持續(xù)抗凝治療下仍反復(fù)發(fā)生腦動脈血栓栓塞的特魯索綜合征一例報道并文獻復(fù)習(xí)

郭功兵，陳敏，張小喬

特魯索綜合征（Trousseau's syndrome）指腫瘤患者發(fā)病過程中因不同程度凝血和纖維蛋白溶解機制異常而并發(fā)的自發(fā)性反復(fù)發(fā)作性游走性動靜脈血栓栓塞事件，于1865年由TROUSSEAUS首次報道［1］。腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）較常見，其發(fā)病率為4%～20%，主要治療方案是抗凝和治療腫瘤原發(fā)病［2］。目前針對腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞的研究較少，本文報道1例持續(xù)抗凝治療下仍反復(fù)發(fā)生腦動脈血栓栓塞的特魯索綜合征患者，以提高臨床醫(yī)生對腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞的重視，并探索其抗凝治療策略。

1 病例簡介

患者，女性，55歲，體質(zhì)量50 kg。主因“左下肢腫脹、疼痛2月余，加重2 d”于2023-01-25就診于十堰市太和醫(yī)院?；颊哂?個月前在無明顯誘因下出現(xiàn)左下肢腫脹、疼痛，癥狀呈持續(xù)性，活動后加重，平臥后稍緩解。不伴有發(fā)熱，無咳嗽、咳痰、心悸、胸悶、呼吸困難，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀。2 d前患者左下肢腫脹、疼痛加重，伴行走困難，遂急診入院治療。2021年曾行膽囊切除術(shù)。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病史，否認(rèn)乙型肝炎、肺結(jié)核等慢性病史，否認(rèn)藥物過敏史。入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏89次/min，呼吸頻率20次/min，血壓108/89 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），血氧飽和度100%。心、肺、腹無異常，左側(cè)下肢輕度腫脹，以小腿明顯，皮溫較對側(cè)升高，局部壓痛（+），活動可，右側(cè)下肢無腫脹，雙下肢活動自如，雙下肢動脈搏動可，足背動脈尚可捫及。門診下肢靜脈彩超檢查提示：左側(cè)下肢淺靜脈曲張并血栓形成，雙下肢深靜脈血栓形成。

