臨床藥師參與1例布魯氏菌脊柱炎治療方案的分析與討論

游必波 程 瑤 彭 楊

1.重慶市墊江縣人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408300；2.重慶市墊江縣人民醫(yī)院全科醫(yī)學科，重慶 408300

布魯氏菌病是布魯氏菌屬細菌入侵人體，引發(fā)人畜共患的傳染-變態(tài)反應性疾病。布魯氏菌的宿主較多，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)有60 多種動物是其宿主，包括家畜、家禽、馴化動物和野生動物等。疫畜是布魯氏菌病的主要傳播源，羊是我國大部分地區(qū)的主要傳染源，其次是牛，豬也成為個別南方省份的主要傳染源。我國布魯氏菌病患者呈逐年增加趨勢，Shi 等[1]報告顯示，自90 年代中期以來，我國布魯氏菌病開始重新出現(xiàn)，受災地區(qū)從過去的北方牧區(qū)省份逐漸擴展到南方沿海及西南地區(qū)，我國主要的傳播途徑為接觸感染動物和食用未經(jīng)消毒的動物產(chǎn)品[2]，病原體通過體表皮膚黏膜、消化道、呼吸道侵入人體致病，臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、多汗、乏力、肌肉和關節(jié)疼痛等。骨關節(jié)病變是布魯氏菌病最常見的并發(fā)癥，而布魯氏菌脊柱炎是一種較為嚴重的并發(fā)癥，然而由于該病的非特異性以及復雜多樣的臨床表現(xiàn)，常常讓布魯氏菌脊柱炎被誤診為其他疾病[3]。其次，布魯氏菌脊柱炎的抗感染治療方案及療程尚存在較大的爭議，后遺癥和復發(fā)仍是目前治療方案需考慮的重要問題。本文總結了臨床藥師參與1 例布魯氏菌脊柱炎患者的抗菌藥物治療，并探討布魯氏菌脊柱炎的抗菌藥物選擇、療程制訂，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者男，40 歲，身高166 cm，體重59 kg，入院10+d 前無明顯誘因出現(xiàn)腰痛，呈陣發(fā)性脹痛，夜間疼痛尤為明顯，活動后略有好轉，不向雙下肢放射。于當?shù)卦\所治療（拔火罐），癥狀緩解不明顯，自行購買止痛藥（具體不詳）口服后可緩解。為求進一步診治，2022 年5 月1 日來重慶市墊江縣人民醫(yī)院（本院）門診就診，門診以“腰椎小關節(jié)紊亂”收入骨科住院治療。入院查體：腰1/2 棘突壓痛明顯，無放射痛，棘突旁軟組織無壓痛及叩擊痛?；颊咂剿伢w健，20+年前曾患黃疸型肝炎，否認高血壓、糖尿病病史，否認結核病等傳染病史。

輔助檢查：2022 年5 月1 日，CRP：54.3 mg/L，WBC：10.28×109/L，NEUT%：84%，NEUT：8.64×109/L；腰椎MRI：腰1/2 呈T1 均勻低信號（圖1）。2022年5月3日，CRP：19.03 mg/L，WBC：12.78×109/L，NEUT%：91.8%，NEUT：11.74×109/L，PCT：＜0.05 ng/ml。2022 年5 月9 日，CRP：52.42 mg/L，WBC：3.95×109/L，NEUT%：75.4 %，NEUT：2.98×109/L，PCT：0.18 ng/ml，ESR：34 MM/H；血培養(yǎng)陰性。2022 年5 月22 日，腰椎MRI：腰1、2 椎體及腰1/2 椎間盤信號改變，較前次相比無明顯變化（圖2）。2022 年5 月27日，CRP：3.68 mg/L，WBC：4.76×109/L，NEUT%：67.2%，NEUT：3.2×109/L，ESR：11 MM/H。

