瘦素的生物學(xué)作用及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

周向陽，吳迪，米甜，李文娟

(1.河北大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000；2.河北省炎性自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制及防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北 保定 071000)

瘦素是由人類染色體7q31.3的肥胖基因(obese gene，OB)編碼的一種分泌型蛋白質(zhì)，1994年由Friedman團(tuán)隊(duì)克隆[1]。在人類和嚙齒動(dòng)物中，血漿瘦素水平反映了脂肪組織庫的充盈狀態(tài)，與體脂總量呈正相關(guān)[2]，因此可作為良好的體脂含量生物標(biāo)志物。此外，代謝紊亂和病態(tài)肥胖患者體內(nèi)瘦素和其受體(leptin receptor，LEPR)表達(dá)異常[3]，影響其在神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥、胰島素分泌、傷口愈合以及腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中的作用，提示瘦素參與體內(nèi)多種重要生物學(xué)功能的調(diào)節(jié)。

1 瘦素

瘦素是由167個(gè)氨基酸組成的非糖基化蛋白，作為具有四螺旋束的細(xì)胞因子[4]，包含1個(gè)二硫鍵(圖1)。成熟的瘦素需要切掉其氨基端21個(gè)氨基酸信號(hào)肽成為具有強(qiáng)親水性的單鏈球形分子，分泌入血后，分別以游離和結(jié)合兩種狀態(tài)存在，前者為活性形式。機(jī)體內(nèi)，瘦素主要由脂肪組織中的白色脂肪細(xì)胞(white adipose tissue，WAT)分泌，在胎盤、卵巢、乳腺、骨骼肌、胃和淋巴組織等呈現(xiàn)低水平[5]；血清瘦素水平遵循晝夜節(jié)律，夜間高于白天[6]。此外，代謝和內(nèi)分泌因素也影響瘦素的表達(dá)和分泌，如葡萄糖、胰島素和雌激素可促進(jìn)其分泌，而兒茶酚胺或腎上腺素能受體激動(dòng)劑、甲狀腺激素和雄激素則抑制其分泌[7]。血漿瘦素濃度則具有顯著的性別差異，成年女性每單位脂肪質(zhì)量的血清瘦素濃度高于男性[8]，其生理意義尚不清楚。

圖1 瘦素的結(jié)構(gòu)模型

瘦素對能量穩(wěn)態(tài)的影響主要通過其在大腦中的作用來介導(dǎo)，還參與控制下丘腦-垂體-性腺軸影響機(jī)體生殖發(fā)育的過程和腎上腺素的分泌。瘦素穿過血-腦脊液屏障(blood brain barrier，BBB)轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞可能涉及LEPR和獨(dú)立于LEPR的相關(guān)機(jī)制，部分瘦素以飽和運(yùn)輸?shù)姆绞竭M(jìn)入腦脊液[9]。另有研究[10]表明，瘦素可不通過BBB直接刺激下丘腦內(nèi)側(cè)區(qū)域的弓狀核部分神經(jīng)元進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，且這些神經(jīng)元表現(xiàn)出對循環(huán)瘦素的高敏感性。Murphy等[11]研究表明，WAT分泌的內(nèi)源性瘦素還可作為旁分泌因子激活支配組織的脊髓感覺神經(jīng)。因此，外周瘦素可不進(jìn)入大腦，通過激活部分傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系發(fā)揮作用；或者直接作用于外周組織，調(diào)節(jié)胰島素分泌，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成，并影響免疫系統(tǒng)[12]。

