急性呼吸窘迫綜合征頑固性低氧的挽救治療策略

張紅強，張冰，瞿海龍

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，河北 保定 071000)

從1967年Ashbaugh等[1]首次提出急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的概念，到2012年柏林標準的廣泛認可，對ARDS的研究與治療已經(jīng)歷時近50年，對其病理生理的改變有了深入的認識與理解。而ARDS的病死率卻仍高居不下，達35%～46%[2]。機械通氣是治療ARDS的基石，“肺保護性通氣”(lung protective ventilation，LPV)已被臨床廣泛實施。小潮氣量和限制平臺壓的通氣策略希望改善患者氧合，又不致肺部“二次傷害”，即防止出現(xiàn)呼吸機相關(guān)肺損傷(ventilator induced lung injury，VILI)：容積傷、氣壓傷、剪切傷和生物傷。然而這樣的通氣策略對重度ARDS導(dǎo)致的低氧血癥卻無明顯改善，仍有10%～15%的患者死于頑固性低氧[3]。頑固性低氧的概念尚無統(tǒng)一標準，通常是指以LPV為基礎(chǔ)，呼氣末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)在5 cmH2O或以上時氧合指數(shù)低于150 mmHg[4]。對這些患者往往需要應(yīng)用“肺開放”或“肺休息”策略，如俯臥位通氣、肌肉松弛藥物的應(yīng)用、肺復(fù)張、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等。面對眾多的挽救治療策略，如何選擇個體化的治療方式尤為重要。

1 俯臥位通氣

俯臥位通氣可降低ARDS患者肺部重力依賴區(qū)的壓迫，使腹側(cè)與背側(cè)胸腔內(nèi)壓均勻分布、改善通氣血流比。與仰臥位通氣相比，俯臥位可使肺部充氣更加均一、減少VILI的發(fā)生[5]。重力依賴區(qū)的肺組織重新開放后與其灌注血流相匹配，減少分流的發(fā)生，而且俯臥位由于重力作用，有利于痰液的引流，減少肺部感染的發(fā)生[6]。研究表明，ARDS患者實施俯臥位通氣可改善氧合，而更多實驗發(fā)現(xiàn)盡管患者氧合得到提高，但卻對預(yù)后無明顯影響[7-8]。一項Meta分析揭示了其原因，俯臥位可改善頑固性低氧患者臨床預(yù)后，而輕度ARDS俯臥位并不提高存活率[9]。一項多中心的PROSEVA研究，對頑固性低氧患者在實施LPV策略和應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻滯劑基礎(chǔ)上應(yīng)用俯臥位，每日俯臥位時間至少16 h，平均實施時間4.4 d；與仰臥位通氣組相比，其病死率顯著下降[10]。然而單純的俯臥位不能給患者帶來更多的益處，需與LPV策略聯(lián)合實施才能取得較好臨床效果[11]。

當然俯臥位通氣也存在自己的弊端。長時間的俯臥位可導(dǎo)致局部壓瘡、氣道梗阻、嘔吐，同時腹內(nèi)壓升高可影響肝腎功能、減少靜脈回流。然而這些并發(fā)癥是可防可控的，只要嚴格遵循俯臥位通氣的操作規(guī)范與流程，由經(jīng)驗豐富的團隊實施就可將并發(fā)癥減少到最低。中國重癥呼吸學(xué)組也發(fā)布了關(guān)于俯臥位通氣治療規(guī)范化流程，用于指導(dǎo)臨床俯臥位安全實施[12]。俯臥位通氣無絕對禁忌證，但對于嚴重的頭面部及頸部外傷、顱內(nèi)高壓、骨盆或脊髓需固定手術(shù)、血流動力學(xué)不穩(wěn)定等患者，需嚴格評估其風(fēng)險性[13]。

