吳永基 陳康娜 鐘華瑞
新生兒腸外營養(yǎng)(PN)是指醫(yī)生開具所需營養(yǎng)成分劑量,按照一定順序將碳水化合物(葡萄糖等)、氨基酸(必需和非必需氨基酸)、脂肪乳、維生素和微量元素等營養(yǎng)成分混合于營養(yǎng)袋中,再經中心或周圍靜脈以一定速率給患者輸注的營養(yǎng)支持。新生兒PN 主要用于新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU),適用于早產兒、呼吸窘迫綜合征、低或極低出生體重兒等不能喂養(yǎng)的患兒;此外,新生兒生長發(fā)育迅速、新陳代謝旺盛、營養(yǎng)需求高,而其營養(yǎng)和能量儲備不足,導致其生長發(fā)育受到了阻礙[1]。研究表明,全腸外營養(yǎng)液治療對促進兒童早期體重恢復和健康成長具有顯著效應,利于改善早產兒和危重新生兒的臨床癥狀,減少不良反應以及提高生存率[2]。目前,新生兒PN 還存在諸多不合理問題,如處方組成、劑量和配比等不合理問題;不僅不能滿足生長發(fā)育的需要,甚至對新生兒健康產生直接的負面影響。靜脈用藥調配中心(PIVAS)的藥師在審查PN 處方對新生兒適宜性方面發(fā)揮重要作用,對不合格醫(yī)囑進行有效干預,并在無菌條件下,由經過專業(yè)培訓的調配人員按照PN 液調配順序進行調配,可保障新生兒用藥安全,提高新生兒PN 支持治療的規(guī)范性、合理性、安全性。本研究就某院PIVAS 調配的新生兒PN 處方的合理性進行分析?,F(xiàn)報道如下。
從中山大學附屬第五醫(yī)院PIVAS 智慧園系統(tǒng)導出新生兒PN 處方862 張,時間為2022 年7—11 月共計患兒180 例。
對PN 處方基本情況、糖脂比、熱氮比、葡萄糖濃度、氨基酸濃度、電解質濃度等數據進行處理、匯總分析;根據得出結果進行新生兒PN 處方合理性及營養(yǎng)液穩(wěn)定性影響因素的討論。評判標準參考近年來國內外新生兒PN 形成的專業(yè)共識、指南,例如《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南》[3](2013 年版)、《腸外營養(yǎng)臨床藥學共識(第二版)》[4](簡稱《共識》)、《規(guī)范腸外營養(yǎng)液配制》[5]等。
本院2022 年7—11 月PIVAS 調配的PN 處方共862 張,患兒共計180 例,男117 例,女63 例,男女比例約2∶1,患兒年齡0~35 d。180 例患兒中,接受PN 治療的主要疾病診斷包括高危兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產兒、重癥肺炎、嘔吐、新生兒呻吟,占93.34%,見表1。患兒使用PN 支持時間1~31 d,平均(4.79±5.79)d,平均增重(10.26±20.32)g/(kg?d)。接受PN 支持治療主要時間段為1~5 d,占75.55%,見表2。
表1 180 例患兒的基本情況(n=180)
表2 新生兒PN 使用天數(n=180)
本院新生兒PN 處方常用藥物品種由碳水化合物、脂肪乳、氨基酸、電解質、微量元素等組成。見表3。
液體量35.0~536.0 ml,平均(158.02±71.01)ml;總熱量16.38~537.53 kJ,平均(90.38±39.21)kJ;葡萄糖濃度1.39%~20.81%,平均(10.05±2.84)%;氨基酸濃度1.82%~19.08%,平均(11.57±2.52)%;熱氮比 10.66~441.77 kcal/g,平均(119.86±31.88)kcal/g;一價陽離子濃度0~297.29 mmol/L,平均(42.77±24.48)mmol/L,無添加鈣和鎂等二價陽離子的注射液;多種微量元素注射液(Ⅱ)使用劑量為1~2 ml,平均(1.21±0.36)ml。所抽取862張?zhí)幏街邪被釢舛确弦笳急葹?8.84%;葡萄糖濃度符合要求占比為99.42%;熱氮比符合要求占比為56.26%,異常占比為43.74%;糖脂比符合要求占比為42.69%,異常占比為57.31%;一陽離子濃度符合要求占比為99.77%。見表4。
