BDNF基因、同伴關(guān)系與青少年早期抑郁：基于動(dòng)態(tài)發(fā)展視角*

曹衍淼 方惠慈 朱欣悅 紀(jì)林芹 張文新

基因、同伴關(guān)系與青少年早期抑郁：基于動(dòng)態(tài)發(fā)展視角*

曹衍淼 方惠慈 朱欣悅 紀(jì)林芹 張文新

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院, 濟(jì)南 250014)

青少年抑郁是遺傳基因與環(huán)境動(dòng)態(tài)交互作用的結(jié)果, 但是現(xiàn)有研究忽視了抑郁遺傳效應(yīng)的發(fā)展動(dòng)態(tài)性。本研究通過對(duì)1086名青少年(平均年齡12.32, 50%女生)進(jìn)行3年的追蹤, 分別從遺傳效應(yīng)的年齡差異以及遺傳效應(yīng)影響抑郁發(fā)展軌跡的角度, 考察基因與同伴關(guān)系對(duì)青少年抑郁的動(dòng)態(tài)影響。結(jié)果顯示：(1)在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上,基因與同伴拒絕交互影響青少年抑郁, 但其作用模式存在年齡差異：12歲時(shí), MetMet基因型攜帶者對(duì)環(huán)境敏感性高于ValMet基因型攜帶者; 13歲時(shí), MetMet和ValVal基因型攜帶者對(duì)環(huán)境的敏感性均高于ValMet基因型攜帶者; 14歲時(shí), ValVal基因型攜帶者對(duì)環(huán)境的敏感性高于ValMet基因型攜帶者。(2)青少年早期抑郁呈線性增長趨勢, 但是抑郁初始水平與增長速度無關(guān)。(3)基因與同伴拒絕交互預(yù)測青少年抑郁的初始水平, 相比ValMet基因型, 攜帶MetMet基因型的青少年在經(jīng)歷同伴拒絕后抑郁初始水平更高。(4)基因顯著預(yù)測青少年抑郁增長速度, 相比ValMet基因型攜帶者, 攜帶MetMet和ValVal基因型的青少年抑郁增長速度更快。

青少年抑郁, BDNF基因, 同伴拒絕, 年齡差異, 潛變量增長模型

1 問題提出

近20年來, 抑郁的分子遺傳研究取得了系列重要突破。既有研究探索了眾多抑郁的風(fēng)險(xiǎn)基因及其與環(huán)境的交互作用機(jī)制, 揭示了基因通過內(nèi)表型影響抑郁的潛在過程(如Cao et al., 2021; Caspi et al., 2003)。然而, 多數(shù)分子遺傳研究仍然采用靜態(tài)視角, 對(duì)抑郁遺傳效應(yīng)的動(dòng)態(tài)發(fā)展問題關(guān)注不足。特別是在該領(lǐng)域一系列關(guān)鍵問題上, 譬如“抑郁的遺傳效應(yīng)是否隨年齡增長發(fā)生變化？” “風(fēng)險(xiǎn)基因如何在抑郁發(fā)展中發(fā)揮作用”等, 已有研究尚不能給出確定的答案。本研究采用動(dòng)態(tài)發(fā)展視角, 考察腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,)基因與同伴關(guān)系交互作用的年齡差異及其對(duì)青少年抑郁發(fā)展軌跡的影響。

1.1 BDNF基因、同伴關(guān)系與青少年抑郁

根據(jù)抑郁的神經(jīng)營養(yǎng)假說(neurotrophin hypothesis), 中樞BDNF功能缺陷會(huì)導(dǎo)致海馬和前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元受損, 引發(fā)抑郁障礙(Martinowich et al., 2007)。此外, 抑郁的下丘腦?垂體?皮質(zhì)醇假說(hypothalamic-pituitary-cortisol hypothesis)指出, 應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)是引發(fā)抑郁的重要機(jī)制(Belmaker & Agam, 2008)。基因通過調(diào)節(jié)BDNF的表達(dá), 不僅在突觸可塑性和神經(jīng)元連接性中發(fā)揮重要作用(Kowiański et al., 2018), 而且影響個(gè)體對(duì)壓力的反應(yīng)性(Notaras & van den Buuse, 2020), 因而是抑郁的“易感”基因。基因位于11號(hào)染色體p13區(qū), 其第11號(hào)外顯子區(qū)的Val66Met (rs6265)單核苷酸多態(tài)性與BDNF的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和活性依賴性分泌密切相關(guān)。該多態(tài)性上G到A突變導(dǎo)致纈氨酸?蛋氨酸(Val-Met)替換, 使得Met(A)等位基因與BDNF分泌減少與活性降低相關(guān)(González-Castro et al., 2015)?；谏鲜錾窠?jīng)生理基礎(chǔ), 諸多研究發(fā)現(xiàn)了基因與抑郁的關(guān)聯(lián)(Hilt et al., 2007), 并且在抑郁相關(guān)內(nèi)表型——杏仁核和海馬體積、功能研究中獲得了支持(Casey et al., 2009)。

在探索抑郁易感基因的同時(shí), 研究者亦關(guān)注影響抑郁的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn), 尤其是青少年期的同伴關(guān)系。研究顯示, 同伴關(guān)系(如同伴接納和同伴拒絕)與抑郁的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān), 其在青少年期的重要性超過了其他環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)(Rudolph et al., 2000)。同伴接納是抑郁的保護(hù)性因素, 高水平的同伴接納不僅是青少年自尊和歸屬感的重要來源, 并且與較低的皮質(zhì)醇濃度有關(guān), 因而能夠降低抑郁風(fēng)險(xiǎn)(Baumeister & Leary, 1995; Blackhart et al., 2007)。同伴拒絕則會(huì)導(dǎo)致青少年形成消極的自我圖式, 導(dǎo)致應(yīng)激功能失調(diào), 增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)(Blackhart et al., 2007; Platt et al., 2013)。盡管同伴接納和同伴拒絕具有中等程度的負(fù)相關(guān), 但其對(duì)抑郁的影響和作用模式存在差異(Guyer et al., 2012; Hsu et al., 2015), 因此本研究分別考察同伴接納和同伴拒絕在抑郁發(fā)展中的作用。

更重要的是,基因與環(huán)境交互影響抑郁。譬如, Gottfredson等(2015)對(duì)青少年的研究發(fā)現(xiàn), 在經(jīng)歷同伴侵害后, 攜帶ValVal基因型的青少年比攜帶Met等位基因的青少年具有更高的抑郁水平。此外, Chen等(2013)研究顯示,基因與壓力性生活事件、母親教養(yǎng)行為交互影響青少年抑郁, 相比Met等位基因攜帶者, Val等位基因攜帶者對(duì)積極或消極環(huán)境因素更加敏感, 表現(xiàn)出更少或更多的抑郁癥狀。有關(guān)兒童(Meyer et al., 2018)和成人(Aguilera et al., 2009)的研究雖然也發(fā)現(xiàn)了基因與環(huán)境的交互作用, 卻顯示Met等位基因攜帶者對(duì)環(huán)境的敏感性更高。譬如, Meyer等(2018)發(fā)現(xiàn)基因與消極教養(yǎng)對(duì)錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)波(error- related negativity, ERN, 一種抑郁的內(nèi)表型)具有交互作用, 相比ValVal基因型攜帶者, 攜帶Met等位基因的幼兒在經(jīng)歷高消極教養(yǎng)后具有更高的ΔERN。盡管既有研究在抑郁的易感基因上(Val vs. Met)存在分歧, 但這些不一致的研究結(jié)果提示基因及其與環(huán)境的交互作用可能存在年齡差異。

1.2 BDNF基因及其與環(huán)境因素的交互作用：年齡差異的證據(jù)

遺傳與環(huán)境交互作用的發(fā)展動(dòng)態(tài)性問題是發(fā)展心理學(xué)和行為遺傳學(xué)的重要理論問題。根據(jù)Lerner (1978)的天性與教養(yǎng)的動(dòng)態(tài)交互觀, 遺傳基因與環(huán)境因素的交互效應(yīng)會(huì)隨年齡或發(fā)展階段而動(dòng)態(tài)變化。最近, Boyce等(2020, 2021)的“基因?環(huán)境-時(shí)間”交互理論框架(the interactive gene-environment- time framework), 進(jìn)一步指出基因(DNA序列、表觀遺傳過程等)、環(huán)境(積極、消極經(jīng)歷等)和時(shí)間(年齡、發(fā)展階段、關(guān)鍵期等)三個(gè)因素交互影響個(gè)體的心理健康適應(yīng)結(jié)果。

近年來, 在抑郁、反思(rumination)、線索學(xué)習(xí)(cued learning)等多個(gè)領(lǐng)域的研究均發(fā)現(xiàn)基因的直接效應(yīng)可能是隨年齡變化的函數(shù)。譬如, Hilt等(2007)發(fā)現(xiàn)Val66Met多態(tài)性的ValVal基因型與青少年期起始的抑郁和更高的反思有關(guān), 而ValMet基因型與成年期起始的抑郁有關(guān)。Casey等(2009)發(fā)現(xiàn)在童年期, 相比ValVal基因型攜帶者, Met等位基因攜帶者對(duì)條件刺激具有更長的反應(yīng)時(shí)(線索學(xué)習(xí)的測量指標(biāo)), 但在青少年時(shí)期, 兩種基因型間的反應(yīng)時(shí)差異消失。

據(jù)我們所知, 目前尚未有研究直接考察基因×環(huán)境對(duì)抑郁的年齡差異, 但是有關(guān)大腦皮質(zhì)體積的研究為該年齡差異提供了支持(Casey et al., 2009)。研究顯示, 在無壓力環(huán)境下(控制組), Met等位基因和ValVal基因型攜帶者間的皮質(zhì)體積差異隨年齡增長逐漸減小, 在BDNF含量達(dá)到頂峰時(shí), 其差異基本消失; 但是在壓力環(huán)境下, BDNF在海馬等關(guān)鍵腦區(qū)的含量降低, 并且使得Met等位基因攜帶者具有更小的皮質(zhì)體積, 其與ValVal基因型攜帶者間的差距隨年齡逐漸增大。類似的, Dalton等(2014)關(guān)于基因、基因累加遺傳得分與家庭環(huán)境質(zhì)量對(duì)抑郁的研究發(fā)現(xiàn), 在15歲前, 累加基因得分與家庭環(huán)境的交互作用模式符合不同易感性模式; 在15歲后, 累加基因得分與環(huán)境的交互模式符合素質(zhì)?壓力模式。這些研究不僅為基因及其與環(huán)境交互作用的年齡差異提供了證據(jù), 更重要的是, 這些研究提示青少年期可能是基因效應(yīng)產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化的關(guān)鍵時(shí)期。