2 神經(jīng)肌肉阻滯劑的應(yīng)用

神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscular blocking agents，NMBA)通常用于存在明顯呼吸困難且自主呼吸很努力的患者，可降低患者氧耗、改善人機同步性。而且由于自主呼吸消失、胸腔負壓下降，可減輕病變肺組織的應(yīng)力與應(yīng)變，進而避免由局部跨肺壓過大導(dǎo)致的肺損傷[14]。隨著呼吸力學(xué)的改善與通氣/血流比的優(yōu)化，肺組織的功能殘氣量增加、血液分流減少，同時還可減少VILI發(fā)生[15]。一項研究將56例頑固性低氧的ARDS患者隨機分成2組，這些患者氧合指數(shù)均小于150 mmHg，其PEEP應(yīng)用水平均在5 cmH2O或以上，2組均給予LPV策略，其中一組給予NMBA治療。結(jié)果顯示，與對照組比較，NMBA治療組在48 h、96 h、120 h時氧合狀態(tài)明顯改善、應(yīng)用的PEEP水平更低[16]。該研究團隊隨后又實施了一項隨機對照試驗，對36例頑固性低氧患者實施48 h的NMBA治療，其結(jié)果同樣顯示NMBA組氧合改善，且白介素-6和白介素-8的水平明顯低于對照組，提示NMBA還可降低患者的全身炎癥反應(yīng)[17]。ACURASYS研究納入340例嚴重ARDS患者，一組患者實施安慰劑治療，一組給予48 h的NMBA持續(xù)應(yīng)用。結(jié)果提示，NMBA組90 d病死率低于對照組，其呼吸機應(yīng)用時間、氣胸發(fā)生率也明顯下降[18]。

然而就在NMBA逐漸被臨床醫(yī)師認可與接受時，2019年發(fā)布的一項多中心大規(guī)模隨機對照研究(ROSE試驗)結(jié)果，早期聯(lián)合應(yīng)用NMBA與深鎮(zhèn)靜并不能使ARDS患者的病死率得到改善，為NMBA的應(yīng)用帶來了爭議[19]。中國學(xué)者的一項薈萃分析顯示，NMBA有助于降低中重度ARDS患者ICU住院病死率，但28 d和90 d的病死率并未降低[13]。因此，NMBA對頑固性低氧的ARDS患者是否可改善預(yù)后，仍需進一步研究結(jié)果支持。

3 肺復(fù)張和高PEEP

肺復(fù)張可通過短暫提高跨肺壓開放塌陷肺泡，提高肺的順應(yīng)性、改善氧合。ARDS存在肺間質(zhì)和肺泡水腫，同時由于實施小潮氣量通氣，患者往往存在重力依賴的肺不張。在機械通氣時不張肺組織肺泡反復(fù)開閉，通氣良好的肺組織出現(xiàn)過度充氣，從而會加重肺損傷[20]。肺復(fù)張是“肺開放”的方法之一，通過較高的氣道壓力開放不張肺組織的肺泡，并應(yīng)用一定水平PEEP維持肺泡開放，進而改善氧合、減輕VILI。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是最常用的肺復(fù)張方法，通過給患者持續(xù)30～40 s的30～40 cmH2O氣道正壓，打開陷閉肺泡。其他肺復(fù)張手法包括PEEP遞增漸進肺復(fù)張、控制性膨肺法。其中漸進性肺復(fù)張療效確切，而且對血流動力學(xué)影響小。肺泡一旦被復(fù)張，需應(yīng)用一定水平的外源性PEEP防止肺泡塌陷，PEEP的高低需根據(jù)患者的氧合狀態(tài)、肺順應(yīng)性進行調(diào)節(jié)。