2 LEPR

LEPR由人類染色體1p31.3的糖尿病基因編碼，可以識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)瘦素，目前研究[13]顯示，其共有6種亞型，分別命名為LEPR-a至LEPR-f，根據(jù)選擇性剪切和存在形式分為長型(LEPR-b)、短型(LEPR-a、LEPR-c、LEPR-d、LEPR-f)和可溶型(LEPR-e)。長型和短型LEPR有共同的胞外結(jié)構(gòu)域(839個(gè)氨基酸殘基)和跨膜結(jié)構(gòu)域(34個(gè)氨基酸)，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域長度不同。LEPR可自身寡聚形成同源二聚體[14]，瘦素可介導(dǎo)該二聚體的進(jìn)一步寡聚化，形成具有4個(gè)瘦素分子和4個(gè)LEPR分子的四元信號(hào)復(fù)合物[15]；也可能需要更高階的LEPR聚類來實(shí)現(xiàn)瘦素信號(hào)的最佳激活[16]。LEPR-b亞型是瘦素發(fā)揮功能的主要受體，在大腦與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的區(qū)域高表達(dá)[17]；LEPR-a在腎臟、肺、脈絡(luò)叢和腦微血管中表達(dá)，可能對瘦素通過BBB轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦中起重要作用，也與瘦素的清除有關(guān)。LEPR在細(xì)胞表面的停留時(shí)間很短，同時(shí)受到分別由內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)-1和ES-2調(diào)節(jié)的配體依賴和配體非依賴的內(nèi)吞作用，隨后被溶酶體所降解[18]。

3 瘦素的生物學(xué)作用及其作用途徑

3.1 瘦素與代謝

瘦素作為一種調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡的激素，在下丘腦內(nèi)弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核和外側(cè)區(qū)核團(tuán)中發(fā)現(xiàn)了其反應(yīng)神經(jīng)元的異質(zhì)性群體[19]。弓狀核和腹內(nèi)側(cè)核區(qū)域與瘦素調(diào)節(jié)葡萄糖代謝有關(guān)，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)。在靜脈和腦室內(nèi)輸注瘦素后可以增強(qiáng)小鼠葡萄糖代謝，與多種組織(包括心臟、棕色脂肪組織和骨骼肌)的葡萄糖攝取增加有關(guān)[20-21]。Lee等[22]研究表明，在體外，瘦素可以抑制胰腺β細(xì)胞的胰島素基因表達(dá)及其分泌，并抑制異位脂肪堆積，保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受脂肪毒性。瘦素對葡萄糖穩(wěn)態(tài)影響還與胰島素的敏感性增加[23-24]以及慢速瘦素給藥期間血漿胰島素循環(huán)水平的顯著降低相關(guān)[25]。同時(shí)瘦素改善糖代謝的能力也可以通過胰島素非依賴性機(jī)制實(shí)現(xiàn)，研究[26]表明，在使用鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)破壞胰腺β細(xì)胞功能引起極低的血漿胰島素水平誘導(dǎo)高血糖大鼠模型中，慢速皮下注射瘦素可改善胰島素缺乏糖尿病大鼠的血糖，葡萄糖代謝率顯著提高。Neumann等[27]在聯(lián)合注射STZ和胰島素出現(xiàn)受體拮抗作用的小鼠中，發(fā)現(xiàn)瘦素仍然能夠降低血糖。這些研究都表明瘦素在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。

其次，瘦素通過增加機(jī)體的能量消耗和影響食物攝取來調(diào)節(jié)生物體能量代謝，從而使其體脂保持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)(圖2A)。研究[28]證實(shí)，脂肪組織的分解受交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)的調(diào)節(jié)，OB-/ob-小鼠以及飲食誘導(dǎo)瘦素抵抗的肥胖小鼠中皮下脂肪組織受SNS支配顯著減弱。對于OB-/ob-小鼠，通過緩慢給予瘦素作用于下丘腦弓狀核區(qū)域中的刺鼠相關(guān)蛋白(Agouti-related protein，AgRP)和促黑素皮質(zhì)素(pro-opiomelanocortin，POMC)神經(jīng)元，進(jìn)一步調(diào)節(jié)下丘腦室旁核中的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)表達(dá)，恢復(fù)SNS對脂肪組織的支配，這表明瘦素是SNS支配脂肪組織分解所必需的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)分子。在外周組織中，瘦素還能直接或通過交感神經(jīng)間接激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)，從而抑制乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)活性，并刺激外周組織中脂肪酸的氧化，繼而減少脂肪合成，增加脂肪氧化分解[29]。AMPK早期激活是通過瘦素直接作用于外周組織，而后期的激活則依賴瘦素對下丘腦-交感神經(jīng)系統(tǒng)軸的作用。Jaubert等[30]研究表明，瘦素可引起脂肪分解和非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acids，NEFA)氧化，并在大鼠WAT外植體中通過蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)依賴機(jī)制激活脂肪細(xì)胞一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)誘導(dǎo)NO合成，硝化磷酸烯醇丙酮酸羧激酶C(phosphoenolpyruvate carboxykinase C，PEPCK-C)，進(jìn)而降低其水平。而NOS抑制劑預(yù)處理后可消除瘦素對脂代謝及甘油生成的影響，表明瘦素可減少甘油生成和NEFA再酯化，限制大鼠能量儲(chǔ)存。因此，在脂代謝過程中瘦素是不可或缺的。