關(guān)于腦內(nèi)BDNF濃度的發(fā)展研究和表觀遺傳研究為理解基因效應(yīng)在青少年期發(fā)生動(dòng)態(tài)變化提供了啟示。一方面, 在青少年期, 腦內(nèi)BDNF濃度發(fā)生重要變化, 這可能是引發(fā)基因效應(yīng)呈現(xiàn)年齡差異的重要原因。動(dòng)物研究顯示, 腦內(nèi)BDNF含量呈倒U型發(fā)展模式, 在青少年期達(dá)到峰值(Ivanova & Beyer, 2001)。關(guān)于人類背外側(cè)前額葉的BDNF mRNA含量變化的研究也顯示從童年期到青少年期, BDNF表達(dá)持續(xù)增加(Webster et al., 2002)。Casey等(2009)進(jìn)一步提示基因與腦內(nèi)BDNF濃度共同影響B(tài)DNF功能。基于此, 在前青少年期, Met等位基因能夠加劇較低的BDNF濃度導(dǎo)致的功能失調(diào), 呈現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)性; 但是在青少年期, 腦內(nèi)BDNF含量的升高反而使得Met等位基因的風(fēng)險(xiǎn)性消失。

另一方面, 青少年的環(huán)境經(jīng)歷也發(fā)生重要變化(Steinberg, 2022), 不同時(shí)期環(huán)境經(jīng)歷的差異也會(huì)導(dǎo)致遺傳效應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化(Kageyama et al., 2022; Suri et al., 2013)。動(dòng)物研究顯示, 不同年齡段的高果糖攝入會(huì)導(dǎo)致基因甲基化差異, 僅在童年期和青少年期的高果糖攝入會(huì)導(dǎo)致小鼠基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化增加, 但是在成年早期和晚期小鼠中并未觀察到DNA甲基化的變化(Kageyama et al., 2022)。此外, 早期消極經(jīng)歷對(duì)小鼠基因甲基化的短期和長期影響亦存在差異, Suri等(2013)的研究顯示早期母子分離經(jīng)歷會(huì)導(dǎo)致成年早期小鼠的IV啟動(dòng)子區(qū)甲基化降低進(jìn)而增加含量, 但是會(huì)增加成年中期小鼠的甲基化。基于動(dòng)物表觀遺傳研究結(jié)果, 不同時(shí)期的環(huán)境經(jīng)歷或者早期環(huán)境經(jīng)歷對(duì)不同發(fā)展階段基因甲基化水平存在差異性影響, 可能在不影響基因型的情況下, 使得基因在不同年齡階段表現(xiàn)出不同的功能, 進(jìn)而呈現(xiàn)出年齡差異的特點(diǎn)。

值得指出的是, 青少年早期可能是觀察基因功能變化的關(guān)鍵期。一方面, 有關(guān)神經(jīng)生理功能的研究顯示, 相比其他發(fā)展階段,基因調(diào)節(jié)恐懼相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵期是青少年早期(Dincheva et al., 2016), 并且從青少年早期到青少年中期, BDNF含量及其TrkB受體在眶額葉和內(nèi)側(cè)前額葉的表達(dá)水平發(fā)生明顯的變化(Shapiro et al., 2017)?？謶稚窠?jīng)環(huán)路、眶額葉和內(nèi)側(cè)前額葉等均是與抑郁密切相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)(Hare & Duman, 2020; Ho & King, 2021; Subramaniam et al., 2018), 因而青少年早期及其向青少年中期的過渡階段是觀察基因效應(yīng)變化的關(guān)鍵時(shí)期。另一方面, 一項(xiàng)4～15歲的追蹤研究發(fā)現(xiàn),基因及其與母親產(chǎn)前焦慮的交互作用模式對(duì)內(nèi)化問題的影響在4～13歲時(shí)相對(duì)穩(wěn)定, 但是在青少年中期(15歲)基因的作用模式與4～13歲時(shí)存在差異(O’Donnell et al., 2014)。這也提示,基因在童年期與青少年早期的效應(yīng)差異可能沒有青少年早期與青少年中期的差異顯著?；诖? 本研究假設(shè)青少年早期是觀測基因功能變化的窗口期。

1.3 BDNF基因與環(huán)境交互模式的發(fā)展動(dòng)態(tài)性：素質(zhì)?壓力、優(yōu)勢敏感與不同易感模型

基因與環(huán)境的交互作用模式可能被三種理論模型所解釋：“素質(zhì)?壓力” (diathesis-stress)、“優(yōu)勢敏感” (vantage sensitivity)與“不同易感性” (differential susceptibility)模型。“素質(zhì)?壓力”模型指出攜帶易感基因的個(gè)體對(duì)消極環(huán)境更加敏感, 因而在經(jīng)歷不利環(huán)境時(shí)才會(huì)產(chǎn)生心理或行為問題(Monroe & Simons, 1991); “優(yōu)勢敏感”模型則認(rèn)為攜帶易感基因的個(gè)體對(duì)積極環(huán)境更加敏感, 在支持性環(huán)境中則會(huì)發(fā)展地更好(Pluess & Belsky, 2013); “不同易感性”模型則是前兩種模型的整合, 認(rèn)為所謂的易感基因事實(shí)上是一種遺傳可塑性, 更具可塑性的個(gè)體對(duì)積極和消極環(huán)境均更加敏感, 因而相比不攜帶可塑性基因的個(gè)體, 具有可塑性的個(gè)體在積極環(huán)境中發(fā)展“更好”, 但在消極環(huán)境中發(fā)展“更壞” (Belsky et al., 2007)。

然而, 這三種理論模型并非相互對(duì)立。近期, 研究者指出個(gè)體的環(huán)境敏感性會(huì)受早期環(huán)境經(jīng)歷影響而產(chǎn)生變化, 攜帶環(huán)境敏感性基因的個(gè)體在生命早期對(duì)積極和消極環(huán)境均具有敏感性(即不同易感性模式), 但當(dāng)這些個(gè)體在偏積極環(huán)境中成長時(shí), 其對(duì)積極環(huán)境的敏感性則更顯著(即優(yōu)勢敏感模式); 當(dāng)其在偏消極環(huán)境中成長時(shí), 則對(duì)消極環(huán)境的敏感性更強(qiáng)(即素質(zhì)?壓力模式; Pluess, 2015)。由此, 基因與環(huán)境的交互作用模式可能也會(huì)隨個(gè)體發(fā)展而動(dòng)態(tài)變化, 其變化模式取決于個(gè)體的環(huán)境經(jīng)歷。如前所述, Dalton等(2014)研究顯示在15歲前后, 基因?環(huán)境交互作用從不同易感性模式向素質(zhì)?壓力模式變化。因此, 本研究在考察基因與環(huán)境交互作用年齡差異的基礎(chǔ)上, 進(jìn)一步檢驗(yàn)其交互作用模式隨年齡的動(dòng)態(tài)變化。

綜上, 青少年期的個(gè)體面臨一系列生理、環(huán)境經(jīng)歷的變化, 這不僅增加了個(gè)體的抑郁易感性, 并且可能使得基因及其與環(huán)境交互作用模式呈現(xiàn)隨年齡的動(dòng)態(tài)變化。本研究目的之一是追蹤童年期向青少年期過渡的個(gè)體, 考察基因與同伴接納、同伴拒絕對(duì)青少年抑郁影響的年齡差異?；谀X內(nèi)BDNF含量的倒U型發(fā)展模式, 本研究假設(shè)在青少年早期, Met等位基因?qū)σ钟舻囊赘行钥赡苤饾u減弱, 而Val等位基因的易感性逐漸顯現(xiàn), 且其交互作用模式會(huì)隨年齡產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化。

1.4 BDNF基因與環(huán)境因素對(duì)青少年抑郁發(fā)展軌跡的影響

青少年早期不僅是遺傳效應(yīng)動(dòng)態(tài)變化的時(shí)期, 也是青少年抑郁發(fā)展的關(guān)鍵期。縱向研究顯示, 抑郁發(fā)端于童年期, 但是直到青少年早期(12歲左右), 抑郁發(fā)病率才開始迅速上升, 并在青少年中期(15歲左右)達(dá)到頂峰(Avenevoli et al., 2015; Hankin et al., 2015)。由此可見, 遺傳效應(yīng)動(dòng)態(tài)變化與抑郁發(fā)展變化的關(guān)鍵期相重疊, 這提示青少年期遺傳效應(yīng)動(dòng)態(tài)變化可能與抑郁的發(fā)展軌跡密切相關(guān)。

已有研究顯示, 遺傳基因及其與環(huán)境的交互作用既影響青少年抑郁的初始水平, 也可以解釋抑郁、孤獨(dú)感等情緒障礙隨年齡的發(fā)展變化趨勢(如Nelemans et al., 2021; van Roekel et al., 2011)。譬如, Nelemans等(2021)發(fā)現(xiàn)重性抑郁風(fēng)險(xiǎn)基因累加得分與父母批評(píng)交互影響青少年抑郁的初始水平, 也預(yù)測抑郁增長速度。具體表現(xiàn)為, 攜帶更多風(fēng)險(xiǎn)基因并且經(jīng)歷更多父母批評(píng)的青少年不僅具有更高的抑郁癥狀, 并且其抑郁增長速度更快。此外, Petersen等(2012)發(fā)現(xiàn)低轉(zhuǎn)錄效能基因型攜帶者比高轉(zhuǎn)錄效能基因型攜帶者在16～17歲時(shí)具有更高的抑郁加速發(fā)展模式, 而與其他年齡段的抑郁發(fā)展速度和加速度無關(guān)。據(jù)我們所知, 目前僅有一項(xiàng)研究考察基因與青少年孤獨(dú)感發(fā)展軌跡的關(guān)系(Verhagen et al., 2014)。追蹤研究發(fā)現(xiàn), 孤獨(dú)感不僅能夠預(yù)測個(gè)體的抑郁風(fēng)險(xiǎn), 并且與抑郁具有相似的易感因素(Lim et al., 2020), 由此可推測基因及其與環(huán)境的交互作用亦可能解釋抑郁發(fā)展軌跡。