表4 新生兒PN 液配比情況(n=862)
指南推薦使用PN 的適應證包括新生兒經胃腸道喂養(yǎng)存在不耐受情況或胃腸道攝入量不能達到所需總熱量的70%,或喂養(yǎng)時間少于3 d 的情況,如先天性消化道畸形(腸閉鎖、食管閉鎖等)、后天胃腸道疾?。▔乃佬孕∧c結腸炎等)、早產兒等[6]。應用PN 的新生兒疾病包括低出生體重兒、超低出生體重兒、高危兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產兒、肺炎、嘔吐等。180 例患兒中,接受PN 治療的主要疾病診斷包括高危兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產兒、重癥肺炎、嘔吐、新生兒呻吟,占93.34%,提示本院新生兒PN 應用較為合理。早產兒和低出生體重兒消化吸收功能發(fā)育遲緩,會存在吮吸與吞咽動作缺乏、失調,同時存在能量和營養(yǎng)素儲備不足的情況,可能導致患兒出現(xiàn)饑餓和營養(yǎng)不良情況,影響其生長發(fā)育,因此進行PN 治療是首要任務。
本研究中,共有86 例患兒的用藥天數≥3 d,比例達47.78%,存在部分不合理現(xiàn)象。新生兒出生后,生理上的變化是非??斓?,醫(yī)師查房后,會根據患兒每天的具體情況來確定和調整PN 處方。醫(yī)生需加強對新生兒使用PN 液判斷能力,同時藥師應積極為醫(yī)師提供有效建議。
新生兒PN 主要是為了滿足新陳代謝和生長發(fā)育的需要,治療所需營養(yǎng)成分種類相對于成人要簡單,除了三大主要成分外,其他營養(yǎng)物質包括電解質、各種微量元素等,應適量添加。本院使用的氨基酸是小兒復方氨基酸(18AA-I),與成人氨基酸相比,降低了易產生高苯丙氨酸血癥、高蛋氨酸血癥和低組氨酸血癥的苯丙、蛋、甘氨酸的用量,同時增加了促進新生兒生長發(fā)育的組氨酸,對于早產兒及足月兒必需的半胱氨酸、酪氨酸用量,適用于3歲以下嬰幼兒[7];而且氨基酸呈酸堿兩性,具有緩沖作用,可防止陽離子與脂肪乳顆粒碰撞,減慢脂肪乳顆粒的結合而發(fā)生絮凝[8]。在使用脂肪乳方面,PN處方選擇了中/長鏈脂肪乳和多種油脂肪乳作為脂肪乳,由于其結構、生化和代謝特征,更適合于新生兒、早產兒,而且對改善危重新生兒營養(yǎng)狀況有顯著療效,對新生兒肝膽功能影響較小,有利于新生兒脂代謝內環(huán)境的穩(wěn)定,不易引起高脂血癥[9]。最新上市的多種油脂肪乳將大豆油、中鏈三酰甘油、橄欖油和魚油按一定比例物理混合,其中魚油成分主要為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),不僅可進一步增強患者的免疫功能,減輕炎癥反應,而且在一定程度上還可改善其神經發(fā)育的結局[10];與應用中/長鏈脂肪乳比較,多種油脂肪乳能減輕超低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積癥(PNAC)嚴重程度[11]。黃貞儀等[12]的系統(tǒng)評價結果表明,PN 支持治療大于2 周的早產兒貧血、低磷、低鈣更常見,建議每日補充鈣、磷、鐵。由表3 可知,本院新生兒PN 配方選擇營養(yǎng)成分方面基本是合理的,配方中未添加鈣、磷及微量元素。