診治經(jīng)過：患者入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血氣分析、下肢動脈彩超檢查、心臟彩超檢查未見明顯異常，D-二聚體17.60 mg/L（參考范圍：0～0.25 mg/L），纖維蛋白原降解產(chǎn)物149 mg/L（參考范圍：0～5 mg/L），癌胚抗原48 μg/L（參考范圍：0～10 μg/L），甲胎蛋白11 μg/L（參考范圍：0～10 μg/L），糖類抗原CA-125 174 U/ml（參考范圍：0～35 U/ml），糖類抗原CA199 3 963 U/ml（參考范圍：0～35 U/ml），糖類抗原CA724 53 U/ml（參考范圍：0～10 U/ml）。胸部CT檢查顯示：右肺上葉前段結(jié)節(jié)，肺癌可能性大，見圖1。腹部CT檢查顯示：肝多發(fā)低密度灶，肝左葉密度減低，腫瘤？見圖2。下肢CT靜脈造影（computed tomography venography，CTV）檢查顯示：（1）左下肢深、淺靜脈血栓，右下肢肌間靜脈血栓；（2）下腔靜脈遠端血栓；（3）左下肢淺靜脈曲張，見圖3。肺動脈CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）檢查顯示：肺動脈干不粗，內(nèi)徑約2.8 cm，左、右肺動脈及其分支走行自然，雙側(cè)肺動脈分支散在充盈缺損低密度影，考慮肺動脈栓塞，見圖4。入院診斷：下肢靜脈血栓形成，肺動脈栓塞，肝癌肺轉(zhuǎn)移？入院后給予低分子肝素鈣（天津生物化學(xué)制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批號：53220608）5 000 U/次、1次/12 h皮下注射抗凝治療。于2023-01-28行下腔靜脈濾器植入術(shù)，術(shù)后繼續(xù)給予低分子肝素鈣5 000 U/次、1次/12 h皮下注射，連續(xù)治療5 d，后改為利伐沙班（金華康恩貝生物制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批號：TG221001A）15 mg/次、2次/d口服抗凝治療，1 d后患者出現(xiàn)牙齦出血、腹部皮膚瘀斑，調(diào)整利伐沙班劑量為20 mg/次、1次/d口服，后未見出血加重。2023-02-07轉(zhuǎn)入腫瘤科進一步治療，超聲引導(dǎo)下行肝穿刺活檢術(shù)，病理檢查顯示：肝膽管細胞癌（腺癌），見圖5。免疫組化結(jié)果顯示：CDX2（部分+），CK7（+），CK20（-），CEA（多）（+），Ki-67（50%+），TTF-1（SPT24）（-），NapsinA（-），SATB2（散在弱+），Villin（+）。2023-02-15經(jīng)外周靜脈給予度伐利尤單抗（英國阿斯利康生產(chǎn)，藥品批號：AASL）1 000 mg免疫治療聯(lián)合吉西他濱（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，藥品批號：2210142）1.6 g+順鉑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批號：FA1A2013A）40 mg化療1次。2023-02-20下午患者突發(fā)言語不清、口角流涎、意識淡漠、答非所問，無心悸、胸悶、胸痛、呼吸困難，無肢體感覺及運動障礙。查體：心、肺、腹無異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體陽性體征為不完全感覺性失語。行顱腦MRI檢查顯示：左側(cè)額葉、島葉及顳枕葉交界區(qū)病變，栓塞？轉(zhuǎn)移？顱腦彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）檢查顯示：左側(cè)額葉、島葉及顳枕葉交界區(qū)、雙側(cè)放射冠、基底核、枕葉及雙側(cè)小腦半球梗死（急性期），見圖6。復(fù)查下肢靜脈彩超顯示：雙下肢深、淺靜脈多發(fā)血栓形成，左下肢靜脈曲張，見圖7。加用瑞舒伐他?。ㄥ珪熤扑幱邢薰旧a(chǎn)，藥品批號：72210122）10 mg/次、1次/d口服降脂治療，繼續(xù)給予利伐沙班20 mg/次、1次/d口服抗凝治療，因患者發(fā)生腦卒中，原計劃于2023-02-22的化療未能進行。1周后患者言語不清癥狀有所好轉(zhuǎn)并出院。2023-03-07患者再次來本院進行度伐利尤單抗1 000 mg免疫治療+替吉奧（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，藥品批號：2F0243E28）60 mg/次、2次/d化療。2023-03-07下午患者突發(fā)失語，無法咀嚼以及吞咽，伴四肢無力，神經(jīng)系統(tǒng)查體陽性體征為混合型失語，四肢肌力3級。顱腦MRI檢查顯示：左側(cè)額葉、島葉、顳枕葉交界區(qū)亞急性栓塞灶，雙側(cè)大腦半球、小腦半球多發(fā)急性栓塞灶，右側(cè)額顳頂葉亞急性栓塞。顱腦DWI檢查顯示：雙側(cè)基底核、放射冠、枕葉、額葉、頂葉、顳枕葉、顳葉、島葉及雙側(cè)小腦半球多發(fā)梗死，見圖8?？紤]患者梗死灶多、面積大，警惕出血風(fēng)險，給予利伐沙班10 mg/次、1次/d口服抗凝治療，瑞舒伐他汀10 mg/次、1次/d口服降脂治療及改善微循環(huán)、促進神經(jīng)修復(fù)等治療，因患者預(yù)后差，2023-03-10家屬要求出院。院外繼續(xù)口服利伐沙班10 mg/次、1次/d。電話隨訪，患者出院后1周再發(fā)左側(cè)肢體無力伴口角歪斜，家屬訴患者左下肢無肢體活動（肌力0級）。出院后第12天患者再次出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，完全性失語，后出現(xiàn)昏迷，于出院后14 d死亡。