對于輕度ARDS患者(200 mmHg<氧合指數(shù)<300 mmHg)在實施小潮氣量通氣時，應(yīng)用高水平PEEP肺復(fù)張對患者無任何益處。對于嚴重低氧的ARDS患者(氧合指數(shù)<150 mmHg)高水平PEEP有利于肺復(fù)張和器官功能恢復(fù)[21]。然而一項多中心研究納入1 010例中重度ARDS患者，分別實施肺復(fù)張和高水平PEEP通氣與常規(guī)治療，結(jié)果顯示肺復(fù)張和高水平PEEP組氣胸發(fā)生率增高，28 d和6個月病死率升高[22]。因此，高水平PEEP雖然可改善患者氧合，但卻不能做到“肺保護”，而且還可導(dǎo)致靜脈回心血量減少、肺血管阻力增加，誘發(fā)肺源性心臟病。肺復(fù)張不能使全部ARDS患者獲益，需嚴格選擇適應(yīng)證：肺外源性ARDS以滲出為主，而不是完全實變；病變較均一，病變越明顯，肺部可復(fù)張性越好。

4 非常規(guī)通氣方式

氣道壓力釋放通氣(airway pressure release ventilation，APRV)患者在較高CPAP水平上自主呼吸，氣道壓力間斷、短暫地釋放到較低壓力水平。該方式延長CPAP時間促進肺泡復(fù)張，縮短壓力釋放時間，阻止肺泡塌陷。APRV允許患者自主呼吸，具有以下優(yōu)點：改善人機同步性；避免頻繁肺泡開放，減少VILI發(fā)生；使通氣/血流比更加匹配；減少鎮(zhèn)靜藥物的應(yīng)用；降低胸內(nèi)壓及右房壓；改善心功能。但是該模式不能限制潮氣量，存在跨肺壓過大導(dǎo)致肺過度充氣風(fēng)險。而且需患者自主觸發(fā)，不能用于需深鎮(zhèn)靜和肌肉松弛劑的患者。呼氣時間短，阻塞性肺疾病患者可導(dǎo)致內(nèi)源性PEEP，此類患者存在相對禁忌[23]。研究顯示，APRV能實現(xiàn)“肺保護通氣”，有效地開放肺并維持肺開放，改善重度ARDS患者頑固性低氧，保證組織器官氧供，且不引起血流動力學(xué)改變[24]。然而多數(shù)研究顯示，APRV雖可提高氧合、短期改善患者臨床預(yù)后，卻不能降低病死率[25]。因此該方式未被ARDS有關(guān)指南推薦為臨床實施方案。

高頻振蕩通氣(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)是指呼吸頻率為3～15 Hz的小潮氣量(1～4 mL/kg)通氣，以維持一個較高的平均氣道壓[26]。HFOV通過高壓促進肺膨脹維持氧合、高頻小潮氣量促進二氧化碳排出，其目的在于促進塌陷肺泡復(fù)張、減少肺不張。兩項關(guān)于HFOV治療ARDS隨機對照試驗顯示，與傳統(tǒng)通氣模式實施LPV策略比較，HFOV并未降低患者病死率，而且其中一個實驗提示，HFOV增加患者病死率[27-28]。在OSCILLATE研究中，548例早期中重度ARDS患者隨機實施HFOV或傳統(tǒng)低潮氣量高PEEP通氣，HFOV通氣組院內(nèi)病死率高達47%，遠高于傳統(tǒng)通氣組(病死率35%)[28]。分析其原因考慮與氣道高壓致血流動力學(xué)不穩(wěn)定、右心功能衰竭、大劑量鎮(zhèn)靜劑應(yīng)用有關(guān)。一項Meta分析提示對于輕中度ARDS患者HFOV可增加病死率，而對于頑固性低氧尤其是氧合指數(shù)小于60 mmHg的患者，HFOV可降低病死率[29]。目前HFOV治療中重度ARDS并未作為常規(guī)推薦，其臨床的絕對適應(yīng)證仍需進一步研究。

