中藥注射劑治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭療效的網(wǎng)狀Meta分析

潘健略,李孟韓,郭偉健,何佰程,李泰興,吳 輝

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變,使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙,從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征,主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留(肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫)等。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù),分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)[1]。有研究發(fā)現(xiàn),HFpEF占全部心力衰竭的50%,相關(guān)預(yù)后與HFrEF無明顯差異[2-3]。由于HFpEF的病理生理機(jī)制較HFrEF更為復(fù)雜,但目前關(guān)于HFpEF的認(rèn)識(shí)仍較局限,用于常規(guī)治療心力衰竭的藥物對(duì)于HFpEF病人有時(shí)療效欠佳[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HFpEF病人為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證,本虛以氣虛為主,標(biāo)實(shí)則包括水飲、瘀血、痰濁等,治法主要以補(bǔ)氣、活血為主,可結(jié)合養(yǎng)陰、通陽、利水、化瘀[5],在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加入中醫(yī)藥治療可以更好改善病人癥狀及生活質(zhì)量。結(jié)合現(xiàn)有的相關(guān)研究結(jié)果,提示中藥注射劑對(duì)于HFpEF具有較好的療效。本研究通過網(wǎng)狀Meta分析方法,對(duì)目前現(xiàn)有的多種中藥干預(yù)措施進(jìn)行比較、排序,為臨床用藥提供參考與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)PICOS原則篩選符合要求的研究文獻(xiàn)。研究對(duì)象:舒張性心力衰竭或HFpEF病人,年齡、性別、病程均不限;試驗(yàn)組干預(yù)措施為中藥注射劑加標(biāo)準(zhǔn)西藥治療,療程及用藥劑量不限;對(duì)照組干預(yù)措施為標(biāo)準(zhǔn)西藥治療;結(jié)局指標(biāo)包括臨床治療有效率、6 min步行試驗(yàn)、二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲笏俣?E峰)與心房收縮期最大速度(A峰)比值(E/A)、等容舒張期時(shí)間(IVRT)及B型利鈉肽(BNP);研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),樣本量、發(fā)表年份及語種均無要求。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);文獻(xiàn)數(shù)據(jù)存在明顯錯(cuò)誤或前后不一致。

1.3 檢索策略與文獻(xiàn)來源

根據(jù)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析首選匯報(bào)條目(PRISMA申明)進(jìn)行報(bào)告。計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、the Cochrane Library、EMbase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WanFang Database)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)限為建庫至2022年6月30日。中文檢索詞包括舒張性心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭、舒張性心功能不全、中藥注射液、中藥注射劑、參附注射液、參麥注射液、丹參注射液、丹參、生脈注射液、三七總皂苷、心脈隆注射液等。英文檢索詞包括:heart failure with preserved ejection fraction,diastolic heart failures,traditional Chinese medicine injection,Chinese patent medicine,Injection,Xinmailong Injection,Shenmai Injection,Tanshinone ⅡA Sulfonate Injection,Shenfu Injection,Salvia,Shengmai Injection等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

將文獻(xiàn)檢索結(jié)果導(dǎo)入NoteExpress軟件,進(jìn)一步篩選并剔除重復(fù)文獻(xiàn)。由2位評(píng)價(jià)者分別對(duì)文獻(xiàn)檢索及篩選,閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要進(jìn)行初步篩選,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)。在排除重復(fù)研究和不相關(guān)的文獻(xiàn)后,對(duì)其余的文獻(xiàn)進(jìn)行全文審查,以確定是否符合資格。如果遇到分歧,由第3位評(píng)估員解決。使用Microsoft Excel 2016設(shè)計(jì)了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)提取表單,從納入的文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù),數(shù)據(jù)包括納入文獻(xiàn)的基本信息、研究方法、納入人群特征、干預(yù)措施、不良反應(yīng)及治療前后的結(jié)局指標(biāo)變化。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),具體項(xiàng)目包括以下 7 個(gè)方面:隨機(jī)方法是否正確;是否有分配隱藏;研究者和受試者是否實(shí)施盲法;結(jié)果評(píng)價(jià)者是否實(shí)施盲法;是否有不完整數(shù)據(jù)偏倚;是否有選擇性偏倚;其他偏倚。以低風(fēng)險(xiǎn)、未知風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn) 3 種標(biāo)準(zhǔn)判斷文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過Stata 15.0進(jìn)行頻率學(xué)網(wǎng)狀Meta分析。對(duì)于二分類變量,采用比值比(OR)計(jì)算,連續(xù)型變量采用均方差(MD)計(jì)算,各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(CI)表示,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過Stata 15.0繪制網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖,圖中連接圓圈之間的臂越寬,表明納入的文獻(xiàn)越多;圓圈點(diǎn)的面積越大,表明納入的病人數(shù)量越多。一致性檢驗(yàn)主要用于評(píng)價(jià)直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果的一致性程度,當(dāng)干預(yù)措施之間存在閉環(huán)時(shí)進(jìn)行Z檢驗(yàn),若P>0.05表示一致性好,否則存在不一致性。繪制累計(jì)概率圖(SUCRA),SUCRA值越大,表明干預(yù)的效果越好,以此評(píng)判各干預(yù)措施的效果及排序。對(duì)文獻(xiàn)數(shù)目較多的結(jié)局指標(biāo)繪制校正漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

