丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的臨床療效

段凱強，吳艷峰，薛嘉海，李娟，李春玲，王巍

急性缺血性卒中指原位血栓或血栓阻塞腦血管造成腦組織血流中斷、缺血缺氧而引發(fā)的一種疾病。靜脈溶栓是治療該病的有效方式，其可開通閉塞血管，并預(yù)防新血栓形成［1-2］。相關(guān)研究結(jié)果顯示，46%及以上的急性缺血性卒中患者經(jīng)過靜脈溶栓治療實現(xiàn)了血管再通，避免了腦血栓形成，但部分患者可能出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，進而嚴重影響患者的治療效果和預(yù)后［3-4］。丁苯酞可有效改善腦組織缺血缺氧狀態(tài)，促進腦組織微循環(huán)，保護線粒體，進而改善患者神經(jīng)功能［5］。本研究旨在探討丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年1月至2022年4月張家口市第一醫(yī)院收治的急性缺血性卒中患者164例，將接受丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療的患者作為觀察組（n=86），將僅接受阿替普酶靜脈溶栓治療的患者作為對照組（n=78）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中急性缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦CT、MRI等影像學(xué)檢查確診；（2）首次發(fā)??；（3）單發(fā)病灶；（4）發(fā)病至入院時間＜4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴重心、肺、肝、腎、腸道疾病者；（2）合并惡性腫瘤者；（3）合并凝血功能障礙者；（4）合并其他嚴重腦血管疾病者；（5）合并嚴重認知障礙及精神疾病者；（6）有顱腦外傷史、顱腦手術(shù)史者；（7）合并免疫系統(tǒng)疾病者；（8）對本研究所用藥物過敏者；（9）合并活動性感染者。兩組性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、發(fā)病至入院時間、治療時間及合并高血壓、糖尿病、心房顫動者占比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 治療方法 所有患者按照《中國腦血管病一級預(yù)防指南2015》［7］開展?fàn)I養(yǎng)支持、抗感染、治療腦水腫、抗血壓等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予注射用阿替普酶（生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準(zhǔn)字SJ20160054）靜脈溶栓治療，1 min內(nèi)靜脈推注10%，然后調(diào)整為1 h內(nèi)靜脈泵注剩余部分。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予丁苯酞治療，第1～7天靜脈滴注丁苯酞（生產(chǎn)廠家：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041）25 mg/次，2次/d；第8～90天口服丁苯酞軟膠囊（生產(chǎn)廠家：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299），2粒/次，3次/d。其余治療遵循《中國腦血管病防治指南》［8］中的相關(guān)規(guī)定。

1.3 觀察指標(biāo) （1）基線資料。收集所有患者的基線資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、發(fā)病至入院時間、治療時間及合并高血壓、糖尿病、心房顫動情況。（2）神經(jīng)遞質(zhì)及病灶體積。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者入院時、出院時中樞神經(jīng)特異性蛋白β（central nervous system specificprotein β，S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）。記錄兩組患者入院時、出院時病灶體積。（3）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分。分別于入院時、溶栓后1 h、溶栓后24 h、出院時采用NIHSS［9］評估患者神經(jīng)功能受損情況，其共包括11項內(nèi)容，總分42分，分值越高提示患者神經(jīng)功能受損越嚴重。（4）彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）參數(shù)。采用Siemens Magnetom Trio Tim 3.0 T進行MRI檢查，患者取仰臥位，選用16通道標(biāo)準(zhǔn)頭顱線圈，用海綿墊固定患者頭部，用耳塞封閉雙外耳道，行T1WI、T2WI、DWI、FLAIR常規(guī)軸位掃描，并進行T2WI冠狀位、矢狀位掃描，而后開展DTI掃描。參數(shù)設(shè)置：TE 93 ms，TR 5 700 ms，層厚3.0 mm，采集矩陣128×128，彌散敏感梯度方向數(shù)30，激勵次數(shù)1次；同時設(shè)置彌散加權(quán)數(shù)b1=0，b2=1 000，采集時間198 s。西門子后處理工作站在接收到DTI圖像后，通過DICOM格式將其導(dǎo)出，再借助Diffusion Toolkit后處理軟件對圖像及其參數(shù)進行預(yù)處理。由1名有5年以上工作經(jīng)驗的影像學(xué)醫(yī)師分別在部分各向異性系數(shù)（fraction anisotropy，F(xiàn)A）圖、彩色FA圖各層面標(biāo)出梗死灶感興趣區(qū)及其對側(cè)正常腦組織，得到相應(yīng)表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）及FA，每個區(qū)域測量3次，取平均值；然后計算相對ADC和相對FA，公式如下：相對ADC=患側(cè)ADC/健側(cè)ADC，相對FA=患側(cè)FA/健側(cè)FA。（5）不良反應(yīng)。記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、牙齦出血、腦出血、肝功能受損、腎功能受損、皮疹。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；不同時間點NIHSS評分比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關(guān)分析探討急性缺血性卒中患者NIHSS評分與DTI參數(shù)的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)及病灶體積 兩組入院時S100β、NSE、病灶體積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組出院時S100β、NSE分別低于本組入院時，病灶體積分別小于本組入院時，且觀察組出院時S100β、NSE低于對照組，病灶體積小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組入院時、出院時神經(jīng)遞質(zhì)及病灶體積比較（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitters and lesion volume between the two groups at admission and discharge

