肝豆?fàn)詈俗冃愿卫w維化的中西醫(yī)研究進(jìn)展

陶 莊,孫林娟,王 飛,姜 超,蔣真真,韓 卉,孫 闊,楊文明,汪美霞

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD)是遺傳性銅代謝障礙所致的腦部變性疾病,約80%病人存在不同程度的肝臟損害,隨著病情發(fā)展,逐漸進(jìn)展至肝纖維化、代償或失代償期肝硬化的病理階段,為延緩甚至逆轉(zhuǎn)HLD肝臟損害發(fā)展至肝硬化的病理過程,臨床上有必要針對(duì)肝纖維化實(shí)施有效的干預(yù)措施;中醫(yī)藥防治HLD領(lǐng)域研究已30余年,中醫(yī)藥療法可有效逆轉(zhuǎn)HLD肝纖維化和部分肝硬化進(jìn)程,能夠延緩疾病進(jìn)展、改善病人的臨床預(yù)后。

1 概 述

HLD是遺傳性銅代謝障礙引起的肝臟損害和紋狀體系統(tǒng)癥狀為主的顱腦變性疾病,以逐漸加重的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀、肝臟損害、腎臟損害和角膜色素環(huán)(kayser-fleischer ring,K-F環(huán))是其特征性臨床表現(xiàn)[1]。該病屬疑難罕見疾病,流行病學(xué)資料顯示該病不同人群的發(fā)病率為(15～30)/100萬,患病率大致為1/3萬,攜帶者的頻率為1/90;研究表明該病在我國的發(fā)病率約為1.96/10萬,患病率約為5.87/10萬[2]。ATP7B基因突變是該病的主要原因,其表達(dá)產(chǎn)物P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶功能受限,不能將機(jī)體內(nèi)過量的銅離子(Cu2+)從肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)出去,致使Cu2+過多地沉積于肝臟、顱腦、腎臟等部位,因沉積部位的不同而表現(xiàn)各異,該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,常有誤診及漏診的情況發(fā)生。

肝臟是HLD最常累及的器官之一,80%左右的HLD病人表現(xiàn)出不同程度的肝臟損害,臨床上大多數(shù)表現(xiàn)為納差、乏力、困倦、右脅肋部不適等非特異性慢性肝病癥狀群;10%～30%的病人存在慢性活動(dòng)性肝炎,少數(shù)病人在查體時(shí)發(fā)現(xiàn)無癥狀性肝、脾腫大,或僅呈現(xiàn)出肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高表現(xiàn)[3-4]。隨著病情發(fā)展,該病肝臟損害可逐漸進(jìn)展至肝纖維化,最終導(dǎo)致肝硬化發(fā)生,臨床上常出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、感染以及門靜脈血栓形成或海綿樣變等并發(fā)癥。研究表明,不論是以肝臟損害為主要表現(xiàn)者還是以神經(jīng)精神癥狀為主要表現(xiàn)者或者是無癥狀病人,35%～45%病人在診斷HLD時(shí)已存在肝硬化[5-8]。

2 主要發(fā)生機(jī)制

肝纖維化是HLD肝臟損害發(fā)展至肝硬化的必經(jīng)病理階段。在正常肝組織中,各種細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)有較為精確的相對(duì)比例和相對(duì)特定的空間位置,通過細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的信號(hào)傳遞精確地調(diào)控著各自結(jié)構(gòu)、功能和代謝狀態(tài),細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解維持在一個(gè)動(dòng)態(tài)的相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài);目前認(rèn)為肝纖維化是肝臟對(duì)于損傷后的修復(fù)反應(yīng),即肝臟損傷部位被細(xì)胞外基質(zhì)或者瘢痕包裹的過程。在HLD疾病中,Cu2+在肝臟細(xì)胞中的過度沉積,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的生成與降解平衡狀態(tài)被打破,出現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積、肝星狀細(xì)胞活化、肝竇毛細(xì)血管化發(fā)生及諸多細(xì)胞因子活性表達(dá)等改變被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生的主要發(fā)生機(jī)制[9-10]。詳見圖1。

圖1 HLD肝纖維化主要發(fā)生機(jī)制圖

3 診斷技術(shù)

目前,肝穿刺活體組織學(xué)檢查(肝活檢)是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”,在明確疾病診斷、判定病理階段以及治療方案制定等方面具有重要意義。然而,肝活檢在臨床上具有局限性,該檢查本身是一項(xiàng)有創(chuàng)性檢查,常易導(dǎo)致疼痛、出血等并發(fā)癥發(fā)生,存在的取材或判讀誤差影響其診斷準(zhǔn)確性,不能及時(shí)觀察病人病理演變的動(dòng)態(tài)過程[11]。