納入符合文獻(xiàn)26篇[6-31],其中1篇英文文獻(xiàn)[18],其余均為中文文獻(xiàn),檢索結(jié)果與篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入8種中藥注射劑干預(yù)措施:參附注射液6篇、參麥注射液7篇、丹參川芎嗪注射液2篇、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液2篇、三七總皂苷注射液1篇、生脈注射液2篇、心脈隆注射液3篇、丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液3篇?？倶颖玖?246例,其中試驗(yàn)組1 139例,對(duì)照組1 107例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的26篇文獻(xiàn)中有9篇采用了正確的隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表、系統(tǒng)隨機(jī)抽樣),1篇采用了錯(cuò)誤的隨機(jī)方法(抽簽),其余文獻(xiàn)均提到了隨機(jī)字樣,但未說明具體方法。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法的使用。所有數(shù)據(jù)均完整,未存在缺失;是否存在選擇性報(bào)告及其他偏倚均未知。詳見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4 臨床療效

2.4.1 網(wǎng)狀證據(jù)圖

共有19項(xiàng)文獻(xiàn)[6-9,11,13-14,16-17,20-22,24-26,28-31]報(bào)道了中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)HFpEF病人臨床有效率改善情況,涉及7種中藥注射劑的干預(yù)措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、生脈注射液、心脈隆注射液和丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預(yù)措施間未形成閉環(huán),所以不需要一致性檢驗(yàn)。臨床療效網(wǎng)狀證據(jù)圖見圖2。

圖2 臨床療效的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.4.2 網(wǎng)狀Meta分析

分析結(jié)果顯示,共有28個(gè)比較結(jié)果,其中,參附注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[OR=3.44,95%CI(2.01,5.89)],參麥注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[OR=3.82,95%CI(1.82,8.03)],丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[OR=3.65,95%CI(1.23,10.78)],心脈隆注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[OR=7.81,95%CI(1.71,35.77)],丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[OR=3.19,95%CI(1.74,5.85)]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖3。

丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療0.41[0.08,2.10]心脈隆注射液+常規(guī)治療1.37[0.41,4.55]3.35[0.53,21.12]生脈注射液+常規(guī)治療0.88[0.25,3.03]2.14[0.33,13.88]0.64[0.14,2.88]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療1.13[0.18,7.08]2.77[0.28,27.75]0.83[0.11,6.24]1.29[0.17,9.96]丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療0.84[0.32,2.18]2.04[0.38,11.12]0.61[0.17,2.19]0.95[0.26,3.55]0.74[0.11,4.87]參麥注射液+常規(guī)治療0.93[0.41,2.09]2.27[0.45,11.41]0.68[0.21,2.19]1.06[0.32,3.56]0.82[0.13,5.05]1.11[0.44,2.78]參附注射液+常規(guī)治療3.19[1.74,5.85]7.81[1.71,35.77]2.34[0.83,6.61]3.65[1.23,10.78]2.83[0.50,15.99]3.82[1.82,8.03]3.44[2.01,5.89]常規(guī)治療

2.4.3 SUCRA概率排序

對(duì)8種干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA概率排序:心脈隆注射液+常規(guī)治療>參麥注射液+常規(guī)治療>丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療>參附注射液+常規(guī)治療>丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療>丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療>生脈注射液+常規(guī)治療>常規(guī)治療。詳見表3。

表3 臨床療效的SUCRA概率排序

2.5 6 min步行試驗(yàn)

2.5.1 網(wǎng)狀證據(jù)圖

共有12項(xiàng)文獻(xiàn)[6-8,10,12,14-15,17,23,27-28,31]報(bào)道了中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)HFpEF病人6 min步行試驗(yàn)距離的改善情況,涉及5種中藥注射劑的干預(yù)措施,包括參附注射液、參麥注射液、三七總皂苷注射液、心脈隆注射液和丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預(yù)措施間未形成閉環(huán),所以不需要一致性檢驗(yàn)。詳見圖4。