3.4.1 葡萄糖終濃度 在新生兒中使用PN 液相對于成人來說并不復雜,但混合液本身是一個不穩(wěn)定的系統(tǒng)。如果每種成分的濃度不適當,會導致混合液中產生破乳、顆粒等有害物質,此外,還有一些不溶物是肉眼無法觀察到的,這將帶來極大的用藥安全隱患。本院在選擇新生兒PN 處方營養(yǎng)成分以及藥師審核處方方面基本合理。除了PN 液主要組成成分外,現(xiàn)還有一些新生兒專用的注射液,如氨基酸類、維生素類及微量元素。PN 液的穩(wěn)定性與配置混合步驟、脂肪乳穩(wěn)定性、鈣與磷穩(wěn)定性、維生素和微量營養(yǎng)素穩(wěn)定性等有關[13]。由表3 可知,本院新生兒PN 處方中重點關注的是脂肪乳穩(wěn)定性;而影響脂肪乳穩(wěn)定性的因素有葡萄糖濃度、混合液pH、電解質濃度、脂肪酸種類等[4]。葡萄糖是作為新生兒PN 液的主要能量來源之一,可產生熱量為4.1 kcal/g;而葡萄糖注射液的pH 值為3.2~5.5,當葡萄糖濃度過高大于23%時,混合液的pH 值會降低,可使脂肪乳的表面電荷減少,負電位下降,脂肪顆粒間空隙消失,產生凝聚;當混合液的pH 值低于脂肪乳的穩(wěn)定性pH 范圍6.0~8.9 時,脂肪乳的穩(wěn)定性就會被破壞[14]。因此,《共識》指出,葡萄糖濃度宜為3.3%~23%,本研究中絕大部分處方的葡萄糖濃度在合理范圍內,在表4 中僅有5 例葡萄糖濃度偏低,占0.58%,說明本院新生兒PN 控制葡萄糖濃度時嚴格執(zhí)行《共識》標準要求。
3.4.2 氨基酸終濃度 氨基酸在PN 液中屬于兩性分子,在同一個碳原子上連接了一個酸性羧基(-COOH)和一個堿性氨基(-NH2),具有一定的緩沖作用,但由于廠家不同,氨基酸的種類與含量也有所不同,緩沖能力大同小異。《共識》[4]推薦氨基酸的濃度≥2.5%,能對抗混合液pH 值過低,對脂肪乳穩(wěn)定性有重要作用,且濃度越高,緩沖作用越強[15]。從表4可知氨基酸濃度<2.5%的處方10張,占1.16%,提示本院新生兒PN 處方在醫(yī)師與藥師共同努力下氨基酸濃度控制基本合理;經藥師與醫(yī)師的溝通了解得知,確定氨基酸的使用劑量需要考慮體重、代謝率等多項指標。對于部分腎功能不全的新生兒,需減少氨基酸的劑量,這也是導致氨基酸偏低的原因。此外,本院使用的小兒專用氨基酸(18AA-I)含有較多支鏈氨基酸,例如?;撬?、異亮氨酸、纈氨酸和亮氨酸,導致pH 值低于成人,影響其穩(wěn)定性[16]。
3.4.3 電解質濃度 導致脂肪乳不穩(wěn)定的另外一個重要因素是PN 處方中電解質濃度過高。如果電解質陽離子濃度過高,脂肪乳液間的負電位會降低,導致乳液顆粒聚集直至破乳,從而影響營養(yǎng)液的穩(wěn)定性[17];根據Schulz-Hardy 法則:聚沉值與離子價數的倒數6 次方成正比,聚沉值越小,聚沉能力越大,即二價陽離子對脂肪乳的聚沉作用明顯大于一價陽離子[18]?!豆沧R》[4]指出一價陽離子濃度不高于150 mmol/L,二價陽離子濃度不高于5 mmol/L。本院新生兒862 張PN 處方中一價陽離子濃度大于150 mmol/L 的有2 張,占0.232%,且所有處方中均未添加含有Ca2+、Mg2+等的注射液,一價陽離子濃度控制較好,均在濃度范圍內,但仍存在安全隱患,新生兒腎臟尚未發(fā)育成熟,腎功能維持電解質穩(wěn)態(tài)的能力較弱,容易出現(xiàn)電解質紊亂[19]。未添加Ca2+、Mg2+等二價陽離子原因出于營養(yǎng)液的安全性考慮,根據臨床實際情況需從另外途徑給予。新生兒毛細血管直徑為3~5 μm,在PN 液中常見粒徑大于5 μm的不溶性顆粒,因此需要特別注意其中的不溶性顆粒,以防止因肺栓塞引起的呼吸衰竭,威脅患兒生命健康[5]。