發(fā)展級(jí)聯(lián)模型(developmental cascades)能夠?yàn)槔斫饣蚺c環(huán)境交互影響抑郁發(fā)展軌跡提供啟示。發(fā)展級(jí)聯(lián)模型指出, 多種發(fā)展系統(tǒng)間存在跨時(shí)間的交互作用和相互作用, 隨著年齡的增長, 不同水平(如生理水平和行為水平)、同水平不同領(lǐng)域(如認(rèn)知領(lǐng)域和社會(huì)性領(lǐng)域)以及不同系統(tǒng)(如家庭系統(tǒng)和同伴系統(tǒng))或世代(如父母和子女)的心理社會(huì)因素間發(fā)生的多重相互作用并產(chǎn)生累積效應(yīng), 引起跨水平、跨領(lǐng)域甚至跨系統(tǒng)的擴(kuò)散效應(yīng)(Masten & Cicchetti, 2010)。根據(jù)發(fā)展級(jí)聯(lián)模型, 在生命早期發(fā)展階段, 攜帶易感基因型的個(gè)體會(huì)具有更高的抑郁初始水平(如Hilt et al., 2007); 其高水平的抑郁癥狀將進(jìn)一步喚起其他影響情緒發(fā)展的消極經(jīng)歷, 如同伴侵害、同伴拒絕等(Beeson et al., 2020); 消極環(huán)境經(jīng)歷不僅會(huì)直接增加個(gè)體的抑郁癥狀, 并且會(huì)繼續(xù)增加個(gè)體對(duì)消極環(huán)境的生物敏感性(Pluess, 2015), 個(gè)體在后續(xù)發(fā)展過程中則更易受到不利環(huán)境的消極影響, 增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。由此, 隨著時(shí)間的推移, 具有遺傳易感性的個(gè)體在發(fā)展過程中抑郁的多種風(fēng)險(xiǎn)因素不斷累積, 其與不攜帶遺傳易感性的個(gè)體在消極經(jīng)歷、消極環(huán)境敏感性及抑郁水平間的差異也越來越大, 進(jìn)而表現(xiàn)出更高的抑郁增長速度。

基于此,基因及其與環(huán)境的交互作用不僅會(huì)影響青少年抑郁的初始水平, 并且影響抑郁的發(fā)展速度。本研究目的之二是考察基因與同伴關(guān)系對(duì)青少年抑郁發(fā)展軌跡的影響?；诎l(fā)展級(jí)聯(lián)模型, 本研究假設(shè), 攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因的個(gè)體不僅具有更高的抑郁初始水平, 并且具有更高的抑郁增長速度, 且該差異在個(gè)體經(jīng)歷高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境時(shí)進(jìn)一步擴(kuò)大。

總體來說, 本研究基于動(dòng)態(tài)發(fā)展視角, 考察基因與同伴接納、同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的動(dòng)態(tài)影響, 主要探討以下問題：(1)基因與同伴關(guān)系對(duì)青少年抑郁影響的年齡差異模式; (2)基因及其與同伴關(guān)系的交互作用對(duì)青少年抑郁初始水平和發(fā)展速度的影響。

2 研究方法

2.1 被試

本研究為國內(nèi)一項(xiàng)兒童青少年發(fā)展大型追蹤項(xiàng)目的子研究。由于本研究關(guān)注青少年早期這一遺傳效應(yīng)動(dòng)態(tài)變化的關(guān)鍵階段, 基于Steinberg (2022)對(duì)青少年期各階段的劃分, 選取該追蹤項(xiàng)目中的青少年早期及其向青少年中期過渡的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)(12～14歲)。被試為在山東省濟(jì)南市14所小學(xué)整群抽取的六年級(jí)學(xué)生1090名, 在每年春季學(xué)期進(jìn)行一次問卷測查, 連續(xù)追蹤3年, 其中青少年抑郁和同伴關(guān)系在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)均進(jìn)行測評(píng), 在第三年采集被試唾液樣本進(jìn)行基因分型。其中, 4人DNA含量過低無法分型而缺失基因數(shù)據(jù)。在1086名具有基因數(shù)據(jù)的被試中, 被試平均年齡12.32 ± 0.50歲, 男生和女生各半, 每年因轉(zhuǎn)學(xué)、請(qǐng)假等流失被試分別為12人、8人和34人, Little’s MCAR檢驗(yàn)不顯著(χ2= 58.91,= 49,= 0.16), 且流失被試和具有全部數(shù)據(jù)的被試在性別(χ2= 3.61,= 1,= 0.06)、年齡((1063) = 0.27,= 0.78)、民族(χ2= 0.20,= 1,= 0.65)、基因型(χ2= 2.85,= 2,= 0.24)等人口學(xué)變量上亦不存在顯著差異, 表明被試為隨機(jī)缺失。

2.2 研究工具

2.2.1 抑郁

采用兒童抑郁量表(Children’s Depression Inventory, CDI; Kovacs, 1992)測量被試抑郁癥狀。該量表共包含27個(gè)項(xiàng)目, 要求被試報(bào)告近兩周內(nèi)的抑郁癥狀, 分別采用0、1、2記分, 均分越高則表明青少年抑郁癥狀越多。該量表在正常青少年群體中應(yīng)用廣泛(Zhang et al., 2015), 具有良好的測量學(xué)特性。本研究中3個(gè)時(shí)間點(diǎn)抑郁的Cronbach’s α系數(shù)均為0.88。

2.2.2 同伴關(guān)系

采用同伴提名法測評(píng)青少年的同伴拒絕和同伴接納。要求被試寫出班里最不喜歡的三位同學(xué)(消極提名)和最喜歡的三位同學(xué)(積極提名)。對(duì)每個(gè)被試的被提名次數(shù)進(jìn)行班級(jí)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化, 以便于不同班級(jí)青少年提名分?jǐn)?shù)的比較。消極提名的標(biāo)準(zhǔn)分是同伴拒絕的指標(biāo), 積極提名的標(biāo)準(zhǔn)分是同伴接納的指標(biāo)。

2.2.3 DNA提取與分型

采用Sequenom (San Diego, CA, USA)芯片基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間(MALDI-TOF)質(zhì)譜平臺(tái)從唾液樣本中提取DNA, 并對(duì)基因rs6265多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。PCR引物為：forward 5’-TCAAGAGGCTTGACATCATTGG-3’; reverse5’-GCCGAACTTTCTGGTCCTCAT-3’。PCR反應(yīng)條件：94°C 15 min; 94°C 20 s, 56°C 30 s, 72°C 1 min, 共45個(gè)循環(huán); 最終72°C 3 min。隨后經(jīng)歷單堿基延伸反應(yīng), 基因分型采用MassARRAY Typer 3.4軟件系統(tǒng)進(jìn)行分析。本研究所使用的檢測平臺(tái)和技術(shù)具有較高的可靠性(基因分型有效率 > 97%)。

2.3 研究程序

研究經(jīng)過山東師范大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。首先, 項(xiàng)目組將問卷測查、唾液樣品采集、DNA提取與分型流程等信息告知施測學(xué)校負(fù)責(zé)人、監(jiān)護(hù)人和青少年, 獲得三方的知情同意后進(jìn)行了數(shù)據(jù)收集。其次, 以班級(jí)為單位, 由經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的教師和研究生擔(dān)任主試, 采用現(xiàn)場問卷調(diào)查的方式測評(píng)青少年抑郁癥狀、同伴拒絕和同伴接納, 施測結(jié)束后問卷當(dāng)場收回。第三, 在第三次問卷測評(píng)結(jié)束后一周內(nèi)以班級(jí)為單位采集被試唾液樣本, 每人采集2 ml以上。

2.4 數(shù)據(jù)處理與分析

本研究中同伴關(guān)系(同伴接納和同伴拒絕)與青少年抑郁在T1～T3三個(gè)時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行追蹤測評(píng), 在T3時(shí), 進(jìn)行被試唾液采集并對(duì)基因進(jìn)行分型。基于縱向數(shù)據(jù), 本研究統(tǒng)計(jì)分析如下：

第一, 對(duì)T1～T3的同伴接納、同伴拒絕和青少年抑郁進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)、相關(guān)分析, 并對(duì)基因進(jìn)行Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。后續(xù)分析中對(duì)基因型進(jìn)行虛擬編碼, 以ValMet為參照組,1 = MetMet vs. ValMet,2 = ValVal vs. ValMet。

第二, 采用SPSS 23.0進(jìn)行分層線性回歸分析。分別以T1～T3的抑郁為因變量, 以性別為控制變量, 以基因型(以ValMet基因型為參照組形成的兩個(gè)虛擬變量)、各時(shí)間點(diǎn)的同伴關(guān)系、基因型與各時(shí)間點(diǎn)同伴關(guān)系的交互項(xiàng)為預(yù)測變量, 在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察基因與同伴關(guān)系對(duì)青少年抑郁的同時(shí)性影響并比較3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上結(jié)果的差異, 若任一時(shí)間點(diǎn)的基因和環(huán)境的交互項(xiàng)顯著, 則通過簡單斜率檢驗(yàn)進(jìn)一步分析其交互作用模式。為進(jìn)一步檢驗(yàn)本研究發(fā)現(xiàn)的年齡差異效應(yīng), 參照Odgers等(2008)研究, 合并3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù), 將時(shí)間點(diǎn)作為預(yù)測變量(T1 = 0, T2 = 1, T3 = 2), 考察基因、環(huán)境與時(shí)間點(diǎn)的三者交互作用。

第三, 采用再參數(shù)化回歸(Widaman et al., 2012)檢驗(yàn)基因與同伴關(guān)系的交互作用符合何種理論模型(“不同易感性”、“素質(zhì)?壓力”和“優(yōu)勢敏感”模型)。再參數(shù)化回歸公式如下, D1代表ValMet基因型(1 = ValMet, 0 = MetMet和ValVal), D2代表MetMet基因型(1 = MetMet, 0 = ValMet和ValVal), D3代表ValVal基因型(1 = ValVal, 0 = MetMet和ValMet),代表同伴關(guān)系,代表性別,代表交叉點(diǎn),代表截距,1、2、3分別代表三種基因型中同伴關(guān)系的回歸系數(shù),代表性別的回歸系數(shù)。

第四, 采用Mplus 6.0, 構(gòu)建無條件潛變量增長模型(Latent Growth Curve Modeling, LGCM)分析抑郁的一般發(fā)展趨勢以及抑郁起始水平和發(fā)展速度是否存在顯著的個(gè)體差異。