圖4 6 min步行試驗(yàn)的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.5.2 網(wǎng)狀Meta分析

分析結(jié)果顯示,共有15個(gè)比較結(jié)果,其中4個(gè)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),參附注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=61.19,95%CI(23.86,98.51)],參麥注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=114.26,95%CI(76.36,152.16)],心脈隆注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=76.33,95%CI(22.68,129.99)],三七總皂苷注射液+常規(guī)治療劣于參麥注射液+常規(guī)治療[MD=-93.26,95%CI(-174.59,-11.93)]。其余比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖5。

丹參多酚酸鹽針+參麥注射液+常規(guī)治療-24.33[-114.22,65.55]心脈隆注射液+常規(guī)治療31.00[-70.87,132.87]55.33[-34.42,145.09]三七總皂苷注射液+常規(guī)治療-62.26[-143.72,19.20]-37.92[-103.61,27.76]-93.26[-174.59,-11.93]參麥注射液+常規(guī)治療-9.19[-90.38,72.01]15.15[-50.21,80.51]-40.19[-121.25,40.87]53.07[-0.12,106.27]參附注射液+常規(guī)治療52.00[-20.11,124.11]76.33[22.68,129.99]21.00[-50.96,92.96]114.26[76.36,152.16]61.19[23.86,98.51]常規(guī)治療

2.5.3 SUCRA概率排序

對(duì)6種干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA概率排序:參麥注射液+常規(guī)治療>心脈隆注射液+常規(guī)治療>參附注射液+常規(guī)治療>丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療>三七總皂苷注射液+常規(guī)治療>常規(guī)治療。詳見表4。

表4 6 min步行試驗(yàn)的SUCRA概率排序

2.6 E/A

2.6.1 網(wǎng)狀證據(jù)圖

共有16項(xiàng)文獻(xiàn)[6-7,9,15-25,30-31]報(bào)道了中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)HFpEF病人E/A比值改善情況,涉及7種中藥注射劑的干預(yù)措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、三七總皂苷注射液、生脈注射液和丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預(yù)措施間未形成閉環(huán),所以不需要一致性檢驗(yàn)。詳見圖6。

圖6 E/A的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.6.2 網(wǎng)狀Meta分析

分析結(jié)果顯示,共有28個(gè)比較結(jié)果,其中8個(gè)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),參附注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=0.26,95%CI(0.07,0.45)],參麥注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=0.30,95%CI(0.12,0.47)],生脈注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=0.59,95%CI(0.31,0.87)],生脈注射液+常規(guī)治療優(yōu)于丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療[MD=0.40,95%CI(0.03,0.77)],生脈注射液+常規(guī)治療優(yōu)于三七總皂苷注射液+常規(guī)治療[MD=0.53,95%CI(0.11,0.96)],丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=0.58,95%CI(0.32,0.83)],丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療優(yōu)于丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療[MD=0.38,95%CI(0.03,0.73)],丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療優(yōu)于三七總皂苷注射液+常規(guī)治療[MD=0.52,95%CI(0.11,0.92)]。其余比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖7。

丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療-0.02[-0.39,0.36]生脈注射液+常規(guī)治療0.52[0.11,0.92]0.53[0.11,0.96]三七總皂苷注射液+常規(guī)治療0.33[-0.03,0.68]0.35[-0.03,0.72]-0.19[-0.59,0.21]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療0.38[0.03,0.73]0.40[0.03,0.77]-0.14[-0.53,0.26]0.05[-0.29,0.40]丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療0.28[-0.03,0.58]0.30[-0.03,0.62]-0.24[-0.60,0.12]-0.05[-0.35,0.25]-0.10[-0.40,0.19]參麥注射液+常規(guī)治療0.31[0.00,0.63]0.33[0.00,0.67]-0.20[-0.57,0.17]-0.01[-0.32,0.30]-0.07[-0.37,0.24]0.04[-0.22,0.29]參附注射液+常規(guī)治療0.58[0.32,0.83]0.59[0.31,0.87]0.06[-0.26,0.38]0.25[0.00,0.50]0.20[-0.04,0.43]0.30[0.12,0.47]0.26[0.07,0.45]常規(guī)治療

2.6.3 SUCRA概率排序

對(duì)8種干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA概率排序:生脈注射液+常規(guī)治療>丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療>參麥注射液+常規(guī)治療>參附注射液+常規(guī)治療>丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療>丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療>三七總皂苷注射液+常規(guī)治療>常規(guī)治療。詳見表5。