圖1 腰1、2 椎體異常

圖2 腰1、2 椎體及腰1/2 椎間盤信號改變

入院診斷：化膿性脊柱炎；腰椎退行性病變。

治療經(jīng)過：患者以腰痛為主要表現(xiàn)，結合影像學特點和實驗室檢查考慮腰椎退行性變，予以局部抗炎、止痛及臥床休息等對癥治療。2022 年5 月5日患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.3℃，伴大汗淋漓，無寒戰(zhàn)抽搐，腰痛較前加重，考慮化膿性脊柱炎，臨床藥師會診后制訂抗感染治療方案為頭孢曲松聯(lián)合去甲萬古霉素。2022 年5 月13 日患者骨髓穿刺液培養(yǎng)提示馬耳他布魯氏菌，再次邀請臨床藥師會診后調整方案為硫酸慶大霉素注射液靜脈滴注2 周，米諾環(huán)素膠囊+利福平膠囊口服12 周的抗感染治療方案。后患者體溫逐漸恢復正常，腰背部無明顯壓痛、叩擊痛，活動輕度受限，雙下肢感覺活動好，2022 年5 月27 日再次復查腰椎MRI 較前無明顯變化，予以出院，出院后繼續(xù)米諾環(huán)素膠囊和利福平膠囊抗感染治療至12 周。

2 討論

2.1 化膿性脊柱炎抗菌藥物的選擇

根據(jù)患者臨床癥狀、檢驗及檢查結果，臨床醫(yī)生考慮化膿性脊柱炎，邀請臨床藥師制訂抗感染治療方案。臨床藥師指出引起脊柱感染的細菌種類繁多，但在大多數(shù)情況下，這些感染是由單一微生物引起[4]，而金黃色葡萄球菌是最常見的微生物，占所有脊椎感染的20%～84%；5%～20%的脊椎感染是由鏈球菌和腸球菌引起，由厭氧微生物引起的脊柱感染不到4%；在腸桿菌中，大腸埃希氏菌最為常見，其次是變形桿菌和克雷氏菌；真菌感染較罕見，最常見于免疫功能低下的患者。治療上，除非病情正在惡化，推薦在分離出病原菌后開始抗菌藥物治療，但Marschall等[5]在一項單中心回顧性隊列研究中指出，活檢前經(jīng)驗性使用抗菌藥物不影響培養(yǎng)結果的敏感性。本病例患者在病程中出現(xiàn)高熱，提示病情在惡化，固給予經(jīng)驗性抗感染治療，抗菌方案應覆蓋金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸埃希菌和腸球菌等常見致病菌，常見的治療方案包括克林霉素、萬古霉素或氟氯西林聯(lián)合頭孢吡肟、環(huán)丙沙星或頭孢曲松[6]。因此臨床藥師制訂了頭孢曲松2 g qd ivgtt 聯(lián)合鹽酸去甲萬古霉素0.8 g q12 h ivgtt 的經(jīng)驗性抗感染治療方案，且在使用抗菌藥物前已完善血培養(yǎng)。目前對于脊柱化膿性感染的抗菌藥物使用療程仍不統(tǒng)一，Lew 等[7]建議使用4～6周；Zimmerli等[8]則建議更長的時間，最長可達12 周；而來自法國的一項多中心、隨機對照試驗，共招募了359 名化膿性脊柱炎患者，結果表明，6 周的抗菌藥物治療與12 周的抗菌藥物治療相比具有非劣效性[9]?；诖耍R床藥師建議維持抗感染治療方案至少6 周。

2.2 治療布魯氏菌脊柱炎抗菌藥物的選擇

抗感染治療6 d 后，患者腰1 骨髓穿刺液培養(yǎng)提示布魯氏桿菌，再次邀請臨床藥師會診，再次詢問病史，患者居住地有牛羊屠宰場，MRI 提示腰1、2 椎體及腰1/2 椎間盤呈T1 均勻低信號，T2WI 及STIR 序列高信號，結合布魯氏菌培養(yǎng)陽性，患者布魯氏菌脊柱炎診斷明確。故啟動抗布魯氏菌治療。脊柱炎作為布魯氏菌病的一種嚴重并發(fā)癥，更常發(fā)生于年齡較大和病程較長的患者[10]，其治療目標是控制疾病，預防并發(fā)癥和復發(fā)，常見的治療原則包括：①選擇在酸性細胞內環(huán)境中有活性的抗生素，如四環(huán)素、利福平和氨基糖苷類；②聯(lián)合治療，因為單藥治療的復發(fā)率高；③延長治療周期[11]。