第五, 在無條件模型(Model 1)基礎(chǔ)上, 逐次增加性別(Model 2)、基因型(Model 3)、T1同伴關(guān)系(Model 4)、基因與T1同伴關(guān)系的交互項(xiàng)(Model 5)為預(yù)測變量, 考察其對(duì)抑郁發(fā)展截距和斜率的預(yù)測作用。上述潛變量增長模型采用全息最大似然估計(jì), 并分別構(gòu)建同伴拒絕和同伴接納模型, 以區(qū)分兩者的差異。

第六, 進(jìn)行敏感性分析, 檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。其一, 采用同伴地位(同伴接納?同伴拒絕)為環(huán)境指標(biāo)重復(fù)上述檢驗(yàn)。其二, 采用平行潛變量增長模型, 考察同伴關(guān)系的變化與青少年抑郁變化間的關(guān)系。

3 結(jié)果

3.1 描述統(tǒng)計(jì)

各變量均值、標(biāo)準(zhǔn)差和相關(guān)系數(shù)見表1。青少年抑郁呈上升趨勢, 青少年抑郁與同伴接納在不同時(shí)間點(diǎn)均呈顯著負(fù)相關(guān), 青少年抑郁與同伴拒絕在不同時(shí)間點(diǎn)均呈顯著正相關(guān), 抑郁、同伴接納和同伴拒絕均具有中等程度的穩(wěn)定性。重復(fù)測量方差分析顯示, 青少年抑郁隨年齡呈增長趨勢((2, 1036) = 68.80,< 0.001), 同伴拒絕呈下降趨勢((2, 1081) = 4.43,= 0.01), 但同伴接納保持穩(wěn)定((2, 1081) = 1.04,= 0.35)。獨(dú)立樣本檢驗(yàn)顯示, 在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上, 女生均具有更低的同伴拒絕水平(s (1083) ≥4.52,s < 0.001), 但在抑郁和同伴接納水平上不存在性別差異(s (1072) ≤ 1.74,s ≥ 0.08)?；蛐头植紴镸etMet (252人, 23.2%), ValMet (533人, 49.1%), ValVal (301人, 27.7%); 基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(χ2= 0.29,= 2,= 0.59)。方差分析顯示, 不同基因型在各時(shí)間點(diǎn)同伴接納、拒絕水平上均無顯著差異(s (2, 1081)≤ 2.40,s ≥0.09)。

3.2 BDNF基因與同伴關(guān)系對(duì)青少年抑郁的交互作用及其年齡差異

以性別、基因、同伴關(guān)系以及基因與同伴關(guān)系交互項(xiàng)為預(yù)測變量, 分別對(duì)T1～T3的抑郁進(jìn)行同時(shí)性預(yù)測(見表2和表3), 以檢驗(yàn)基因與環(huán)境交互作用的年齡差異。結(jié)果顯示, 在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上,基因型的主效應(yīng)均不顯著, 同伴拒絕均能顯著正向預(yù)測青少年抑郁?；蛐团c同伴拒絕的交互作用對(duì)青少年抑郁的同時(shí)性影響均顯著, 但是其交互作用模式存在差異。T1 (12歲)時(shí), 相比ValMet基因型, 在MetMet基因型攜帶者中, 同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的預(yù)測力更強(qiáng); T2 (13歲)時(shí), 相比ValMet基因型, 在MetMet和ValVal基因型攜帶者中, 同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的預(yù)測力更強(qiáng); T3 (14歲)時(shí), 相比ValMet基因型, 在ValVal基因型攜帶者中, 同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的預(yù)測力更強(qiáng)。在同伴接納模型中, 在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上, 同伴接納均能顯著負(fù)向預(yù)測青少年抑郁, 但是基因型的主效應(yīng)及其與同伴接納的交互作用均不顯著。

表1 描述統(tǒng)計(jì)與相關(guān)系數(shù)表

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表2 BDNF基因與同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的交互作用(T1～T3)

注：采用Benjamini–Hochberg校正后顯著的結(jié)果加粗顯示;進(jìn)行虛擬編碼, 以ValMet為參照組,1 = MetMet vs. ValMet,2 = ValVal vs. ValMet;+< 0.1;*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表3 BDNF基因與同伴接納對(duì)青少年抑郁的交互作用(T1～T3)

注：采用Benjamini–Hochberg校正后顯著的結(jié)果加粗顯示;進(jìn)行虛擬編碼, 以ValMet為參照組, BDNF 1 = MetMet vs. ValMet, BDNF 2 = ValVal vs. ValMet;+< 0.1;*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

進(jìn)一步的簡單斜率檢驗(yàn)顯示(見圖1), T1時(shí), 在MetMet (= 0.06,= 3.96,< 0.001)和ValVal基因型(=0.03,= 2.48,= 0.01)攜帶者中, 同伴拒絕顯著正向預(yù)測青少年抑郁, 但在ValMet基因型中, 同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的預(yù)測作用不顯著(= 0.01,= 1.16,= 0.24)。T2時(shí), 在MetMet (= 0.09,= 5.45,< 0.001)、ValVal (= 0.06,= 4.52,< 0.001)和ValMet基因型(= 0.02,= 2.06,= 0.04)攜帶者中, 同伴拒絕均顯著正向預(yù)測青少年抑郁。T3時(shí), 在MetMet (= 0.04,= 2.34,= 0.02)和ValVal基因型(= 0.07,= 4.08,< 0.001)攜帶者中, 同伴拒絕顯著正向預(yù)測青少年抑郁, 但在ValMet基因型中, 同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的預(yù)測作用不顯著(= 0.004,= 0.41,= 0.68)。

同時(shí)性回歸分析顯示,基因與同伴拒絕交互作用模式在不同的年齡存在差異, 并且從簡單斜率檢驗(yàn)可知12～14歲, ValVal基因型和MetMet基因型對(duì)環(huán)境的敏感性存在較大的變化, 為進(jìn)一步比較MetMet和ValVal對(duì)環(huán)境的敏感性差異隨時(shí)間的變化。本研究以MetMet為參照組重編碼基因, 參照Odgers等(2008)研究, 將時(shí)間點(diǎn)作為預(yù)測變量, 考察基因、環(huán)境與時(shí)間點(diǎn)的三者交互作用。結(jié)果顯示,基因型(ValVal vs. MetMet(參照組))、同伴拒絕與時(shí)間點(diǎn)的三者交互作用顯著(= 0.03,2.010.045), 這提示ValVal和MetMet基因型對(duì)環(huán)境的敏感性差異隨年齡而變化。但是基因型(MetMet vs. ValMet(參照組))、同伴拒絕與時(shí)間點(diǎn)的三者交互(= ?0.01,?0.810.42),基因型(ValVal vs. ValMet(參照組))、同伴拒絕與時(shí)間點(diǎn)的三者交互(= 0.02,1.580.11)未達(dá)到顯著水平。

圖1 BDNF基因與同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的交互作用圖(T1～T3)

3.3 基因與環(huán)境交互模式檢驗(yàn)：素質(zhì)?壓力、優(yōu)勢敏感與不同易感模型

基于回歸分析結(jié)果, 采用再參數(shù)化回歸檢驗(yàn)基因與同伴拒絕的交互作用符合何種理論模型。T1同伴拒絕與基因?qū)σ钟舻脑賲?shù)化分析(表4)顯示, 交叉點(diǎn)C及其95% CI均在同伴拒絕全距內(nèi)([?0.74, 6.74]), 限定ValMet回歸系數(shù)為0后, Model a與Model b在解釋率上不存在顯著差異, 且Model a的AIC和BIC值最小, 強(qiáng)不同易感模型為最優(yōu)模型。T2同伴拒絕與基因?qū)σ钟舻脑賲?shù)化分析(表5)顯示, 交叉點(diǎn)C及其95% CI均在同伴拒絕全距內(nèi)([?1.01, 6.01]), 限定ValMet基因型回歸系數(shù)為0后, Model a與Model b在解釋率上存在顯著差異, 且Model 1的AIC值最小, 弱不同易感模型為最優(yōu)模型。T3同伴拒絕與基因?qū)σ钟舻脑賲?shù)化分析(表6)顯示, 交叉點(diǎn)C及其95% CI超出同伴拒絕全距內(nèi)([?0.80, 6.04]), 該基因?環(huán)境交互不符合不同易感模型, 優(yōu)勢敏感模型解釋率與不同易感模型不存在顯著差異, 且Model e的AIC和BIC更小, 強(qiáng)優(yōu)勢敏感模型為最優(yōu)模型。

表4 BDNF基因與同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的再參數(shù)化分析(T1)

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表5 BDNF基因與同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的再參數(shù)化分析(T2)

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表6 BDNF基因與同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的再參數(shù)化分析(T3)

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

3.4 抑郁的發(fā)展趨勢：BDNF基因與同伴關(guān)系的交互作用

首先, 對(duì)青少年抑郁構(gòu)建無條件潛變量增長模型, 如表7所示, 無條件模型擬合良好。從12至14歲, 青少年抑郁呈線性增長趨勢, 截距(σ2= 0.03,< 0.001)和斜率(σ2= 0.01,< 0.001)的變異均呈現(xiàn)出明顯的個(gè)體間差異。截距和斜率之間的相關(guān)不顯著(= ?0.16,= 0.053), 表明抑郁增長速度與初始水平無關(guān)。

在無條件模型基礎(chǔ)上, 以截距和斜率為結(jié)果變量, 逐次增加性別(Model 2)、基因型(Model 3)、T1同伴關(guān)系(Model 4),基因與T1同伴關(guān)系的交互項(xiàng)(Model 5)等預(yù)測變量, 建立條件模型。結(jié)果顯示,1 (MetMet vs. ValMet)和2 (ValVal vs. ValMet)對(duì)斜率的預(yù)測作用顯著, 相比ValMet基因型, Met和Val純合子攜帶者的抑郁增長速度更快(見圖2)。

如表7和圖3所示, 同伴拒絕模型(Model 5a)擬合良好,1與T1拒絕的交互項(xiàng)對(duì)截距的預(yù)測顯著。如表7和圖4所示, 同伴接納模型(Model 5b)擬合良好, 但該模型未發(fā)現(xiàn)基因與接納交互作用對(duì)截距或斜率具有顯著預(yù)測作用。此外, 多群組比較顯示, 條件模型無性別差異(Δχ2= 22.03, Δ=15,= 0.12)。