表5 E/A的SUCRA概率排序

2.7 IVRT

2.7.1 網(wǎng)狀證據(jù)圖

共有10項(xiàng)文獻(xiàn)[6,15-17,19-22,24-25]報(bào)道了中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)HFpEF病人IVRT改善情況,涉及5種中藥注射劑的干預(yù)措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參川芎嗪注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液和生脈注射液,均為雙臂研究。由于各干預(yù)措施間未形成閉環(huán),所以不需要一致性檢驗(yàn)。詳見圖8。

圖8 IVRT的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.7.2 網(wǎng)狀Meta分析

分析結(jié)果顯示,共有15個(gè)比較結(jié)果,其中僅有1個(gè)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療的IVRT優(yōu)于常規(guī)治療[MD=-21.73,95%CI(-35.26,-8.19)],其余比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖9。

生脈注射液+常規(guī)治療12.38[-6.06,30.81]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療-4.65[-22.10,12.81]-17.03[-35.22,1.17]丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療-1.88[-17.76,13.99]-14.26[-30.92,2.40]2.76[-12.81,18.34]參麥注射液+常規(guī)治療-0.94[-22.20,20.32]-13.32[-35.18,8.55]3.71[-17.33,24.75]0.94[-18.80,20.69]參附注射液+常規(guī)治療-9.35[-21.88,3.18]-21.73[-35.26,-8.19]-4.70[-16.85,7.45]-7.47[-17.21,2.28]-8.41[-25.58,8.76]常規(guī)治療

2.7.3 SUCRA概率排序

對(duì)6種干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA概率排序:丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療>生脈注射液+常規(guī)治療>參附注射液+常規(guī)治療>參麥注射液+常規(guī)治療>丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療>常規(guī)治療。詳見表6。

表6 IVRT的SUCRA概率排序

2.8 BNP

2.8.1 網(wǎng)狀證據(jù)圖

共有10項(xiàng)文獻(xiàn)[8,10,16-17,21-22,26-28,31]報(bào)道了中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)HFpEF病人BNP水平的改善情況,涉及5種中藥注射劑的干預(yù)措施,包括參附注射液、參麥注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、心脈隆注射液和丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液,均為雙臂研究。由于各干預(yù)措施間未形成閉環(huán),所以不需要一致性檢驗(yàn)。詳見圖10。

圖10 BNP的網(wǎng)狀證據(jù)圖

2.8.2 網(wǎng)狀Meta分析

分析結(jié)果顯示,共有15個(gè)比較結(jié)果,其中僅有1個(gè)比較結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),心脈隆注射液+常規(guī)治療優(yōu)于常規(guī)治療[MD=-227.62,95%CI(-338.45,-116.80)],其余比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖11。

丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療171.13[-52.76,395.03]心脈隆注射液+常規(guī)治療23.85[-215.16,262.86]-147.28[-324.91,30.35]丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療-2.50[-238.74,233.74]-173.63[-347.54,0.27]-26.35[-219.34,166.63]參麥注射液+常規(guī)治療65.07[-179.64,309.78]-106.06[-290.96,78.83]41.22[-161.81,244.24]67.57[-132.42,267.56]參附注射液+常規(guī)治療-56.49[-251.03,138.05]-227.62[-338.45,-116.80]-80.34[-219.20,58.51]-53.99[-188.01,80.03]-121.56[-270.01,26.89]常規(guī)治療

2.8.3 SUCRA概率排序

對(duì)6種干預(yù)措施進(jìn)行SUCRA概率排序:心脈隆注射液+常規(guī)治療>參附注射液+常規(guī)治療>丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療>丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療>參麥注射液+常規(guī)治療>常規(guī)治療。詳見表7。

表7 BNP的SUCRA概率排序

2.9 不良反應(yīng)

5篇文獻(xiàn)[16,22,25,30-31]提及不良反應(yīng)或安全性指標(biāo),且試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示生脈注射液、參麥注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液及丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液安全性均較好。詳見表8。

表8 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.10 發(fā)表偏倚

臨床有效率及E/A兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)量較為全面,所以基于以上結(jié)局指標(biāo)做校正漏斗圖,結(jié)果顯示兩項(xiàng)研究漏斗圖對(duì)稱性均好,擬合的直線較平緩,提示所納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。詳見圖12、圖13。

(A為常規(guī)治療;B為參附注射液+常規(guī)治療;C為參麥注射液+常規(guī)治療;E為丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療;F為生脈注射液+常規(guī)治療;G為心脈隆注射液+常規(guī)治療;H為丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療)