A 代謝；B 炎癥；C 免疫；D 創(chuàng)傷愈合；E 腫瘤圖2 瘦素的生物學(xué)作用及機(jī)制

3.2 瘦素在炎癥和免疫過程中的作用

脂肪組織是一個(gè)動(dòng)態(tài)的內(nèi)分泌器官，它不僅產(chǎn)生脂肪因子，還分泌在人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用的促炎和抗炎細(xì)胞因子(圖2B)，WAT是與肥胖相關(guān)的炎癥因子的主要來源[31]。一般來說，在炎癥急性期，瘦素促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子，同時(shí)減少抗炎介質(zhì)如IL-10的分泌[32]。瘦素單獨(dú)或聯(lián)合IL-1可促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的表達(dá)，促進(jìn)NO、前列腺素E和IL-8等炎性因子的產(chǎn)生。C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)對于瘦素誘導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子及破壞性遞質(zhì)有一定調(diào)節(jié)作用，通過激活下游磷脂酶C(phospholipase C，PLC)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)促進(jìn)NO合成，形成炎性環(huán)境，這些都是瘦素刺激氧化應(yīng)激的體現(xiàn)[33]。脂肪組織巨噬細(xì)胞(adipose tissue macrophages，ATMs)與肥胖應(yīng)激下的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，Acedo等[34]證實(shí)，瘦素在ATM極化過程中促進(jìn)ATM向M2抗炎表型巨噬細(xì)胞的活化，但同時(shí)也產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-6和特異性趨化因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等。研究[35]表明，肥胖者血清瘦素水平升高導(dǎo)致全身低水平的炎癥發(fā)生，在心血管中誘發(fā)血管炎癥和血管平滑肌肥大，這些因素都會(huì)導(dǎo)致肥胖患者更容易患上動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠心病和血栓。另外，在炎癥非急性期，瘦素也發(fā)揮抗炎作用。有研究[36]表明，瘦素可以通過刺激ATMs中的環(huán)磷酸腺苷信號(hào)，通過PKA抑制鹽誘導(dǎo)激酶(salt-inducible kinase，SIK)磷酸化修飾組蛋白去乙?；?(histone deacetylase 4，HDAC4)，去磷酸化后的HDAC4通過抑制細(xì)胞核中的NF-κB基因活性，降低炎癥反應(yīng)的程度。Gan等[37]將瘦素的炎癥反應(yīng)與叉頭框蛋白C2(forkhead box protein C2，F(xiàn)OXC2)聯(lián)系起來，后者通過與Janus激酶2(Janus kinase 2，JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)-PR結(jié)構(gòu)域16(PR/SET domain 16，PRDM16)途徑的下游相互作用來減輕脂肪細(xì)胞的炎癥。這些研究證實(shí)瘦素可以通過多種途徑參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

小鼠和人類瘦素功能的遺傳缺陷與胸腺萎縮和免疫缺陷有關(guān)，因此易受感染。瘦素在體外刺激人單核細(xì)胞的增殖和活化，并增加單核細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)，同時(shí)，通過激活JAK2-STAT3通路，增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞中CC趨化因子配體(CC chemokine ligand，CCL)的表達(dá)[38](圖2C)。瘦素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α間接激活人中性粒細(xì)胞，通過TNF-α和CXC基序趨化因子配體1(C-X-C motif chemokine ligand 1，CXCL1)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移，依賴磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)通路誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向炎癥部位募集，但與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of Rapamycin，mTOR)信號(hào)傳導(dǎo)無關(guān)[39]。瘦素還能保護(hù)中性粒細(xì)胞免于凋亡，延遲線粒體中細(xì)胞色素c的釋放和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的激活。對于T細(xì)胞的增殖和活化，瘦素在不同情況下也發(fā)揮不同作用。通過激活小鼠體內(nèi)mTOR通路，瘦素抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)增殖[40]，對效應(yīng)T細(xì)胞(effector T cells，Teffs)則促進(jìn)其增殖[41]，可能會(huì)更好地抑制自身免疫反應(yīng)。有研究[42]表明，瘦素水平在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中異常升高，能促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的存活和增殖，可能用于自身免疫性疾病的靶向治療。