有文獻[20]資料表明,在室溫25 ℃以下,濃度為25 mmol/L葡萄糖酸鈣和16 mmol/L有機磷酸鹽,可使PN 液內出現(xiàn)顏色變化和可逆脂質膜,但沒有粒徑大于5 μm 的脂質顆粒出現(xiàn),是目前主要用于評估脂肪乳穩(wěn)定性的參數。當醫(yī)師開具PN 處方時,藥師應及時溝通與給予協(xié)助,不僅要考慮新生兒疾病的營養(yǎng)需求,還要關注營養(yǎng)液混合物的穩(wěn)定性。需注意的是部分廠家的氨基酸制劑中含有電解質,仍需要計入PN 電解質濃度中。
3.5.1 熱氮比 862 張PN 處方中485 張熱氮比在推薦范圍內[6](100~200 kcal/g)。熱氮比計算公式[4]:熱氮比(kcal∶g)=非蛋白熱量(kcal)∶[復方氨基酸(g)×16% +丙氨酰谷氨酰胺(g)×12.89%],是PN 液中葡萄糖和脂肪乳熱量之和與氨基酸氮質量的比值。熱氮比過低,可能是葡萄糖濃度過低或脂肪乳缺乏,讓氨基酸提供熱量,不利于新生兒蛋白質合成代謝,破壞了正氮平衡,出現(xiàn)腎功能異常。從表4 可知熱氮比偏低處方有361 張,占41.88%,有糖無脂肪處方357 張,處方成分缺脂肪乳,在糖濃度適宜前提下,總的熱量降低,導致熱氮比偏低,所以藥師審核處方時還需要提高對熱氮比過低的關注。如果熱氮比過高,機體會將剩余的非蛋白質熱量轉化為脂肪,導致肝臟浸潤、高血糖、高氨血癥和肝功能障礙[21]。此時,藥師審核處方時發(fā)現(xiàn)熱氮比偏低,可以給予醫(yī)生反饋建議,葡萄糖、脂肪乳的用量增加或者氨基酸用量減少。
3.5.2 糖脂比 新生兒在接受PN 支持治療時,為了使氨基酸能進入細胞,參與蛋白質的合成代謝,這時需要非蛋白熱量供應必須充足,減少氨基酸轉化成能量,所以脂肪供能應占總供能量的 25%~40%[22],且糖與脂肪的熱量比為(1~3)∶1,特定病種如呼吸系統(tǒng)或腫瘤惡質病糖脂比可為1∶1,但任何情況下脂肪乳供能不應超過60%。糖脂比低易導致高三酰甘油血癥或脂肪超負荷綜合征;糖脂比高可導致新生兒缺乏必需脂肪酸,出現(xiàn)高血糖、低磷血癥、脂肪肝、高滲透壓等并發(fā)癥,增加體內水分負荷,引起血栓性靜脈炎[23]。在本研究中,76 張?zhí)幏降奶侵绕?,而?1 張?zhí)幏降奶侵绕?,這表明成分配比存在不合理情況,需要與醫(yī)師進行溝通,適當提高葡萄糖在PN 中的比例。脂肪乳和葡萄糖作為提供非蛋白質熱量的雙重能量系統(tǒng)的優(yōu)勢已是PN 使用的共識。雙重能量系統(tǒng)對于新生兒和幼兒的PN 非常重要,因新生兒氧化葡萄糖的能力有限,需要外界脂肪乳來補充必需脂肪酸[13]。從表4 可知有糖無脂處方占41.42%,處方成分配比存在不合理。在謝宗德關于《危重新生兒疾病的腸外營養(yǎng)》[24]研究中指出,極低出生體重兒會在72 h 內出現(xiàn)必需脂肪酸缺乏癥,原因是其出生時脂肪儲備極低。但劉萬秀等[25]的研究中指出,由于新生兒脂肪乳補充的時機和數量仍存在爭議,積極的營養(yǎng)策略可能會增加并發(fā)癥發(fā)生率,因此臨床實踐中脂肪乳的補充量仍有待進一步研究和分析。
綜上所述,本院新生兒PN 處方的主要問題在于配比,如氨基酸終濃度過低、一價陽離子濃度超標、熱氮比異常,以及由缺少脂肪乳導致的糖脂比偏低等,臨床醫(yī)師需提高營養(yǎng)支持治療用藥的合理性。同時,藥師在日常工作中應豐富營養(yǎng)支持知識體系,合理利用好預審處方系統(tǒng)等信息化工具,出現(xiàn)不合理處方時及時聯(lián)系臨床醫(yī)生,共同確保用于新生兒的PN 有效、安全、穩(wěn)定。