(A為常規(guī)治療;B為參附注射液+常規(guī)治療;C為參麥注射液+常規(guī)治療;D為丹參川芎嗪注射液+常規(guī)治療;E為丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液+常規(guī)治療;G為心脈隆注射液+常規(guī)治療;H為丹參多酚酸鹽針聯(lián)合參麥注射液+常規(guī)治療)

3 討 論

本研究通過網(wǎng)狀Meta分析對(duì)8種中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療HFpEF進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià),根據(jù)不同結(jié)局指標(biāo),對(duì)其進(jìn)行比較及排序。在臨床療效方面,心脈隆注射液聯(lián)合常規(guī)治療效果最佳,其次為參麥注射液聯(lián)合常規(guī)治療;在提高6 min步行試驗(yàn)距離方面,參麥注射液聯(lián)合常規(guī)治療效果最佳,其次為心脈隆注射液聯(lián)合常規(guī)治療;在提升E /A方面,生脈注射液聯(lián)合常規(guī)治療效果最佳,其次為丹參多酚酸鹽針加參麥注射液聯(lián)合常規(guī)治療;在降低IVRT方面,丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液聯(lián)合常規(guī)治療效果最佳,其次為生脈注射液聯(lián)合常規(guī)治療;在降低BNP方面,心脈隆注射液聯(lián)合常規(guī)治療效果最佳,其次為參附注射液聯(lián)合常規(guī)治療。

心脈隆注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療改善臨床癥狀、提升活動(dòng)能力效果最優(yōu),生脈注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療改善舒張功能效果最優(yōu)。其中心脈隆注射液是從蜚蠊提取、分離、純化、精制的小分子生物活性肽類制劑,具有益氣活血、通陽利水功效,相關(guān)動(dòng)物研究顯示,心脈隆能通過激活 T 型 Ca2+通道和抑制 Na+-K+-ATP 酶來增加心肌細(xì)胞內(nèi)的 Ca2+水平,同時(shí)顯著減少活性氧產(chǎn)物,增強(qiáng)包括超氧化物歧化酶(SOD)1、SOD2 和血紅素氧合酶在內(nèi)的抗氧化酶蛋白的表達(dá)[32],從而增強(qiáng)心肌收縮和抑制心肌重構(gòu)。生脈注射液由著名方劑生脈散制作而成,方中人參、麥冬、五味子具有益氣養(yǎng)陰之功效。通過心力衰竭大鼠模型的研究,發(fā)現(xiàn)生脈注射液可降低血清中BNP、腫瘤壞死因子-α、心肌肌鈣蛋白 I、血管緊張素Ⅱ等關(guān)鍵因子,抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活,改善心臟收縮和舒張功能,改善心力衰竭狀況。根據(jù)相關(guān)藥理研究,本方可以減慢心率和抑制左室內(nèi)壓上升,故可延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間和降低左室充盈壓[33];可以抑制Na+-K+-ATP 泵,影響Na+-K+、Na+-Ca2+交換,改善心功能和心肌能量和蛋白代謝,提高缺氧耐受力,調(diào)節(jié)免疫功能,改善心肌供血,減輕心臟負(fù)荷,從而改善心臟舒張功能[34]。

然而,本研究仍存有一定局限性:1)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低,統(tǒng)計(jì)方法不嚴(yán)謹(jǐn),部分研究未嚴(yán)格遵循隨機(jī)化原則,均未采用盲法和分配隱蔽性;2)納入的研究多為單中心、小樣本,導(dǎo)致發(fā)表有一定的偏倚;3)由于缺乏對(duì)各類中藥注射劑的頭對(duì)頭的研究,導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖譜缺乏閉環(huán),缺乏直接的比較結(jié)果;4)由于HEpEF定義近年來才被國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出及認(rèn)可,但既往文獻(xiàn)中仍沿用舒張性心力衰竭的名詞,舒張性心力衰竭不完全等同于HFpEF;5)納入文獻(xiàn)中的結(jié)局指標(biāo)不全面,部分文獻(xiàn)對(duì)于舒張功能的結(jié)局指標(biāo)不足;6)對(duì)于不良反應(yīng)以及安全性指標(biāo)關(guān)注度較低,納入的研究大多未提及肝腎功能、不良反應(yīng)發(fā)生率的觀察與比較。

綜上所述,中藥注射劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療可改善HFpEF病人臨床癥狀,提高6 min步行試驗(yàn)距離,改善舒張功能、BNP等指標(biāo),其中又以心脈隆注射液和生脈注射液效果更為顯著,為HFpEF病人的中西醫(yī)結(jié)合治療提供了更多參考與指導(dǎo)。但由于納入文獻(xiàn)所限,以上中藥注射劑排序并非完全可靠,仍需要大樣本、高質(zhì)量、頭對(duì)頭的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。