表7 BDNF基因與同伴關(guān)系對(duì)青少年抑郁發(fā)展軌跡的影響

注：在所有條件模型中均控制了性別, 表格中僅呈現(xiàn)了每個(gè)模型中新增變量的參數(shù)。進(jìn)行虛擬編碼, 以ValMet為參照組,1 = MetMet vs. ValMet,2 = ValVal vs. ValMet; 表中所有參數(shù)估計(jì)值均為標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果。

*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

圖2 不同BDNF基因型青少年抑郁的發(fā)展變化

圖3 BDNF基因與同伴拒絕對(duì)青少年早期抑郁發(fā)展模式的影響(Model 5a)

圖4 BDNF基因與同伴接納對(duì)青少年早期抑郁發(fā)展模式的影響(Model 5b)

3.5 敏感性分析

第一, 采用同伴地位(同伴接納 ?同伴拒絕)為環(huán)境指標(biāo)重復(fù)上述檢驗(yàn)。同時(shí)性回歸分析(見網(wǎng)絡(luò)版附錄表A1)顯示, 在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)上,基因型與同伴地位的交互作用對(duì)青少年抑郁的同時(shí)性影響均顯著。12～13歲時(shí), 相比ValMet基因型, 在MetMet基因型攜帶者中, 同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的預(yù)測力更強(qiáng); 14歲時(shí), 相比ValMet基因型, 在ValVal基因型攜帶者中, 同伴拒絕對(duì)青少年抑郁的預(yù)測力更強(qiáng)。潛變量增長模型(見表7)顯示, 同伴地位模型(Model 5c)擬合良好, 僅1與T1同伴地位的交互項(xiàng)對(duì)截距的預(yù)測顯著。在T1～T2時(shí),基因與同伴地位的交互作用更符合不同易感性模型, 而在T3時(shí), 優(yōu)勢敏感模型能夠很好地解釋基因×環(huán)境交互作用模式(見網(wǎng)絡(luò)版附錄表A2～ A4)。

第二, 采用平行潛變量增長模型, 考察同伴關(guān)系的變化與青少年抑郁變化間的關(guān)系。結(jié)果顯示(見網(wǎng)絡(luò)版附錄表A5), 同伴拒絕、同伴接納和同伴地位的初始水平均顯著預(yù)測抑郁的初始水平, 而非抑郁的增長速度, 同伴關(guān)系的增長速度與青少年抑郁的增長速度無關(guān)。多群組比較分析顯示, 不同基因型攜帶者僅在同伴拒絕初始水平到青少年抑郁初始水平這一路徑上存在顯著差異(Δχ2= 16.01, Δ=2,< 0.001), 與上述分析結(jié)果相一致。

4 討論

本研究基于動(dòng)態(tài)發(fā)展視角, 考察了基因與同伴關(guān)系對(duì)青少年抑郁交互作用的年齡差異, 以及該基因及其與環(huán)境交互作用對(duì)青少年抑郁一般發(fā)展軌跡的影響。結(jié)果顯示, 12～14歲,基因與同伴拒絕的交互作用均顯著同時(shí)性預(yù)測青少年抑郁, 但是其交互作用模式存在年齡差異。具體表現(xiàn)為, 12歲時(shí), MetMet基因型攜帶者對(duì)環(huán)境敏感性高于ValMet基因型攜帶者; 13歲時(shí), MetMet和ValVal基因型攜帶者對(duì)環(huán)境的敏感性均高于ValMet基因型攜帶者; 14歲時(shí), ValVal基因型攜帶者對(duì)環(huán)境的敏感性高于ValMet基因型攜帶者。此外,基因與同伴拒絕交互預(yù)測青少年抑郁的初始水平, 相比ValMet基因型攜帶者, 攜帶MetMet基因型的青少年在經(jīng)歷同伴拒絕后抑郁初始水平更高;基因顯著預(yù)測青少年抑郁的增長速度, 相比ValMet基因型, MetMet和ValVal基因型攜帶者的抑郁增長速度更快。

各時(shí)間點(diǎn)的同時(shí)性回歸分析均發(fā)現(xiàn)基因與同伴拒絕交互預(yù)測青少年抑郁, 攜帶易感基因的青少年在經(jīng)歷同伴拒絕時(shí)報(bào)告了更多抑郁癥狀。在12～14歲, 個(gè)體對(duì)環(huán)境的易感基因型從MetMet基因型逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閂alVal基因型。該研究結(jié)果能夠?yàn)橐酝芯吭诨蚺c環(huán)境交互結(jié)果上的分歧提供啟示。如前所述, 以成年人或兒童為被試的研究顯示Met等位基因攜帶者具有更高的抑郁水平并且對(duì)環(huán)境更加敏感(Aguilera et al., 2009; Meyer et al., 2018), 而以青少年為被試的研究卻顯示Val等位基因攜帶者表現(xiàn)出對(duì)環(huán)境更高的敏感性(Chen et al., 2013)。針對(duì)該分歧, 已有研究經(jīng)常提及但鮮少直接檢驗(yàn)基因效應(yīng)的年齡差異(Casey et al., 2009), 本研究則為這一發(fā)展動(dòng)態(tài)性模式提供了支持。此外, 除基因外, 已有關(guān)于(Hankin et al., 2015)、基因(Zhang et al., 2015)的研究亦發(fā)現(xiàn)了類似的年齡差異。譬如, Zhang等(2015)的研究考察了基因與母親教養(yǎng)行為影響抑郁的年齡差異, 在個(gè)體11和12歲時(shí), 發(fā)現(xiàn)攜帶A1等位基因的個(gè)體對(duì)消極教養(yǎng)行為更加敏感, 但在13歲時(shí), 該基因與教養(yǎng)的交互作用不顯著。這提示基因及其與環(huán)境交互作用的發(fā)展動(dòng)態(tài)性并不罕見, 尤其是在發(fā)展過渡的關(guān)鍵階段(如本研究的青少年早期)更容易觀測到基因及其與環(huán)境交互作用的變化。但是, 本研究基于較短的年齡跨度且在沒有外部驗(yàn)證樣本的情況下, 所觀測到基因與同伴拒絕交互作用隨時(shí)間的變化仍可能是一種假陽性結(jié)果, 未來仍需要大量研究重復(fù)驗(yàn)證該結(jié)果的可靠性。

如前所述,基因及其與環(huán)境交互作用隨年齡的動(dòng)態(tài)變化既可能與含量的發(fā)展變化有關(guān), 也可能與環(huán)境因素的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。第一, 來自動(dòng)物和人類研究的發(fā)現(xiàn)均顯示, 從童年期到青少年期,濃度呈增長趨勢(如Ivanova & Beyer, 2001; Webster et al., 2002)。因而, 不同年齡階段基底濃度使得基因功能存在動(dòng)態(tài)變化。在童年晚期或前青少年期, 基底濃度較低, 高活性Val等位基因能夠緩沖低濃度的風(fēng)險(xiǎn)性, 而低活性Met等位基因則表現(xiàn)出風(fēng)險(xiǎn)性; 而隨著年齡增長基底含量上升, 使得Met與Val基因型在含量上的差異被掩蓋, 因而低活性Met等位基因的風(fēng)險(xiǎn)性逐漸減弱并消失。更重要的是, 除了Met等位基因的風(fēng)險(xiǎn)性隨年齡增長而消失, 本研究發(fā)現(xiàn)Val等位基因風(fēng)險(xiǎn)性逐漸顯現(xiàn)出來。這提示功能與抑郁間的關(guān)系可能呈現(xiàn)非線性趨勢。換言之, 過高或過低的功能均可能增加抑郁的風(fēng)險(xiǎn)性。因而, 不能僅僅依據(jù)基因活性判斷等位基因是“好”或“壞”, 還需要考慮基因在BDNF功能與抑郁U型函數(shù)上所處的位置。第二, 在童年期和青少年期, 壓力易感的神經(jīng)生理機(jī)制差異亦可能影響基因與環(huán)境交互作用的年齡差異。研究顯示, 海馬區(qū)發(fā)育成熟時(shí)間早于杏仁核(Andersen & Teicher, 2008), 因而童年期海馬對(duì)壓力更加敏感, 青少年期壓力易感腦區(qū)是杏仁核(Lupien et al., 2009)。暴露于壓力環(huán)境會(huì)導(dǎo)致海馬區(qū)BDNF含量降低, 而杏仁核BDNF含量上升(Chang et al., 2021)。更重要的是,在海馬和杏仁核的功能截然相反, 海馬區(qū)較低的BDNF含量與較高的抑郁水平有關(guān)(Duman & Monteggia, 2006), 而較高的BDNF含量會(huì)導(dǎo)致較大的杏仁核體積進(jìn)而增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)(Thomas et al., 2001)?；诖? 可推測在童年期, 低活性Met等位基因與壓力共同導(dǎo)致海馬體更低的BDNF含量, 導(dǎo)致抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加; 而在青少年期, 高活性Val等位基因與壓力共同導(dǎo)致杏仁核更高的含量, 增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)。第三, 本研究被試處于“小升初”的生態(tài)過渡期, 青少年面臨著從熟悉同伴群體過渡到陌生同伴群體, 這也是個(gè)體同伴地位重組的關(guān)鍵時(shí)期。本研究也發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長, 青少年同伴拒絕水平呈現(xiàn)下降趨勢, 如前所述環(huán)境變化能夠改變甲基化水平(Kageyama et al., 2022), 由此可推測環(huán)境變化引起的易感基因DNA甲基化會(huì)使該基因失效從而掩蓋風(fēng)險(xiǎn)等位基因的消極影響, 呈現(xiàn)出基因與同伴拒絕交互作用的動(dòng)態(tài)變化。