目前針對布魯氏菌脊柱炎的最佳治療方案尚不明確，現(xiàn)有數(shù)據(jù)多為觀察性研究，常見用于治療布魯氏菌脊柱炎的抗菌藥物包括：利福平、四環(huán)素類、氨基糖苷類、復方磺胺甲惡唑和環(huán)丙沙星，通常選擇其中2 種或3 種藥物聯(lián)合治療以降低復發(fā)率[12]，常見的聯(lián)合治療方案包括：多西環(huán)素+利福平+慶大霉素（DRG）、多西環(huán)素+利福平+鏈霉素（DRS）、多西環(huán)素+利福平+環(huán)丙沙星（DRC）、多西環(huán)素+利福平（DR）、多西環(huán)素+鏈霉素（DS）、多西環(huán)素+慶大霉素（DG）[13]。研究顯示[14]，DR組的治療失敗和復發(fā)發(fā)生率高于DS 組，DS 組與DG 組的臨床結局相當，然而，患者可能更傾向使用DR，原因包括口服給藥比胃腸外給藥更方便，氨基糖苷類的耐受性差，存在耳毒性和腎毒性等。在一項納入30 項試驗77 個治療組的研究中發(fā)現(xiàn)[15]，DR 組的總體失敗率顯著高于DS 組，主要是由于較高的復發(fā)率，而DS 組的失敗率明顯高于DRG 組（三藥方案），喹諾酮類藥物聯(lián)合利福平的療效明顯低于DR 組或DS 組。此外，因為氟喹諾酮類藥物對布魯氏菌有高敏感性和在骨組織中有較高的濃度，所以其也常成為治療布魯氏菌病的選擇之一。然而，單一治療顯示出較高的復發(fā)率，通常需與利福平聯(lián)合，有研究表明環(huán)丙沙星與利福平聯(lián)合（CR）治療方案與DR 治療方案療效相當，但由于CR 方案更高的費用，限制了其作為一線治療方案[16]?？傮w來說，6 種治療方案的臨床療效無顯著差異，病程較長的患者傾向于選擇DR 方案，病程中出現(xiàn)體重減輕的患者傾向于選擇DRG 或DRS 治療方案[12]。因此，臨床藥師制訂了慶大霉素5 mg/（kg·d） qd ivgtt，聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊100 mg q12 h po 和利福平膠囊600 mg qd po 抗感染治療方案。

2.3 治療布魯氏菌脊柱炎抗菌藥物使用療程

目前，針對布魯氏菌脊柱炎的抗感染治療療程仍不明確，抗感染治療療程較短時，發(fā)現(xiàn)其復發(fā)率和治療失敗明顯升高，有研究顯示療程＞12 周的治療失敗率（治療失敗定義為癥狀的持續(xù)或惡化、血沉和CRP水平?jīng)]有下降以及治療期間的影像學結果惡化）顯著低于療程≤6 周的患者[17]，另一項研究則表明，治療周期是布魯氏菌脊柱炎的重要影響因素，而不是所選擇的具體方案，三種抗生素聯(lián)合使用至3 ～6 個月似乎是布魯氏菌脊柱炎的有效治療策略[18]。對此，臨床藥師對本例患者選擇了12 周的治療方案。

3 小結

布魯氏菌脊柱炎前期主要表現(xiàn)為腰部疼痛，潛伏期較長，易被誤診為坐骨神經(jīng)痛或背痛，尤其在低風險地區(qū)。布魯氏菌病可累及多個器官和功能，脊柱炎作為布魯氏菌病的嚴重并發(fā)癥，可引起患者出現(xiàn)后遺癥，導致治療周期延長。目前針對布魯氏脊柱炎抗感染治療藥物種類較多，聯(lián)合治療方案多樣，且治療周期不統(tǒng)一。因此醫(yī)院臨床藥師特別是低風險地區(qū)醫(yī)院的臨床藥師更應掌握布魯氏菌脊柱炎的診斷與治療方案，發(fā)揮臨床藥師在抗感染方案制訂以及藥學監(jiān)護方面的優(yōu)勢，協(xié)助臨床醫(yī)師提高患者治愈率，減少后遺癥與復發(fā)率。