引起的腎臟損傷[28]；甘草瀉心湯還可減少白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子產(chǎn)生[29]，上調(diào)抗炎因子IL-10水平，改善腸道、腎臟乃至全身的炎癥反應(yīng)[30]。藥理研究表明，甘草具有調(diào)節(jié)免疫功能、抑制炎癥基因表達(dá)[31]、抗纖維化[32]等作用。黃芩的有效成分黃芩苷可調(diào)節(jié)免疫[33]、抗炎[34]、保護(hù)腎臟[35]。干姜可促進(jìn)黏膜保護(hù)和修復(fù)、改善凝血功能、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂[36]。半夏具有保護(hù)黏膜[37]、抗氧化[38]等藥理作用。黃連具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫[39]、抗炎[40]、保護(hù)腸道黏膜屏障功能[41]等藥理作用。人參具有增強(qiáng)免疫力[42]、抗?jié)?、抗炎[43]等藥理作用。

3 結(jié)語

IgA腎病是臨床常見難治性疾病，中醫(yī)藥治療具有一定優(yōu)勢。本文以腸道屏障功能在IgA腎病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用為切入點，結(jié)合甘草瀉心湯現(xiàn)代機(jī)制研究及應(yīng)用，并從中醫(yī)病因病機(jī)的角度再次闡述，詮釋中醫(yī)“異病同治”治則。探討甘草瀉心湯治療IgA腎病的中醫(yī)、西醫(yī)理論依據(jù)，可為經(jīng)方廣泛運用于難治性疾病提供新的思路及方法。