近年來,肝纖維化血清生物志物建立和無創(chuàng)肝纖維化診斷技術(shù)已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。透明質(zhì)酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen,CⅣ)、層粘連蛋白(laminin,LN)及Ⅲ型前膠原N端肽(type Ⅲ procollagen peptide,PⅢNP)檢測(cè)是肝纖維化的直接生物標(biāo)志物;其間接生物標(biāo)志物包括Sheth指數(shù),即丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST),AST/血小板(platelet,PLT)比值(APRI),纖維化指數(shù)(FIB-4)即(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2),GPR模型即γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(gamma-Glutamyltransferase,GGT)/PLT,PGA指數(shù)即凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、GGT、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1);瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography,TE)和消化系統(tǒng)超聲檢查是目前應(yīng)用較多的無創(chuàng)肝纖維化診斷技術(shù)。

4 西醫(yī)治療

近年來,肝纖維化的西醫(yī)治療有了很大的進(jìn)展,但目前仍沒有具有明確抗肝纖維化的有效藥物,大多停留在對(duì)因治療的階段。

梁晨等[12]采用回顧性研究方法,研究Sheth、APRI、FIB-4與HLD肝纖維化程度的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)僅有Sheth指數(shù)(ALT/AST)與肝纖維化程度存在相關(guān)性(r=0.711,P<0.001),提示無創(chuàng)肝纖維化評(píng)分在不同種群HLD病人中診斷價(jià)值可能存在差異。在張娟等[13]開展的GPR模型、FIB-4和APRI與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究中,APRI評(píng)估痰瘀互結(jié)證的診斷價(jià)值優(yōu)于FIB-4和GPR模型;APRI和FIB-4在評(píng)估HLD病人濕熱內(nèi)蘊(yùn)證時(shí)的診斷價(jià)值高于GPR模型;FIB-4評(píng)估HLD病人脾腎陽虛證診斷價(jià)值高于APRI。前期研究發(fā)現(xiàn),基于TE所得到的肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)聯(lián)合HA、PⅢNP、CⅣ、LN及無創(chuàng)血清學(xué)模型(APRI、FIB-4)可有效反映HLD肝纖維化程度,通過聯(lián)合模型的診斷方式能夠提高對(duì)HLD病人肝纖維化疾病嚴(yán)重程度判斷的準(zhǔn)確性[14]。

HLD肝纖維化具有可逆性,針對(duì)肝纖維化實(shí)施有效的干預(yù)措施,在一定程度上爭取延緩甚至逆轉(zhuǎn)該病肝臟損害發(fā)展至肝硬化階段,以此來改善病人的臨床預(yù)后[9]。

5 中醫(yī)治療

中醫(yī)藥治療HLD經(jīng)過30余年的研究有了長足的進(jìn)步,尤其是證實(shí)中醫(yī)藥療法可有效逆轉(zhuǎn)肝纖維化和部分肝硬化進(jìn)程,體現(xiàn)了中醫(yī)藥抗肝纖維化本身具有的內(nèi)在優(yōu)勢(shì)和廣闊前景。

HLD學(xué)屬中醫(yī)“顫證”“肝風(fēng)”“痙病”等病癥范疇。楊任民教授根據(jù)大多數(shù)病人具備口中臭穢、口苦口膩、舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩、脈弦數(shù)或弦滑的臨床特點(diǎn),認(rèn)為“銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱內(nèi)蘊(yùn)”為其主要病機(jī),故主張采用清熱解毒、通腑利濕法治療本病[15]。楊文明等[16]根據(jù)該病臨床特征性表現(xiàn),提出HLD的“先天不足,銅毒從見,濕濁毒邪,久郁化熱,熱甚動(dòng)風(fēng),夾痰夾瘀,積聚而生”的病機(jī)演變規(guī)律。王共強(qiáng)等[17]從絡(luò)病理論角度探討該病的發(fā)病機(jī)制,認(rèn)為虛、瘀、痰、毒夾雜是該病毒損脈絡(luò)的基本病機(jī),將該病分為毒邪伏絡(luò)期、毒擾肝絡(luò)期、瘀血阻絡(luò)期和瘀毒轉(zhuǎn)變期4個(gè)分期。韓輝等[18]應(yīng)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)348例HLD病人的證候要素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),出現(xiàn)次數(shù)居多的證型為濕熱內(nèi)蘊(yùn)證及痰瘀互結(jié)證,濕、熱、痰、瘀是該病最為基礎(chǔ)本質(zhì)的病理因素。李宗亮[19]通過對(duì)1 043例HLD病人的大樣本臨床前瞻性研究得出,HLD病人中醫(yī)證型分布中居于前6位的證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證、血虧氣少證、肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)證、肝氣乘脾證、痰濁濕阻證。