3.3 瘦素與創(chuàng)傷愈合

機(jī)體的創(chuàng)傷愈合被認(rèn)為是一個(gè)動(dòng)態(tài)而復(fù)雜的過程，涉及多種激素和細(xì)胞因子。近年研究發(fā)現(xiàn)，瘦素作為一種促創(chuàng)傷愈合因子參與創(chuàng)傷修復(fù)的調(diào)控(圖2D)，在創(chuàng)面的表達(dá)快速上調(diào)[43]。在小鼠創(chuàng)面用瘦素抗體中和瘦素作用后，創(chuàng)面愈合進(jìn)程延緩，同時(shí)OB-/ob-小鼠的傷口愈合能力也降低。瘦素可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及再血管化發(fā)揮血管生長因子的作用[44-45]。Tadokoro 等[46]將瘦素與緩釋可吸水凝膠一起應(yīng)用于小鼠背部皮膚的化學(xué)性傷口，觀察創(chuàng)面修復(fù)過程并測量潰瘍面積后發(fā)現(xiàn)，瘦素治療組傷后第8天創(chuàng)面再上皮化明顯增強(qiáng)，潰瘍區(qū)結(jié)締組織中血管生成增加，促進(jìn)了傷口愈合。Umeki等[47]將瘦素應(yīng)用于兔牙齦創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)局部注射瘦素后口腔黏膜上皮細(xì)胞遷移，口腔黏膜創(chuàng)面區(qū)完全愈合所需的時(shí)間縮短，潰瘍下結(jié)締組織的血管生成增加，從而促進(jìn)口腔黏膜的愈合。Tanigawa等[48]在OB-/ob-小鼠中觀察到，胃潰瘍愈合損傷在于血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)和血管生成的減少，OB-/ob-小鼠給予瘦素可逆轉(zhuǎn)胃潰瘍并伴隨VEGF表達(dá)和血管生成增加。此外，瘦素可以作為角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂原，活化角質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular-signal-regulated kinases，ERK)信號(hào)通路，促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的增殖及遷移[49]；瘦素還能通過JAK2/STAT3信號(hào)通路以劑量依賴方式誘導(dǎo)人口腔角質(zhì)形成細(xì)胞表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor，KGF)表達(dá)增加[50]，趨化上皮細(xì)胞從創(chuàng)緣向創(chuàng)面遷移，加速創(chuàng)面的上皮化，促進(jìn)創(chuàng)面收縮，在創(chuàng)面愈合中起重要作用。瘦素還可以通過促進(jìn)傷口部位的肉芽組織生成和膠原蛋白合成，增強(qiáng)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)，從而加速傷口愈合[51]。此外，瘦素基因轉(zhuǎn)錄水平在皮膚成纖維細(xì)胞缺氧后迅速上調(diào)，這種反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制涉及低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)激活[52-53]，后者與瘦素基因啟動(dòng)子中的低氧反應(yīng)元件(hypoxia response element，HRE)結(jié)合，誘導(dǎo)瘦素的快速表達(dá)。但持續(xù)高濃度瘦素并不能改善創(chuàng)面皮膚再上皮化及創(chuàng)面愈合能力，El-Deeb等[54]測定了瘦素在糖尿病大鼠和正常大鼠口腔創(chuàng)面中的愈合能力，正常大鼠創(chuàng)面上皮的愈合程度明顯高于糖尿病大鼠，這種結(jié)果可能與糖尿病大鼠存在瘦素抵抗的作用有關(guān)，提示瘦素可作為一種促進(jìn)非糖尿病患者口腔黏膜創(chuàng)面愈合的治療手段。