基因?環(huán)境交互作用的發(fā)展動(dòng)態(tài)性不僅體現(xiàn)在易感基因型的變化上, 也體現(xiàn)在其基因與環(huán)境交互作用模式的變化上。再參數(shù)化分析顯示, 在12～13歲時(shí),基因與同伴拒絕的交互作用模式更符合不同易感模型, 即攜帶易感基因型(ValVal和MetMet基因型)的個(gè)體對(duì)積極和消極環(huán)境均更加敏感, 而表現(xiàn)出更低或更高的抑郁水平。在14歲時(shí), 相比不同易感模型, 優(yōu)勢敏感模型能夠更好的解釋基因與同伴拒絕的交互模式。如前所述, 個(gè)體的環(huán)境敏感性會(huì)受早期環(huán)境經(jīng)歷影響而產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化, 攜帶環(huán)境敏感性基因的個(gè)體在生命早期對(duì)積極和消極環(huán)境均具有敏感性(即不同易感性模式), 但當(dāng)這些個(gè)體在積極或消極環(huán)境中成長時(shí), 則其環(huán)境敏感性則會(huì)向優(yōu)勢敏感或素質(zhì)壓力模式發(fā)展(Pluess, 2015)?；谠摾碚摷僭O(shè), 本研究發(fā)現(xiàn)青少年同伴拒絕水平隨年齡逐漸降低, 而同伴接納水平保持穩(wěn)定, 即個(gè)體的積極同伴經(jīng)歷更為顯著, 因而在相對(duì)積極環(huán)境中成長起來的青少年, 其基因?環(huán)境交互作用模式呈現(xiàn)從不同易感性向優(yōu)勢敏感性的轉(zhuǎn)變。值得指出的是,基因與同伴拒絕而非同伴接納存在交互作用, 該基因?環(huán)境交互作用模式的轉(zhuǎn)變可能受到同伴拒絕有限取值范圍的影響, 因而本研究補(bǔ)充分析了同伴地位(同伴社會(huì)偏好)的結(jié)果, 亦發(fā)現(xiàn)14歲時(shí)優(yōu)勢敏感模型能夠很好地解釋基因?環(huán)境交互模式。這一結(jié)果也提示早期的環(huán)境經(jīng)歷可能會(huì)影響個(gè)體對(duì)未來環(huán)境的反應(yīng), 但是由于本研究僅在消極環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了個(gè)體的環(huán)境敏感性從不同易感模式向優(yōu)勢敏感模型的變化, 應(yīng)該對(duì)本研究結(jié)果保持謹(jǐn)慎, 未來研究應(yīng)該進(jìn)一步關(guān)注個(gè)體環(huán)境敏感性的發(fā)展變化, 尤其是早期環(huán)境經(jīng)歷對(duì)個(gè)體環(huán)境敏感性的塑造作用。

無論是易感基因型還是基因?環(huán)境交互模式隨年齡的變化均為“天性與教養(yǎng)的動(dòng)態(tài)交互觀” (Lerner, 1987)和“基因?環(huán)境?時(shí)間”交互理論框架(Boyce et al., 2020, 2021)提供了支持。盡管在個(gè)體發(fā)展過程中DNA序列不會(huì)發(fā)生變化, 但是遺傳基因的效應(yīng)并非是靜態(tài)的, 生理成熟因素、環(huán)境經(jīng)歷等均會(huì)通過復(fù)雜的相互作用機(jī)制影響基因功能的表達(dá), 并且提示未來研究應(yīng)該深入考察基因?環(huán)境的動(dòng)態(tài)交互的基礎(chǔ)理論問題。首先, 本研究僅采用年齡作為時(shí)間(發(fā)展)因素, 但是發(fā)展時(shí)程(timing, 如青春期發(fā)展階段)、神經(jīng)環(huán)路發(fā)展關(guān)鍵期(不同腦區(qū)的發(fā)展關(guān)鍵期存在差異)、世代變遷(如代際變遷、進(jìn)化)等均是揭示基因?環(huán)境的動(dòng)態(tài)變化的時(shí)間因素(Boyce et al., 2020)。不同類型的時(shí)間因素可能揭示了不同的動(dòng)態(tài)發(fā)展機(jī)制, 譬如, 環(huán)境因素(如營養(yǎng)和社會(huì)情緒因素)會(huì)延長或縮短特定發(fā)展階段(如青春期)所需的時(shí)間(Ellis et al., 2011), 使得發(fā)育階段和年齡無關(guān), 因而產(chǎn)生不同的基因?環(huán)境?時(shí)間交互模式。與此一致, Hankin等(2015)有關(guān)青少年抑郁的研究發(fā)現(xiàn)基因?環(huán)境?年齡存在交互作用, 但青春期發(fā)展階段對(duì)基因?環(huán)境交互無調(diào)節(jié)作用。由此, 未來研究應(yīng)該進(jìn)一步擴(kuò)展對(duì)時(shí)間(發(fā)展)因素的探討以更全面描述“基因?環(huán)境?時(shí)間”交互理論框架。其次, 探索基因與環(huán)境交互作用在時(shí)間軸上的動(dòng)態(tài)展開機(jī)制是未來研究的重點(diǎn)問題。根據(jù)Cole (2009)的遞歸發(fā)展(recursive development)模型, 表觀遺傳過程可能是解釋遺傳?環(huán)境交互效應(yīng)發(fā)展動(dòng)態(tài)性的關(guān)鍵機(jī)制。該模型指出某一時(shí)間點(diǎn)的環(huán)境因素可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響個(gè)體的行為表型, 并通過表觀遺傳機(jī)制影響RNA轉(zhuǎn)錄進(jìn)而塑造出下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)新的神經(jīng)反應(yīng)功能, 新塑造的神經(jīng)反應(yīng)功能對(duì)環(huán)境因素的反應(yīng)則會(huì)與上一時(shí)間點(diǎn)存在差異, 進(jìn)而導(dǎo)致新的行為表型和新的RNA轉(zhuǎn)錄過程, 以此循環(huán)遞歸產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化。事實(shí)上, 這一模型與發(fā)展級(jí)聯(lián)模型的觀點(diǎn)相似, 均提示不同水平的影響因素跨時(shí)間的相互作用是解釋個(gè)體動(dòng)態(tài)發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制, 但該模型更明確的指出基因表達(dá)機(jī)制在其中的作用。由此, 未來研究應(yīng)該在發(fā)展級(jí)聯(lián)模型或遞歸發(fā)展模型框架下, 采用表觀遺傳研究范式, 在基因表達(dá)水平上, 揭示遺傳?環(huán)境交互作用動(dòng)態(tài)變化的潛在機(jī)制。

本研究并未發(fā)現(xiàn)基因與同伴接納間存在顯著的交互作用, 這可能與社會(huì)接納和拒絕在腦內(nèi)產(chǎn)生的不同影響有關(guān)。研究顯示, 社會(huì)接納會(huì)導(dǎo)致伏隔核的內(nèi)源性阿片釋放增加, 而社會(huì)拒絕則會(huì)導(dǎo)致調(diào)節(jié)壓力、情緒和動(dòng)機(jī)腦區(qū)的內(nèi)源性阿片釋放降低(Hsu et al., 2015)。同時(shí), 動(dòng)物研究顯示注射δ-阿片受體激動(dòng)劑(其效應(yīng)類似于阿片含量增加)的大鼠額葉皮質(zhì)、海馬和基底外側(cè)杏仁核中mRNA表達(dá)增加(Torregrossa et al., 2004)。由此, 可推測同伴接納會(huì)增加內(nèi)源性阿片含量, 通過增加mRNA表達(dá), 提高腦內(nèi)濃度而產(chǎn)生“天花板效應(yīng)”, 使得Val和Met等位基因間的差異消失, 因而無法觀察到基因?環(huán)境交互作用。此外, 這也可能與青少年對(duì)消極環(huán)境的敏感性高于積極環(huán)境有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn), 在9～17歲兒童青少年中, 面對(duì)同伴拒絕時(shí)個(gè)體瞳孔擴(kuò)張反應(yīng)(反映情緒調(diào)節(jié)腦區(qū)活動(dòng)程度的指標(biāo))比面對(duì)同伴接納時(shí)更大, 并且該差異隨年齡增長而增加(Silk et al., 2012)。

與以往研究結(jié)果(Avenevoli et al., 2015)一致, 無條件模型顯示青少年早期抑郁呈線性增長趨勢。該時(shí)期抑郁的迅速增加可能源于青少年早期個(gè)體面臨一系列生理、認(rèn)知、社會(huì)角色過渡, 不僅使青少年具有更高的壓力易感性, 并且伴隨著壓力性經(jīng)歷增多, 加劇了青少年罹患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)(Hyde & Mezulis, 2020)。此外, 本研究還發(fā)現(xiàn)抑郁的初始水平與其發(fā)展速度并無顯著相關(guān)。這提示, 無論個(gè)體進(jìn)入青春期時(shí)的初始抑郁水平高還是低, 均可能具有更高或更低的抑郁增長速度。因此, 初始抑郁水平較低并不意味著個(gè)體具有低抑郁風(fēng)險(xiǎn), 高抑郁初始水平也可能因保護(hù)因素而降低其抑郁的增長速度。更重要的是, 本研究顯示青少年抑郁的初始水平和增長速度存在明顯的個(gè)體差異,基因及其與環(huán)境的交互作用部分解釋了該個(gè)體差異。

本質(zhì)上, 青少年抑郁初始水平的影響因素與起始時(shí)間點(diǎn)的同時(shí)性預(yù)測因素相一致。即基因型(MetMet vs. ValMet)與同伴拒絕的交互作用顯著預(yù)測抑郁的初始水平, 但基因主效應(yīng)與抑郁初始水平無關(guān), 對(duì)此結(jié)果不再贅述。然而, 與抑郁的初始水平不同,基因能夠預(yù)測青少年抑郁的發(fā)展速度。這提示, 影響抑郁的遺傳差異從童年晚期到青少年早期逐漸擴(kuò)大。這一現(xiàn)象與雙生子研究結(jié)果相似, 從童年期到青少年期, 抑郁的遺傳率逐漸增加(Scourfield et al., 2003)。抑郁的遺傳差異隨著年齡逐漸擴(kuò)大或顯現(xiàn)的原因可能有兩種：第一, 在青少年期出現(xiàn)了導(dǎo)致基因遺傳效應(yīng)增大的新興神經(jīng)生理過程或遺傳基因表達(dá)。如前所述, 在青少年期濃度的新變化會(huì)改變基因功能, 使得個(gè)體的易感基因發(fā)生變化, 進(jìn)而影響了抑郁的發(fā)展速度。這可能是一些發(fā)展敏感的“Clock”基因在青春期開始啟動(dòng)(Pickles et al., 1998), 不僅引起B(yǎng)DNF濃度變化導(dǎo)致基因效應(yīng)差異逐漸擴(kuò)大, 并且使得在青少年期觀察到新興的遺傳效應(yīng), 導(dǎo)致抑郁遺傳率的增加。第二, 在發(fā)展過程中, 生命早期較小的遺傳差異會(huì)像滾雪球一樣越來越大。根據(jù)發(fā)展級(jí)聯(lián)模型, 在生命早期發(fā)展階段, 個(gè)體所攜帶基因型的差異會(huì)導(dǎo)致其對(duì)消極環(huán)境的敏感性存在差異, 遭遇消極同伴經(jīng)歷會(huì)導(dǎo)致攜帶易感基因的青少年抑郁水平更高, 由此強(qiáng)化或增加了遺傳差異。值得指出的是, 基因?環(huán)境交互作用并不影響抑郁的發(fā)展速度, 而是更多的表現(xiàn)出時(shí)間特異性。但是,基因與同伴拒絕交互作用隨時(shí)間的波動(dòng)不僅會(huì)對(duì)青少年抑郁產(chǎn)生暫時(shí)性的影響, 亦有可能導(dǎo)致抑郁在總體發(fā)展軌跡上出現(xiàn)明顯的偏離。同時(shí), 高水平的抑郁癥狀將進(jìn)一步喚起其他風(fēng)險(xiǎn)因素, 導(dǎo)致具有遺傳易感性的個(gè)體在發(fā)展過程中抑郁的風(fēng)險(xiǎn)因素不斷累積, 其與不攜帶遺傳易感性的個(gè)體之間的發(fā)展差異也越來越大, 進(jìn)而表現(xiàn)出更高的抑郁增長速度。