先天稟賦不足、銅毒濕熱內(nèi)蘊(yùn)是HLD的基本疾病原因,濕、熱、痰、瘀是其基本病理因素,病理性質(zhì)病初以正虛為本,病至中后期則虛中夾實(shí)、虛實(shí)夾雜為主,臨床辨證分型則以濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證為主,亦有肝腎陰虛證、肝郁氣滯證、火不暖土證等不同臨床分型[20]。在中醫(yī)藥治療HLD的探索與實(shí)踐過程中,逐漸總結(jié)形成了肝豆湯[21]、肝豆靈片[22]、肝豆扶木湯[23]、清熱利膽解毒方[24]、補(bǔ)腎化痰祛瘀方[25]等行之有效的中醫(yī)方藥,倡導(dǎo)分型論治該病的個(gè)體化治療方案。詳見表1。

表1 HLD的中醫(yī)方藥一覽表

HLD肝纖維化是銅毒內(nèi)蘊(yùn)肝膽所致,“銅毒內(nèi)蘊(yùn),肝失疏泄”,病程中呈現(xiàn)出“以虛為主,可因虛致實(shí),虛實(shí)并見”的特點(diǎn),治療上當(dāng)以疏肝利膽、通腑利尿?yàn)橄萚33-34]。肝絡(luò)瘀滯、濕熱蘊(yùn)久是該病肝纖維化的主要病理基礎(chǔ),與毒、虛、瘀、痰、積有關(guān),濕熱邪毒由氣累血,因虛致瘀,痰瘀毒互結(jié),蘊(yùn)久留戀于絡(luò)中;扶正驅(qū)毒通絡(luò)是其治療基本原則,佐以化瘀、祛痰之法以解毒通絡(luò)[17]。HLD肝纖維化的病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實(shí),疾病初期,以本虛為主,本虛主要表現(xiàn)為肝腎陰虛,后期以標(biāo)實(shí)為主,標(biāo)實(shí)表現(xiàn)為銅毒濕熱、痰瘀互結(jié),肝氣郁結(jié),而痰瘀又是本病的關(guān)鍵,貫穿疾病之始終,故痰瘀互結(jié)為標(biāo)實(shí)之關(guān)鍵;創(chuàng)制出以補(bǔ)益肝腎、豁痰化瘀為治法的肝豆扶木湯論治該病證[35]。通過開展大樣本前瞻性研究發(fā)現(xiàn),在247例HLD肝纖維化病人中,不同發(fā)病年齡的中醫(yī)證型分布構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),兒童病人常見濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝腎不足證,痰瘀互結(jié)證和濕熱內(nèi)蘊(yùn)證是青少年病人的主要證候表現(xiàn),中老年病人大多為辨證屬脾腎陽虛證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和肝腎不足證;HLD肝纖維化病人大多具有肝腎不足、濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)的病機(jī)表現(xiàn),隨著病程不斷進(jìn)展,呈現(xiàn)出實(shí)證突出→虛實(shí)夾雜的病機(jī)演變規(guī)律[36]。

基于上述理論認(rèn)識(shí),本研究團(tuán)隊(duì)通過開展肝豆湯加減治療濕熱內(nèi)蘊(yùn)型HLD的臨床療效研究,發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行西醫(yī)綜合保肝驅(qū)銅治療的同時(shí),臨床辨證使用肝豆湯加減治療可以改善病人的臨床癥狀,調(diào)節(jié)血清肝纖維化標(biāo)志物和血清同型半胱氨酸水平,改善肝功能;其作用機(jī)制為通過通腑利尿法競爭性抑制銅離子在胃腸道的吸收,增加體內(nèi)多余銅的排泄,從而減輕銅毒導(dǎo)致的臟器功能損傷[21]。與常規(guī)西醫(yī)治療相比,聯(lián)合肝豆靈治療方案能夠有效降低病人的LSM、FIB-4、APRI、HA、PⅢNP 水平(P<0.05),其發(fā)揮作用的機(jī)制可能與抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路下游因子表達(dá)、上調(diào)miRNA-122水平有關(guān)[14,37-38]。研究發(fā)現(xiàn),肝豆扶木湯可以改善HLD肝纖維化病人的臨床癥狀、肝功能以及相關(guān)纖維化指標(biāo),具有抗肝纖維化的作用;相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,肝豆扶木湯通過調(diào)控相關(guān)因子的基因與蛋白表達(dá)以改善模型小鼠肝纖維化程度,亦可抑制細(xì)胞自噬,減輕氧化損傷[39-42]。

6 結(jié) 語

綜上所述,肝纖維化是HLD肝臟損害發(fā)展至肝硬化的必經(jīng)病理階段,針對(duì)肝纖維化實(shí)施積極有效的干預(yù)措施,在一定程度上爭取延緩甚至逆轉(zhuǎn)該病肝臟損害發(fā)展至肝硬化階段;中醫(yī)藥療法可有效逆轉(zhuǎn)HLD肝纖維化和部分肝硬化進(jìn)程,在改善病人的臨床預(yù)后方面具有重要的意義,但對(duì)于HLD肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)因素和生存分析等方面的研究,仍需進(jìn)一步加強(qiáng)。