圖3 患者下肢CTV檢查結(jié)果Figure 3 Lower limb CTV examination results of patient

圖4 患者肺動脈CTA檢查結(jié)果Figure 4 Pulmonary artery CTA examination results of patient

圖5 患者肝穿刺活檢病理檢查結(jié)果Figure 5 Pathological examination of liver puncture biopsy results of patient

圖6 2023-02-20患者顱腦DWI檢查結(jié)果Figure 6 Cranial DWI examination results of patient at 2023-02-20

圖7 2023-02-20患者下肢靜脈彩超檢查結(jié)果Figure 7 Lower limb venous ultrasound examination results of patient at 2023-02-20

圖8 2023-03-07患者顱腦DWI檢查結(jié)果Figure 8 Cranial DWI examination results of patient at 2023-03-07

2 討論

本例患者為肝膽管細胞癌，病程中先后發(fā)生下肢深靜脈血栓形成、肺動脈栓塞，反復(fù)出現(xiàn)多發(fā)大腦動脈栓塞，為特魯索綜合征典型病例。有研究報道，特魯索綜合征相關(guān)急性腦梗死顱腦MRI表現(xiàn)具有一定特征性，包括病灶累及雙側(cè)前、后循環(huán)3個以上血管分布區(qū)域，病灶位于大腦半球或小腦半球皮質(zhì)、皮質(zhì)下或深部白質(zhì)區(qū)，病灶多呈斑點狀、小片狀，單純大面積病灶少見［3-4］。本例患者兩次顱腦MRI檢查均顯示為多發(fā)、不對稱的斑點狀或斑片狀急性梗死病灶，符合特魯索綜合征的典型影像學(xué)表現(xiàn)。特魯索綜合征的原發(fā)腫瘤部位多為肺，其次為胰腺、結(jié)腸、直腸、腎臟、前列腺［5］，本例患者原發(fā)腫瘤為肝癌，臨床罕見。腫瘤患者易發(fā)生血栓栓塞的機制可能為：（1）腫瘤細胞分泌的促凝劑與宿主血管之間相互作用，當(dāng)巨噬細胞與腫瘤細胞相互作用時可釋放IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，促進血栓形成，或腫瘤細胞直接激活凝血因子而使機體處于高凝狀態(tài)［6］。（2）惡性腫瘤患者凝血酶、蛋白C水平降低，導(dǎo)致抗凝活性降低，加速血栓形成［7］。SOGA等［8］報道了1例發(fā)生非感染性血栓性心內(nèi)膜炎的特魯索綜合征患者，ITO等［9］報道1例子宮內(nèi)膜癌并發(fā)腦梗死患者發(fā)生非感染性血栓性心內(nèi)膜炎。推測腫瘤細胞可能導(dǎo)致非感染性血栓性心內(nèi)膜炎［10］。本例患者外周血D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物明顯升高，考慮其發(fā)生腦動脈血栓栓塞的首要原因為其血液處于高凝狀態(tài)。已有研究表明，D-二聚體診斷腫瘤相關(guān)腦動脈血栓栓塞的特異度和陽性預(yù)測值較高［11］。本例患者未行經(jīng)食管心臟超聲檢查，是否存在非感染性血栓性心內(nèi)膜炎尚不知曉?；颊邇纱文X動脈血栓栓塞均發(fā)生在化療后，分析原因，化療藥物可通過損傷內(nèi)皮細胞而造成凝血系統(tǒng)異常，進而導(dǎo)致腦動脈血栓栓塞的發(fā)生［12］。國外已有研究報道，感染、化療、放療均會增加腫瘤患者腦動脈血栓栓塞發(fā)生率［13-14］。

