2型糖尿病合并代謝相關(guān)脂肪性肝病的研究進(jìn)展

吳姝霖 南曉利 徐 楊 王小允 譚麗艷

1.佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江佳木斯 154000；

2.佳木斯大學(xué)附屬口腔醫(yī)院病理科，黑龍江佳木斯 154000

2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是以慢性炎癥為特征的代謝性相關(guān)疾病，導(dǎo)致小血管和大血管病變以及功能障礙[1]。有研究表明，糖尿病已經(jīng)成為全球最嚴(yán)重和最常見(jiàn)的慢性疾病之一，導(dǎo)致許多其他相關(guān)并發(fā)癥，危及生命。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)計(jì)[2]，到2045 年T2DM 患者將達(dá)到7.832 億。其中約1/4 的成年人、半數(shù)以上T2DM 患者以及幾乎所有肥胖患者均患有代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD）[3]。在2020 年的國(guó)際專家共識(shí)中提出了“MAFLD”取代之前的非酒精性脂肪性肝病，同時(shí)定義了其診斷標(biāo)準(zhǔn)，MAFLD 與飲酒量無(wú)關(guān)，在肝臟組織學(xué)、影像學(xué)、血液生物標(biāo)志物證據(jù)中存在肝臟脂肪變，并且滿足以下三個(gè)條件之一：超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙[4]，其病理特征包括肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷及炎性反應(yīng)等。MAFLD 發(fā)病率越來(lái)越高，與不良的生活方式和體育鍛煉的減少有關(guān)，而肥胖、高血壓、糖尿病、高脂血癥等多種代謝相關(guān)性疾病也與之密切相關(guān)[5]。

1 T2DM合并MAFLD發(fā)病機(jī)制

肝臟是機(jī)體代謝的主要臟器。在正常情況下，機(jī)體內(nèi)代謝處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)，但當(dāng)機(jī)體代謝異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致T2DM 并發(fā)MAFLD。與此同時(shí)，機(jī)體的代謝是相互影響并非獨(dú)立存在的狀態(tài)。T2DM 會(huì)導(dǎo)致MAFLD 的發(fā)生以及發(fā)展，另一方面，MAFLD 也將會(huì)增加T2DM 及其他并發(fā)癥的發(fā)生。故T2DM 和MAFLD 都是一種非常復(fù)雜的全身性疾病，其特征是脂毒性、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、炎癥與氧化應(yīng)激和腸道生態(tài)失調(diào)[6]。

1.1 脂毒性

三酰甘油在肝細(xì)胞中的積聚導(dǎo)致肝臟脂肪變性，發(fā)生細(xì)胞凋亡、壞死、炎癥和氧化應(yīng)激。研究表明，外周IR 可能導(dǎo)致肝脂肪變性。脂肪組織IR 和內(nèi)分泌過(guò)度活躍，可能是MAFLD 代謝譜的顯著特征。當(dāng)血清三酰甘油、膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平升高以及高密度脂蛋白膽固醇水平降低時(shí)，可能促進(jìn)MAFLD 的發(fā)展，而MAFLD 患者出現(xiàn)脂蛋白a 的降低可能提示肝纖維化[7]。所以控制MAFLD 最主要的途徑是使肝臟內(nèi)脂質(zhì)減少。同時(shí)早期消除脂質(zhì)物質(zhì)對(duì)胰島細(xì)胞的毒性，從而早期緩解胰島素抵抗和保護(hù)胰島β 細(xì)胞，還可以預(yù)防糖尿病大血管病變。