表2 兩組入院時、出院時神經(jīng)遞質(zhì)及病灶體積比較（±s）Table 2 Comparison of neurotransmitters and lesion volume between the two groups at admission and discharge

注：S100β=中樞神經(jīng)特異性蛋白β，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶；a表示與本組入院時比較，P＜0.05

組別例數(shù)S100β（μg/L）NSE（μg/L）病灶體積（cm3）入院時出院時入院時出院時入院時出院時對照組78 2.95±0.53 0.86±0.21a 34.0±5.2 17.7±3.7a 15.3±4.3 13.2±3.2a觀察組86 2.96±0.62 0.28±0.09a 33.7±6.1 12.2±2.8a 15.5±4.9 11.2±2.6a t值-0.11023.3650.14010.749-0.3204.414 P值0.912＜0.0010.753＜0.0010.750＜0.001

2.2 NIHSS評分 時間與治療方法在NIHSS評分上存在交互作用（P＜0.05）；時間、治療方法在NIHSS評分上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。兩組溶栓后1 h、溶栓后24 h、出院時NIHSS評分分別低于本組入院時，溶栓后24 h、出院時NIHSS評分分別低于本組溶栓后1 h，出院時NIHSS評分分別低于本組溶栓后24 h，且觀察組溶栓后24 h、出院時NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

表3 兩組不同時間NIHSS評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS scores between the two groups at different time

注：a表示與本組入院時比較，P＜0.05；b表示與本組溶栓后1 h比較，P＜0.05；c表示與本組溶栓后24 h比較，P＜0.05；d表示與對照組比較，P＜0.05

組別例數(shù)入院時溶栓后1 h 溶栓后24 h 出院時對照組7815.6±5.2 10.0±3.6a 8.5±2.6ab 6.5±1.9abc觀察組8615.7±5.2 10.3±3.2a 5.2±2.1abd 3.6±1.1abcd F值F交互=29.827，F(xiàn)時間=898.533，F(xiàn)組間=14.418 P值P交互＜0.001，P時間＜0.001，P組間＜0.001

2.3 DTI參數(shù) 兩組入院時患側(cè)ADC、入院時患側(cè)FA、健側(cè)ADC、健側(cè)FA、入院時相對ADC、入院時相對FA比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組出院時患側(cè)ADC、患側(cè)FA、相對ADC、相對FA分別高于本組入院時，且觀察組出院時患側(cè)ADC、患側(cè)FA、相對ADC、相對FA高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組DTI參數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of DTI parameters between the two groups

表4 兩組DTI參數(shù)比較（±s）Table 4 Comparison of DTI parameters between the two groups

注：a表示與本組入院時比較，P＜0.05；ADC=表觀彌散系數(shù)，F(xiàn)A=部分各向異性系數(shù)

組別例數(shù)患側(cè)ADC（×10-3 mm2/s）患側(cè)FA（×10-3 mm2/s）健側(cè)ADC（×10-3 mm2/s）健側(cè)FA（×10-3 mm2/s）相對ADC相對FA入院時出院時入院時出院時入院時出院時入院時出院時對照組780.590±0.182 0.714±0.112a 0.279±0.068 0.339±0.078a0.738±0.0520.568±0.1130.797±0.233 0.965±0.113a 0.502±0.131 0.606±0.124a觀察組860.586±0.178 0.813±0.138a 0.278±0.066 0.412±0.068a0.736±0.0650.571±0.1120.793±0.221 1.105±0.172a 0.492±0.098 0.734±0.114a t值0.142-5.0140.096-6.4040.216-0.1710.130-6.1160.520-6.914 P值0.887＜0.0010.924＜0.0010.8690.8650.897＜0.0010.604＜0.001

2.4 NIHSS評分與DTI參數(shù)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，急性缺血性卒中患者出院時NIHSS評分與出院時相對ADC呈負相關(guān)（r=-0.179，P=0.022），與出院時相對FA呈負相關(guān)（r=-0.241，P=0.002）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組惡心嘔吐、牙齦出血、腦出血、皮疹發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組肝功能受損、腎功能受損發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