對于腫瘤合并VTE的治療，《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）》［2］推薦，無抗凝禁忌證的情況下應(yīng)立即給予抗凝治療，可選用藥物包括普通肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉、華法林以及凝血因子Ⅹa直接抑制劑（如利伐沙班），利伐沙班推薦劑量為前3周15 mg/次、2次/d，3周后維持治療劑量為20 mg/次、1次/d；對于合并肺栓塞的患者應(yīng)接受6～12個月的抗凝治療，對于活動性腫瘤或持續(xù)存在危險因素的患者應(yīng)考慮長期抗凝治療。

但是對于腫瘤合并動脈血栓栓塞癥的治療，目前尚無統(tǒng)一意見，腦動脈血栓栓塞是動脈血栓栓塞的常見類型之一，由于腫瘤相關(guān)腦動脈血栓栓塞的發(fā)病機制復(fù)雜，目前沒有高質(zhì)量證據(jù)來指導(dǎo)其急性期處理及二級預(yù)防。既往研究表明，腫瘤合并急性腦動脈血栓栓塞患者接受靜脈溶栓治療不會增加其癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險［15］，但缺乏大樣本量臨床隨機對照試驗進行證實。SEOK等［16］研究結(jié)果顯示，惡性腫瘤患者預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物后，其頸動脈血栓信號明顯減弱，提示抗凝藥物有降低惡性腫瘤患者腦動脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險的可能，但還需要更多的研究進一步證實。本例患者針對下肢深靜脈血栓及肺栓塞給予利伐沙班抗凝治療，但抗凝藥物劑量不足，抗凝治療不充分，這可能在一定程度上與患者后續(xù)反復(fù)發(fā)生腦動脈血栓栓塞相關(guān)。NAKAO等［17］報道了1例肺腺癌患者，即使接受充足劑量的依法沙班抗凝治療，仍反復(fù)發(fā)生腦動脈血栓栓塞。NAITO等［18］對26例表現(xiàn)為腦梗死的特魯索綜合征患者分析發(fā)現(xiàn)，肝素治療具有多方面的抗血栓形成作用，可能適用于腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞的預(yù)防。但一項關(guān)于48例腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞患者的臨床觀察性研究發(fā)現(xiàn)，接受新型口服抗凝藥與低分子肝素治療的患者的臨床結(jié)局和安全性相似［19］。NAVI等［20］比較了依諾肝素和阿司匹林對腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞患者復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件、大出血、生存率的影響，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。一項研究納入了543例有腫瘤病史的腦梗死患者，結(jié)果顯示，與接受阿司匹林（100 mg/次，1次/d）治療的患者比較，接受利伐沙班（15 mg/次，1次/d）治療的患者大出血發(fā)生率更高［21］。國內(nèi)一項研究選取28例腫瘤合并急性腦梗死患者，結(jié)果顯示，小劑量利伐沙班（2.5 mg/次，2次/d）聯(lián)合阿司匹林（100 mg/次，1次/d）的臨床療效優(yōu)于單用阿司匹林或利伐沙班［22］。

綜上所述，惡性腫瘤患者易發(fā)生腦動脈血栓栓塞，其發(fā)生機制復(fù)雜，D-二聚體具有較高的特異度，而顱腦MRI對腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞具有較高的診斷價值。低分子肝素、新型口服抗凝藥、阿司匹林抗凝治療可減少腦動脈血栓栓塞復(fù)發(fā)，但缺乏大樣本量、長期隨訪研究結(jié)果，期待未來有更多關(guān)于腫瘤相關(guān)動脈血栓栓塞抗栓策略的高質(zhì)量臨床研究。

作者貢獻：郭功兵進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，資料收集，論文撰寫；郭功兵、陳敏進行資料整理；郭功兵、陳敏、張小喬進行論文的修訂；張小喬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。