3.4 瘦素與癌癥

肥胖作為多種癌癥發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素，涉及的生物學(xué)機(jī)制包括脂肪組織重構(gòu)及脂肪因子分泌異常、炎癥和氧化應(yīng)激、異位脂肪沉積和腸道微生物群改變等[55-56]。肥胖者癌癥周圍的脂肪細(xì)胞是癌癥基質(zhì)中的一類重要成分，通過釋放各種脂肪因子和代謝產(chǎn)物為癌癥組織提供特殊的微環(huán)境[57]。瘦素作為一種關(guān)鍵脂肪因子，通過與瘦素受體結(jié)合在多種癌癥如肝癌[58]、肺癌[59]、乳腺癌[60- 61]、前列腺癌[62]、結(jié)直腸癌[63]、腎癌[64]和黑色素瘤[65]等的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用(圖2E)。瘦素促進(jìn)肝癌發(fā)展的直接作用主要由PI3K/Akt、MEK/ERK1/2和JAK2信號(hào)通路之間的相互作用所介導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)下游細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)增加，同時(shí)逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化生長因子β1(transform growth factors β1，TGFβ1)所介導(dǎo)的BCL2相關(guān)X(BCL2 associated X，BAX)上調(diào)來阻止腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮促肝癌細(xì)胞增殖的作用[66]。由于腫瘤在發(fā)生與發(fā)展的過程中需要大量的血液供應(yīng)，因此血管生成對于惡性實(shí)體腫瘤突破上皮基膜后進(jìn)一步侵襲發(fā)展是至關(guān)重要的。Ribatti等[67]采用免疫組織化學(xué)等方法，通過檢測40例肝癌患者血管內(nèi)皮和肝癌細(xì)胞的瘦素和LEPR的表達(dá)及腫瘤微血管密度，發(fā)現(xiàn)瘦素與其受體的表達(dá)和肝癌的血管生成水平顯著相關(guān)，表明瘦素可能通過增強(qiáng)血管生成發(fā)揮促肝癌發(fā)展的作用。腫瘤組織周圍環(huán)境的主要組成部分是細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)，腫瘤細(xì)胞通過侵襲周圍的ECM，促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的遷移和發(fā)展[68]。瘦素還可增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinase-7，MMP-7)表達(dá)以促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲，用ERK或JNK抑制劑進(jìn)行預(yù)處理顯著減弱瘦素介導(dǎo)的作用，表明這些信號(hào)通路參與瘦素對卵巢癌進(jìn)展的影響[69]。人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)與細(xì)胞的永生化、腫瘤的發(fā)生和細(xì)胞的衰老密切相關(guān)，其水平?jīng)Q定細(xì)胞端粒酶的活性，Stefanou等[70]認(rèn)為，瘦素的表達(dá)與肝癌組織中的hTERT表達(dá)水平高度相關(guān)，通過對肝癌HepG2細(xì)胞體外培養(yǎng)后進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，瘦素是通過STAT3和MYC/Max二聚化蛋白(max dimerization protein，Mad)/MYC相關(guān)因子X(MYC associated factor X，MAX)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化hTERT，促進(jìn)MMP-9和MMP-13的表達(dá)，為肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供更有利的環(huán)境。

4 結(jié)語

瘦素作為一種多功能脂肪因子，最新研究證實(shí)它與能量代謝、炎癥反應(yīng)和生殖發(fā)育有關(guān)，在病理生理過程中同樣具有重要的作用。目前有關(guān)疾病與瘦素的研究主要集中在肥胖、糖尿病、心血管疾病、創(chuàng)傷愈合及腫瘤發(fā)展等方面?？傊?，瘦素對機(jī)體的影響廣泛，調(diào)節(jié)生理作用具有多效性。人類對瘦素的研究也處于一個(gè)初步的階段，仍然有很多問題亟待解決：瘦素如何通過BBB轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入大腦發(fā)揮相關(guān)作用有待進(jìn)一步研究；瘦素作用于多個(gè)腦區(qū)，但參與脂肪組織中脂解調(diào)節(jié)或控制這些交感神經(jīng)的分支神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)尚未完全清楚；肥胖患者中血漿瘦素水平升高，存在瘦素抵抗的相關(guān)機(jī)制也尚未完全闡明；瘦素在皮膚創(chuàng)傷中發(fā)揮作用的確切機(jī)制沒有得到充分了解；瘦素及其受體參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚不明朗。這些問題的有效解決，需要在未來深入探究瘦素在正常生理與病理中的雙重作用及其調(diào)控機(jī)制，可對臨床相關(guān)疾病的診斷與治療方面提供新的思路和理論依據(jù)。