綜合回歸分析和一般發(fā)展軌跡的結(jié)果, 本研究發(fā)現(xiàn)ValMet基因型呈現(xiàn)出的獨(dú)特作用模式可能是一種雜合子優(yōu)勢效應(yīng)(heterosis), 即攜帶ValMet基因型的個(gè)體不僅不易受消極環(huán)境的影響, 而且抑郁的增長速度更慢。對(duì)于該雜合子優(yōu)勢現(xiàn)象的一種可能解釋是,與心理社會(huì)適應(yīng)間呈“倒U型”趨勢, 中等水平的含量有助于個(gè)體達(dá)到最優(yōu)的心理適應(yīng)狀態(tài), 并且ValMet基因型可能很好地平衡了ValVal和MetMet基因型在杏仁核和海馬等腦區(qū)的不同功能, 使得個(gè)體更具發(fā)展優(yōu)勢。關(guān)于基因的雜合子優(yōu)勢效應(yīng), 已有抗抑郁藥物治療研究為此提供了支持。Tsai等(2003)發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷4周的氟西汀抗抑郁治療后, 相比純合子攜帶者, ValMet基因型攜帶者表現(xiàn)出更好的抗抑郁療效。Yoshida等(2007)也發(fā)現(xiàn)無論采用何種抗抑郁藥物,G196A基因雜合子攜帶者均表現(xiàn)出更低的抑郁癥狀。近年來, 雖然越來越多的研究為Val66Met多態(tài)性的雜合子優(yōu)勢效應(yīng)提供支持, 但是已有研究通常采用將ValMet基因型與MetMet或ValVal基因型進(jìn)行合并的基因編碼方式, 不同的編碼方式會(huì)影響基因研究結(jié)果(Aliev et al., 2014; 張文新等, 2021), 因而可能掩蓋了雜合子優(yōu)勢效應(yīng)(Tsai, 2018)。值得指出的是, 這種雜合子優(yōu)勢效應(yīng)在遺傳研究中并不罕見, 甚至有研究者指出人類50%的基因具有雜合子優(yōu)勢效應(yīng)(Comings & MacMurray, 2000)。然而, 本研究并未直接對(duì)不同基因型的神經(jīng)生化功能進(jìn)行直接檢測, 僅基于當(dāng)前觀測結(jié)果而推測出的雜合子優(yōu)勢效應(yīng)可能混淆了其他因素的影響。因此未來仍需要對(duì)本研究發(fā)現(xiàn)的ValMet獨(dú)特作用模式進(jìn)一步檢驗(yàn), 驗(yàn)證該效應(yīng)的可靠性和普遍性。

為了提高基母材之間的焊接強(qiáng)度，通常會(huì)采用在其間增加過渡涂層的方法來增加強(qiáng)度，因此針對(duì)銀銅焊料，選用電鍍銅和銀來進(jìn)行基母材的表面處理，鍍層厚度10 μm，再制作焊接試樣進(jìn)行試驗(yàn)。不同胎體配方的基母材電鍍銅和銀的焊接強(qiáng)度匯總表見表9、表10。

本研究具有一定的理論創(chuàng)新性和實(shí)踐價(jià)值。一方面, 本研究突破已有的靜態(tài)發(fā)展觀, 考察基因及其與環(huán)境交互作用的發(fā)展動(dòng)態(tài)性問題, 不僅為“基因?環(huán)境?時(shí)間”交互理論框架提供了實(shí)證支持, 并且提示未來研究應(yīng)該將研究視角從單純地將某一等位基因視為“風(fēng)險(xiǎn)基因”轉(zhuǎn)化為意識(shí)到遺傳基因呈現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)性或保護(hù)性依賴于其所處的發(fā)展階段。另一方面, 本研究結(jié)果對(duì)于青少年抑郁的預(yù)防和干預(yù)實(shí)踐具有一定的啟示意義。本研究發(fā)現(xiàn), 青少年早期是具有高可塑性的關(guān)鍵期, 而個(gè)體的環(huán)境經(jīng)歷可以塑造個(gè)體對(duì)未來環(huán)境的反應(yīng)模式, 積極經(jīng)歷(甚至僅僅是消極環(huán)境的減少)能夠增加個(gè)體對(duì)積極環(huán)境的敏感性, 使其更容易從積極環(huán)境中獲益產(chǎn)生更好的發(fā)展適應(yīng)結(jié)果, 由此預(yù)防和干預(yù)應(yīng)該關(guān)注個(gè)體環(huán)境敏感性發(fā)展的關(guān)鍵期, 塑造良好的成長環(huán)境以降低青少年抑郁的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究具有一些局限性。第一, 由于本研究關(guān)注青少年遺傳效應(yīng)變化的關(guān)鍵階段, 僅選取了青少年早中期的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行縱向分析, 不能全面刻畫個(gè)體抑郁及其遺傳效應(yīng)的動(dòng)態(tài)發(fā)展趨勢, 尤其是抑郁的二次發(fā)展趨勢和異質(zhì)性亞組發(fā)展軌跡。同時(shí), 僅關(guān)注青少年早中期的3個(gè)時(shí)間點(diǎn), 也難以揭示從童年期到青少年期以及青少年期各階段間的遺傳效應(yīng)的穩(wěn)定性和差異性等關(guān)鍵問題。因此, 未來研究需要開展更長跨度的追蹤研究, 更全面地描繪遺傳?環(huán)境動(dòng)態(tài)發(fā)展模式。第二, 本研究基于候選基因關(guān)聯(lián)范式采用了基因的單個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行分析, 未開展多基因研究, 這可能限制了遺傳效應(yīng)的解釋率。近年來, 伴隨著對(duì)單基因和候選基因研究范式的質(zhì)疑, 多基因風(fēng)險(xiǎn)得分和全基因組關(guān)聯(lián)研究逐漸成為當(dāng)前研究的主流范式, 但是現(xiàn)有多基因研究在提升遺傳解釋率方面亦存在不足, 且全基因組關(guān)聯(lián)研究仍然需要通過富集分析確定基因的生物功能或生化通路, 這與候選基因研究基于生化通路確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)無本質(zhì)差異。盡管如此, 未來研究仍需采用多基因范式進(jìn)一步檢驗(yàn)抑郁遺傳效應(yīng)的發(fā)展動(dòng)態(tài)性問題。第三, 本研究缺乏外部驗(yàn)證樣本。近年來, 伴隨著基因×環(huán)境交互作用研究分歧的增多, 越來越多的研究者對(duì)遺傳研究的可重復(fù)性問題提出了質(zhì)疑, 并且指出應(yīng)該采用外部驗(yàn)證樣本進(jìn)行重復(fù)檢驗(yàn)(Dick et al., 2015)。但是本研究未能具有相同測量工具及相似被試特征的外部驗(yàn)證樣本, 其結(jié)果的可重復(fù)性有待未來研究進(jìn)行驗(yàn)證。此外, 本研究被試來自城市常態(tài)群體青少年, 該研究結(jié)果能否適用于臨床樣本或重性抑郁的青少年群體尚需未來研究的驗(yàn)證。最后, 基于以上局限性, 本研究所觀測到的基因×環(huán)境交互作用年齡差異和雜合子優(yōu)勢效應(yīng)雖然有間接的證據(jù)支持, 但仍存在假陽性風(fēng)險(xiǎn), 需要謹(jǐn)慎對(duì)待和更多未來研究的支持。

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[張文新, 李曦, 陳光輝, 曹衍淼. (2021). 母親積極教養(yǎng)與青少年親社會(huì)行為: 共情的中介作用與OXTR基因的調(diào)節(jié)作用.(9), 976–991.]

敏感性分析1：

采用同伴地位(同伴接納?同伴拒絕)為環(huán)境指標(biāo)進(jìn)行同時(shí)性回歸分析和潛變量增長模型分析。如表A1所示, 同伴地位與同伴拒絕模型的結(jié)果相似, 均發(fā)現(xiàn)了T1～T3的基因?交互作用顯著, 且基因?環(huán)境交互模式的年齡差異也與同伴拒絕模型一致。

表A1基因與同伴地位對(duì)青少年抑郁的交互作用(T1～T3)

變量T1 抑郁T2 抑郁T3 抑郁 bSEβbSEβbSEβ 控制變量 性別0.020.010.050.010.010.030.020.020.05 ΔR20.0030.0010.002 主效應(yīng) BDNF 1 (MetMet vs. ValMet)?0.010.02?0.030.010.020.010.030.020.04 BDNF 2 (ValVal vs. ValMet)0.010.020.020.020.020.030.030.020.06+ 同伴地位?0.030.01?0.15***?0.040.01?0.19?0.040.01?0.15*** ΔR20.02***0.04***0.03*** 交互效應(yīng) BDNF 1 ×同伴地位?0.040.02?0.09*?0.060.02?0.11***?0.030.02?0.07+ BDNF 2 ×同伴地位?0.020.02?0.05?0.020.02?0.05?0.050.02?0.10** ΔR20.01*0.01**0.01*

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

采用再參數(shù)化回歸(Widaman et al., 2012)檢驗(yàn)基因與同伴地位的交互作用符合何種理論模型(“不同易感性”、“素質(zhì)?壓力”和“優(yōu)勢敏感”模型)。