1.2 IR

目前，IR 在T2DM 合并MAFLD 的患者中起著非常關(guān)鍵性作用。IR 被定義為“機(jī)體需要比正常量胰島素還多的量才可以滿足正常的反應(yīng)”。在原有IR 的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了高胰島素血癥和胰島素受體[8-9]，胰島素與細(xì)胞表面的胰島素受體（由兩條α鏈和兩條β 鏈組成的四聚體）結(jié)合產(chǎn)生作用，當(dāng)與α 鏈結(jié)合時(shí)，它會(huì)激活信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，隨后促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)（葡萄糖內(nèi)流），糖原合成，脂肪生成以及細(xì)胞增殖，分化和存活。另一方面，胰島素受體β鏈的自磷酸化，激活胰島素受體底物，從而觸發(fā)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的三個(gè)主要步驟：①PI3K-AKT 通路（主要負(fù)責(zé)通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 型囊泡易位到質(zhì)膜的代謝胰島素作用，進(jìn)而允許肌肉細(xì)胞和脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖）；②TSC1/2-mTOR 途徑[在蛋白質(zhì)合成中起著關(guān)鍵作用，因?yàn)椴溉閯?dòng)物西羅莫司靶標(biāo)是多種合成代謝和分解代謝過(guò)程的中央控制器，包括RNA 翻譯、核糖體生物發(fā)生和自噬，不僅響應(yīng)生長(zhǎng)因子和激素（如胰島素），還響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)、能量和應(yīng)激信號(hào)]；③RAS-MAPK 途徑（通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 復(fù)合物促進(jìn)細(xì)胞存活、分裂和運(yùn)動(dòng)，一旦磷酸化，就會(huì)易位到細(xì)胞核中，激活許多轉(zhuǎn)錄因子，從而構(gòu)成細(xì)胞質(zhì)和核事件之間的重要聯(lián)系）[10-11]。綜上，盡管對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和代謝中的分子途徑有很多的了解，但對(duì)于IR 的病因仍然存在許多研究空間。

1.3 炎癥與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是氧化劑和抗氧化劑之間的平衡被破壞，與T2DM 和MAFLD 都密切相關(guān)[12]?；钚匝醯牧靠梢源龠M(jìn)生理氧化還原信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，從而保持機(jī)體的平衡狀態(tài)。當(dāng)脂質(zhì)過(guò)量時(shí)脂肪儲(chǔ)存，脂質(zhì)過(guò)氧化異常，促炎細(xì)胞因子釋放高活性氧和活性氮，使肝細(xì)胞受到氧化應(yīng)激的細(xì)胞毒性影響，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生炎癥，乃至凋亡。并且增加的活性氧輸出和氧化應(yīng)激也是胰島素抵抗的潛在機(jī)制。高水平的活性氧可以促進(jìn)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，可能在脂肪變性和脂肪性肝炎發(fā)展過(guò)程中防止肝損傷方面發(fā)揮作用。

目前研究發(fā)現(xiàn)，核因子E2 相關(guān)因子2 的激活可以直接影響線粒體脂肪酸氧化的效率，從而緩解肝脂肪變性。雖在MAFLD 中的作用尚未完全明確，但核因子E2 相關(guān)因子2 已被提議作為MAFLD 的潛在治療靶點(diǎn)[13]。

1.4 腸道生態(tài)失調(diào)

腸道微生物組改變和飲食習(xí)慣是誘導(dǎo)T2DM和MAFLD 的另一種機(jī)制。腸道微生物群是體內(nèi)的“隱形器官”，也是宿主代謝和免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵參與者。腸道微生物群通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸、次級(jí)膽汁酸和膽堿衍生物調(diào)節(jié)宿主代謝。然而數(shù)據(jù)顯示，腸道生態(tài)失調(diào)可增強(qiáng)細(xì)菌的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)庫(kù)普弗細(xì)胞炎癥激活，促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，改變膽汁酸的肝腸循環(huán)，可能導(dǎo)致炎癥，以及肝脂肪變性。研究表明，在MAFLD 患者中腸道微生物群特征的改變，會(huì)導(dǎo)致慢性肝病的發(fā)生率升高。例如，移植高脂肪飲食（high fat diet，HFD）小鼠腸道微生物組的無(wú)菌C57BL/6J 小鼠比這些來(lái)自正常小鼠的移植細(xì)菌表現(xiàn)出更高的脂肪變性[14]。

2 藥物治療

現(xiàn)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)批準(zhǔn)針對(duì)T2DM 血清葡萄糖和糖化血紅蛋白控制的藥物目前有7 種，這些藥物包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑、二肽基肽酶4 抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP4i）等[15]。