3 討論

急性缺血性卒中具有發(fā)展迅猛、反復(fù)發(fā)作等特點，患者腦組織長時間缺血缺氧會造成不可逆的神經(jīng)損傷，進而嚴重影響患者的生活質(zhì)量。臨床中常用阿替普酶作為靜脈溶栓治療藥物，其可以結(jié)合機體中的纖維蛋白并將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，提升溶栓效果，減少炎癥因子釋放。但單獨應(yīng)用阿替普酶的復(fù)發(fā)率較高［1］。丁苯酞是一種神經(jīng)保護藥物，具有保護神經(jīng)元、減少細胞凋亡的作用；其具有較好的抗氧化作用，可在靜脈溶栓中協(xié)同阿替普酶減少谷氨酸、炎癥因子釋放，增加血管內(nèi)皮動能，改善卒中患者血液高凝狀態(tài)，促進腦組織血液微循環(huán)，提升臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，兩組出院時S100β、NSE分別低于本組入院時，病灶體積分別小于本組入院時，且觀察組出院時S100β、NSE低于對照組，病灶體積小于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓能更有效地降低急性缺血性卒中患者神經(jīng)遞質(zhì)及縮小病灶體積。臨床上常用S100β、NSE評估卒中后神經(jīng)損傷情況［10］。阿替普酶靜脈溶栓可短時間內(nèi)有效溶栓，進而減輕患者神經(jīng)功能損傷，而丁苯酞又能保護線粒體，強化患者腦組織微循環(huán)的穩(wěn)定性，防止腦損傷，減少S100β、NSE釋放。既往研究認為，NIHSS評分是評估急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能損傷的一項重要指標(biāo)，其評分越高提示患者神經(jīng)功能損傷程度越嚴重，患者的預(yù)后不佳［11-13］。本研究結(jié)果顯示，時間與治療方法在NIHSS評分上存在交互作用，時間、治療方法在NIHSS評分上主效應(yīng)均顯著；兩組溶栓后1 h、溶栓后24 h、出院時NIHSS評分分別低于本組入院時，溶栓后24 h、出院時NIHSS評分分別低于本組溶栓后1 h，出院時NIHSS評分分別低于本組溶栓后24 h，且觀察組溶栓后24 h、出院時NIHSS評分低于對照組。提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓可有效減輕急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能損傷。分析原因可能是丁苯酞可有效彌補阿替普酶靜脈溶栓的治療缺陷，進一步打開閉塞的腦血管，增加患者腦血流量，促進患者側(cè)支循環(huán)，改善患者腦區(qū)循環(huán)，修復(fù)患者神經(jīng)功能，提升治療效果。

DTI是新型成像技術(shù)，被廣泛用于醫(yī)療、生物解剖領(lǐng)域，該項技術(shù)是以分子布朗運動原理為基礎(chǔ)，通過動態(tài)研究組織內(nèi)水分子的彌散情況，觀察患者組織微結(jié)構(gòu)損傷，進而評估腦神經(jīng)受損程度，臨床上廣泛用于診斷、鑒別神經(jīng)系統(tǒng)疾病［14-15］。其中ADC可有效追蹤和觀察腦白質(zhì)纖維束的變化，彌補其他影像學(xué)檢查無法展示腦組織結(jié)構(gòu)和功能信息的缺陷，這對患者診斷、治療及預(yù)后均有積極意義［16-17］。通過計算得到的相對ADC可反映病灶形態(tài)變化。FA可在一定程度上反映纖維髓鞘與細胞膜的完整性，其在腦白質(zhì)缺血性病灶內(nèi)存在明顯改變，主要原因為纖維髓鞘與細胞膜完整結(jié)構(gòu)被破壞后引發(fā)有序的各向異性結(jié)構(gòu)喪失。通過計算得到的相對FA可分析各向異性結(jié)構(gòu)的喪失程度［16-17］。本研究結(jié)果顯示，兩組出院時患側(cè)ADC、患側(cè)FA、相對ADC、相對FA分別高于本組入院時，且觀察組出院時患側(cè)ADC、患側(cè)FA、相對ADC、相對FA高于對照組。提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓可有效改善急性缺血性卒中患者腦組織血液受阻情況，增加血液流動，導(dǎo)致相對ADC增加。而相對FA與相對ADC變化一致的原因可能是：腦白質(zhì)對缺血敏感，促使缺血病灶區(qū)發(fā)展為血管源性水腫，繼而損傷內(nèi)皮細胞，誘使大分子物質(zhì)或水分滲透到細胞外間隙，加重腦組織缺血缺氧，造成微循環(huán)受阻，進一步造成纖維腫脹，縮小纖維束間隙，破壞神經(jīng)元、軸突等，進而導(dǎo)致腦組織微觀結(jié)構(gòu)改變，造成正常組織、結(jié)構(gòu)被破壞，從而導(dǎo)致相對FA降低［18-19］。本研究Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，急性缺血性卒中患者出院時NIHSS評分與出院時相對ADC、相對FA均呈負相關(guān)，提示隨著患側(cè)ADC、FA增加，NIHSS評分減少，意味著患者的神經(jīng)功能損傷減輕。本研究結(jié)果還顯示，觀察組肝功能受損、腎功能受損發(fā)生率低于對照組，提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中患者具有較好的安全性。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓可降低急性缺血性卒中患者S100β、NSE，縮小病灶體積，減輕神經(jīng)功能損傷及腦組織損傷。但本研究為單中心、小樣本量研究，其研究結(jié)果可能存在一定偏倚，未來需大樣本量、多中心研究進一步證實本研究結(jié)論。

作者貢獻：段凱強進行文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究的實施與可行性分析，撰寫/修訂論文，對文章整體負責(zé)、監(jiān)督管理；吳艷峰、薛嘉海、李娟、李春玲、王巍進行資料收集；吳艷峰進行資料整理、統(tǒng)計學(xué)處理，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。