T1同伴地位與BDNF基因?qū)σ钟舻脑賲?shù)化分析(表A2)顯示, 交叉點(diǎn)C及其95% CI均在同伴地位全距內(nèi)([?07.88, 4.67]), 限定ValMet回歸系數(shù)為0后, Model 1與Model2在解釋率上存在顯著差異, 且Model 2的AIC值最小, 弱不同易感模型為最優(yōu)模型。

T2 同伴地位與BDNF基因?qū)σ钟舻脑賲?shù)化分析(表A3)顯示, 交叉點(diǎn)C及其95% CI均在同伴地位全距內(nèi)([?7.22, 4.74]), 限定ValMet基因型回歸系數(shù)為0后, Model 1與Model2在解釋率上存在顯著差異, 且Model 1的AIC值最小, 弱不同易感模型為最優(yōu)模型。

T3 同伴地位與BDNF基因?qū)σ钟舻脑賲?shù)化分析(表A4)顯示, 強(qiáng)不同易感模型與弱優(yōu)勢敏感模型均比弱不同易感模型減少了一個(gè)參數(shù)估計(jì), 但是解釋率與不同易感模型不存在顯著差異, 因此弱優(yōu)勢敏感模型亦能很好的解釋基因?環(huán)境交互模式。

表A2基因與同伴地位對(duì)青少年抑郁的再參數(shù)化分析(T1)

參數(shù)不同易感模型素質(zhì)?壓力模型優(yōu)勢敏感模型 強(qiáng): Model 1弱: Model 2強(qiáng): Model 3弱: Model 4強(qiáng): Model 5弱: Model 6 C?0.02(0.38)?0.36(0.67)?7.88(—)a?7.88(—)a4.67(—)a4.67 (—)a 95%CI of C[?0.77, 0.72][?1.68, 0.96]—a—a—a—a B1?0.00(—)a?0.02(0.01)*0.00(—)a?0.02(0.01)***0.00(—)a?0.02(0.01)*** B2?0.04(0.01)***?0.04(0.01)***?0.003(0.01)?0.03(0.01)***?0.003(0.003)?0.02(0.01)*** B3?0.03(0.01)**?0.02(0.01)**?0.001(0.01)?0.02(0.01)***?0.01(0.003)?0.03(0.01)*** B4?0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01)0.02(0.01) R20.0250.0300.0050.0270.0060.026 F(df)6.89(4, 1069)6.52(5, 1068)1.97(3, 1070)7.31(4, 1069)***2.00(3, 1070)7.05(4, 1069)*** F vs. 1 (df)—4.93(1, 1068)*21.52(1, 1069)***—21.44(1, 1069)***— F vs. 2 (df)4.93(1, 1068)*—13.27(2, 1068)***3.29(1, 1068)13.23(2, 1068)***4.31(1, 1068)* AIC?256.45?259.40?237.05?258.10?237.13?257.07 BIC?226.58?224.55?212.15?228.22?212.23?227.20

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表A3基因與同伴地位對(duì)青少年抑郁的再參數(shù)化分析(T2)

參數(shù)不同易感模型素質(zhì)?壓力模型優(yōu)勢敏感模型 強(qiáng): Model 1弱: Model 2強(qiáng): Model 3弱: Model 4強(qiáng): Model 5弱: Model 6 C0.45(0.33)0.47(0.52)?7.22(—)a?7.22(—)a4.74(—)a4.74(—)a 95%CI of C[?0.20, 1.09][?0.55, 1.49]—a—a—a—a B10.00(—)a?0.02(0.01)**0.00(—)a?0.03(0.01)***0.00(—)a?0.03(0.01)*** B2?0.05(0.01)***?0.05(0.01)***?0.002(0.002)?0.03(0.01)***?0.01(0.004)*?0.03(0.01)*** B3?0.03(0.01)***?0.03(0.01)***?0.001(0.002)?0.03(0.01)***?0.01(0.004)*?0.03(0.01)*** B40.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01)0.01(0.01) R20.0330.0400.0010.0330.0100.035 F(df)9.25(4, 1073) ***8.85(5, 1072)***0.46(3, 1074)9.20(4, 1073)***3.51(3, 1074)9.63(4, 1073)*** F vs. 1 (df)—7.05(1, 1072)**35.59(1, 1073)***—26.22(1, 1073)***— F vs. 2 (df)7.05(1, 1072)**—21.42(2, 1072)***7.27(1, 1072)**16.71(2, 1072)***5.57(1, 1072)* AIC?80.97?86.04?47.79?80.75?56.94?82.45 BIC?51.07?51.16?22.88?50.85?32.03?52.55

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

表A4基因與同伴地位對(duì)青少年抑郁的再參數(shù)化分析(T3)

參數(shù)不同易感模型素質(zhì)?壓力模型優(yōu)勢敏感模型 強(qiáng): Model 1弱: Model 2強(qiáng): Model 3弱: Model 4強(qiáng): Model 5弱: Model 6 C0.97(0.39)1.26(0.62)?7.47(—)a?7.47(—)a4.19(—)a4.19(—)a 95%CI of C[0.04, 2.48]—a—a—a—a B10.00(—)a?0.01(0.01)0.00(—)a?0.03(0.01)***0.00(—)a?0.02(0.01)*** B2?0.03(0.01)***?0.03(0.01)***0.001(0.002)?0.02(0.01)***?0.01(0.004)**?0.03(0.01)*** B3?0.05(0.01)***?0.05(0.01)***0.001(0.002)?0.02(0.01)***?0.02(0.004)***?0.03(0.01)*** B40.02(0.02)0.02(0.02)0.02(0.02)0.01(0.02)0.02(0.02)0.01(0.02) R20.0330.0350.0020.0260.0190.032 F(df)8.96(4, 1047)***7.69(5, 1046)***0.85(3, 1048)7.06(4, 1047)***6.70(3, 1048)***8.61(4, 1047)*** F vs. 1 (df)—2.55(1, 1046)33.20(1, 1047)***—15.46(1, 1047)***— F vs. 2 (df)2.55(1, 1046)—17.90(2, 1046)***9.96(1, 1046)**9.02(2, 1046)***3.89(1, 1046)+ AIC30.8830.3261.7238.2844.3032.22 BIC60.6365.0286.5168.0469.0961.97

注：*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

敏感性分析2：

平行潛變量增長模型見表A5, 同伴拒絕、同伴接納和同伴地位的初始水平均顯著預(yù)測抑郁的初始水平, 而非抑郁的增長速度, 同伴關(guān)系的增長速度與青少年抑郁的增長速度無關(guān)。因此, 本研究正式分析仍采用T1同伴關(guān)系作為預(yù)測變量進(jìn)行條件潛變量增長的預(yù)測變量。

表A5 同伴關(guān)系與青少年抑郁的平行潛變量增長模型

預(yù)測因素抑郁截距抑郁斜率χ2(df)CFIRMSEA Model A: 同伴拒絕截距0.20 (0.05)***?0.06 (0.05)16.29 (7)0.990.04 [0.01, 0.06] 同伴拒絕斜率0.09 (0.08) Model B: 同伴接納截距?0.19 (0.04)***?0.01 (0.05)4.17(7)1.000.00 [0.00, 0.03] 同伴接納斜率?0.14 (0.07) Model C: 同伴地位截距?0.23 (0.05)***0.03 (0.05)11.33 (7)0.990.02 [0.00, 0.05] 同伴地位斜率?0.15 (0.08)

注：表中所有參數(shù)估計(jì)值均為標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)果。*< 0.05;**< 0.01;***< 0.001。

Associations among brain-derived neurotrophic factor gene, peer relationships,and depression across early adolescence: Dynamic genetic effects

CAO Yanmiao, FANG Huici, ZHU Xinyue, JI Linqin, ZHANG Wenxin

(School of Psychology, Shandong Normal University, Jinan 250014, China)

There has been a dramatic rise in gene–environment interaction (G × E) studies of depression over the last two decades. These studies are pivotal to understanding the etiology of depression and individual differences in environmental sensitivity. However, these studies rarely take into consideration how the genotype by environment interactions change over development and how the interactions work on the developmental trajectories of depression. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene is a good candidate for the investigation of the dynamic genetic effects on depression because it is involved in several age-related changes in behavior and brain maturation. On the one hand, the effect of the BDNF gene may depend on the basal BDNF level. The BDNF level peaks during adolescence, so the effect of the BDNF gene on depression may change during development. Moreover, peer experiences change may alter epigenetic modifications of the BDNF gene, which may change the pattern of gene–environment interactions. On the other hand, according to the developmental cascades model, the differences in genetic effects on depression may increase over time in that initial depressive symptoms may evoke poor peer experiences. Taken together, this study aimed to investigate the age differences in the G × E interaction on depression and the G × E effect on the developmental trajectories of depression.

One thousand and eighty-six adolescents (aged 11–12 years with a mean of 12.32, 50% girls) were followed up for three years. Saliva samples, self-reported depressive symptoms, and peer nomination were all collected. All of the measures showed good reliability. Concurrent hierarchical regression analyses and latent growth curve models (LGCMs) were conducted. We also completed re-parameterized regression and parallel LGCMs to understand the gene by environment interaction pattern and the dynamic association between peer relationships and depression.

The results showed that the BDNF Val66Met polymorphism significantly moderated the influence of peer rejection—but not peer acceptance—on youth depressive symptoms at three time points; however, the susceptible genotype changed over time. In particular, the effect of peer rejection on depression was stronger in MetMet compared to ValMet carriers at 12 years of age; the effect of peer rejection on depression was stronger in MetMet and ValVal compared to ValMet carriers at 13 years of age; the effect of peer rejection on depression was stronger in ValVal carriers compared to ValMet carriers at 14 years of age. LGCMs suggested that adolescents’ depression increased in a linear trajectory from 12 to 14 years of age. In addition, there were significant genotype differences in the change of depression over time, but this effect was not moderated by peer relationships.

These findings may move research in the field away from the simplistic notion of risk alleles, recognizing that an allele may be a risk factor during one period and a protective factor during another. Further, this study has progressed the conceptualization of how genes and the environment interact to influence the developmental trajectories of depression during early adolescence.

adolescent depression,, peer rejection, age differences, latent growth curve model

B844; B845

https://doi.org/10.3724/SP.J.1041.2023.01620

2022-10-28

*國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(32071073; 31900776; 31971008)資助。

張文新, E-mail: zhangwenxin@sdnu.edu.cn