2.1 二甲雙胍和噻唑烷二酮類

二甲雙胍是目前治療T2DM 的一線治療用藥，該類藥物通過(guò)PKCι/λ磷酸化了絲氨酸436 處的轉(zhuǎn)錄輔肌動(dòng)蛋白CREB 結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖生成[16]。雖二甲雙胍單藥治療MAFLD 患者后，血清炎癥標(biāo)志物處于平均正常水平[17]。但目前研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍并不能改善MAFLD 患者的肝臟組織學(xué)特征[18-19]。噻唑烷二酮類屬于胰島素增敏劑，提高全身胰島素敏感性，調(diào)節(jié)糖脂代謝。研究顯示，使用噻唑烷二酮類治療6 個(gè)月的MAFLD 患者胰島素抵抗有所減輕，肝脂肪變性得到逆轉(zhuǎn)，細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥得到改善[20]。噻唑烷二酮類藥物增加血漿脂聯(lián)素水平[14]，激活A(yù)MP 活化的蛋白激酶，刺激脂肪酸氧化，抑制肝脂肪酸合成，從而延緩并發(fā)癥的產(chǎn)生[21]。

2.2 GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1 是一種刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌的激素，同時(shí)，它還會(huì)抑制食欲并延遲胃排空[22]。GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽被證實(shí)能提高肝酶水平，降低肝臟脂肪含量，對(duì)非酒精性脂肪性肝炎組織消退有好處[23]。最新研究表明，GLP-1 和腸抑胃肽雙重受體激動(dòng)劑替西帕肽對(duì)減肥有明顯的促進(jìn)作用[24]。GLP-1 受體激動(dòng)劑將信號(hào)傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而使患者對(duì)食物的誘惑不敏感，增加飽腹感，從而減少熱量攝入，但與MAFLD 的治療證實(shí)了腸促胰島素信號(hào)傳導(dǎo)有許多其他作用。GLP-1 受體激動(dòng)劑在T2DM 治療中，通過(guò)加強(qiáng)胰島素分泌和下調(diào)TXNIP 表達(dá)從而發(fā)揮控制葡萄糖、保護(hù)β 細(xì)胞和抗炎的特性[25]。

2.3 SGLT-2抑制劑

SGLT-2 抑制劑，如達(dá)格列凈等，是批準(zhǔn)用于治療T2DM 的口服降糖藥物。SGLT-2 抑制劑的作用機(jī)制為通過(guò)腎臟尿液排出血液中的葡萄糖，從而改善血糖并發(fā)揮其他有益作用，如減輕體重和降低血壓。最近研究表明，恩格列凈和達(dá)格列凈降低肝臟脂肪含量[26]。最新的數(shù)據(jù)表明SGLT-2 抑制劑除了降血糖和體重之外，還能夠降低肝內(nèi)脂肪含量，并改善T2DM 患者的MAFLD 生物標(biāo)志物，特別是血清肝酶，可能還能降低低度炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[27]。

2.4 DPP4i

DPP4i 是近些年治療T2DM 的新型口服降糖藥物[28]。目前研究顯示DPP4i 可以通過(guò)減少I(mǎi)R、緩解氧化應(yīng)激和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)明顯改善T2DM肝纖維化大鼠的胰島素敏感性和脂質(zhì)譜，從而降低T2DM 患者肝臟纖維化。但DPP4i 在治療T2DM 合并MAFLD 方面仍需更多可靠的證據(jù)。

3 展望

現(xiàn)今，T2DM 和MAFLD 已成為全世界的主要問(wèn)題之一，其在世界范圍內(nèi)的高發(fā)病率與生活方式的改變、肥胖和T2DM 等代謝問(wèn)題的發(fā)生率上升高度相關(guān)。然而對(duì)于T2DM 和MAFLD 來(lái)說(shuō)，人們往往輕視疾病的發(fā)生發(fā)展，直到病情嚴(yán)重造成不可逆性損害才去治療。目前，在臨床中并沒(méi)有治療T2DM合并MAFLD 的針對(duì)性藥物。所以未來(lái)的研究可以針對(duì)T2DM 及MAFLD 靶點(diǎn)研究相關(guān)特效藥物，同時(shí)進(jìn)行飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)和藥物的聯(lián)合治療，這或許會(huì)為臨床提供新的診療思路與研究方向。