5 肺血管擴張劑的應(yīng)用

吸入性肺血管擴張劑能選擇性地擴張通氣良好肺組織血管，使血流重新分布，改善通氣/血流匹配。肺血管擴張、肺動脈壓力下降，進而氧合功能改善。吸入劑局部用藥、半衰期短，其全身作用輕。吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)是常用的一種血管擴張劑，臨床上其吸入濃度多為5～80 ppm。對于傳統(tǒng)治療無效、需要較高吸氧濃度和高PEEP的ARDS患者，iNO能夠有效提高氧分壓、降低肺動脈壓力。然而iNO也不能作為治療ARDS的常規(guī)方法，因為尚無證據(jù)表明其可改善患者預(yù)后[30]。iNO存在許多負效應(yīng)，尤其是可導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥、加重腎功能損害。吸入性前列環(huán)素可用于存在肺動脈高壓、右心功能不全的頑固性低氧患者[31]。與iNO相比吸入性前列環(huán)素更易于臨床操作，可將其置入霧化器內(nèi)與呼吸機管路相連，方便簡潔，而且吸入的前列環(huán)素價格較iNO低。盡管吸入性前列環(huán)素具有抑制血小板聚集作用，但尚無臨床實驗表明其可導(dǎo)致重大出血事件的發(fā)生[32]。同樣吸入性肺血管擴張劑不能常規(guī)作為ARDS的治療手段，對于存在肺動脈高壓的患者可作為輔助的治療方法。

6 ECMO的應(yīng)用

ECMO治療重度ARDS已有40余年的歷史，H1N1甲型流感及新型冠狀病毒感染的爆發(fā)，使ECMO治療呼吸衰竭的患者例數(shù)劇增，為臨床積累了豐富的經(jīng)驗[33-34]。ECMO治療重度ARDS本質(zhì)為“肺休息”策略，通過體外膜肺實現(xiàn)氣血交換，部分或完全替代肺臟功能，降低機械通氣條件，減少病變肺組織的做功，從而有利于肺部疾患恢復(fù)。英國開展了一項CESAR研究，對68例重度ARDS患者在LPV基礎(chǔ)上實施ECMO治療，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)通氣組相比，ECMO組病死率下降了16%，結(jié)果令人鼓舞[35]。然而該研究亦存在缺陷，因為ECMO治療組同時實施了嚴格的LPV治療，很難將病死率下降完全歸功于ECMO的作用。2009年H1N1甲型流感世界范圍大流行，很多存在頑固性低氧的ARDS患者實施了ECMO治療，這些患者的生存率為68%～77%，顯著高于無ECMO治療患者[33]。2019年新型冠狀病毒感染爆發(fā)，成為全球面對的公共衛(wèi)生事件。對于重度的新型冠狀病毒感染患者由于存在頑固性低氧，單純的機械通氣、抗病毒治療很難取得療效，ECMO的應(yīng)用成功地挽救了部分患者的生命[36]。

到目前為止，對于重度ARDS患者何時應(yīng)用ECMO尚無統(tǒng)一標準，不同亞型ARDS是否均可從ECMO中獲益亦無定論。一項早期應(yīng)用ECMO治療重度ARDS的隨機試驗顯示，對氧合指數(shù)小于50 mmHg持續(xù)3 h或氧合指數(shù)小于80 mmHg持續(xù)6 h即實施ECMO治療患者，60 d時患者病死率與對照組相比并無下降[37]。值得注意的是該研究對照組有28%的患者轉(zhuǎn)為ECMO治療，這可能是導(dǎo)致該實驗出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因。盡管在早期ECMO治療的患者中觀察到病死率和腎功能衰竭呈下降趨勢，然而ECMO真正的臨床效益仍需進一步研究。

ARDS導(dǎo)致的頑固性低氧給臨床治療帶來了嚴重的挑戰(zhàn)，臨床上采取的挽救性治療策略，除了ECMO和肺血管擴張劑外，都是以開放塌陷肺泡為目的，通過減少分流、降低死腔、改善肺順應(yīng)性提高氧合。然而除俯臥位通氣具有明確降低病死率外，其他方法均有不同程度的爭議，仍需進一步研究，以指導(dǎo)臨床實踐。