信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性研究

熊星輝 付陸軍 夏勤

摘要：目的 研究信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療程序性死亡分子-配體1（PD-L1）陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性。方法 選取2020年6月～2021年6月我院治療的62例PD-L1陽性晚期宮頸癌患者為研究對象，所有患者均采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療。分析臨床療效、血清標志物、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，62例患者中病情完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）31例、穩(wěn)定（SD）12例、進展（PD）18例，客觀緩解率（ORR）為51.61%（32/62），疾病控制率（DCR）為70.97%（44/62）；治療后，患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCCA）水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；62例患者的PFS為（5.61±1.85）個月，OS為（11.75±3.10）個月；治療期間的不良反應發(fā)生率為19.35%。結(jié)論 PD-L1陽性晚期宮頸癌患者采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療能夠獲得較高的臨床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，臨床應用安全性相對較高。

關(guān)鍵詞：晚期宮頸癌；程序性死亡分子-配體1陽性；信迪利單抗；安羅替尼

宮頸癌屬于女性生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，會侵襲或轉(zhuǎn)移至身體其他部位。早期宮頸癌患者癥狀不明顯，晚期宮頸癌患者會出現(xiàn)骨盆腔疼痛及異常陰道出血，多數(shù)宮頸癌患者確診時已處癌癥晚期[1]。目前，臨床上晚期宮頸癌仍以放化療治療為主，但針對復發(fā)難治宮頸癌患者，臨床上多采取系統(tǒng)性治療。近年來，隨著精準醫(yī)學的快速發(fā)展，分子靶向療法已被用于各種癌癥的治療中。腫瘤生長與轉(zhuǎn)移需要腫瘤血管的不斷新生，腫瘤血管生成參與了腫瘤生長與轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤血管生成，將腫瘤細胞所依賴的營養(yǎng)來源切斷，能夠達到殺傷腫瘤的目的[2]。安羅替尼屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受（PDGFR）及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[3]。免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生及生長中發(fā)揮了重要作用，腫瘤免疫治療是通過增強自身免疫力以將惡性腫瘤細胞清除。程序性死亡分子-配體1（PD-L1）屬于Ⅰ型跨膜蛋白，PD-L1能夠在各種細胞及各種腫瘤中持續(xù)表達或誘導表達。信迪利單抗屬于完全人源化IgG4單克隆抗體，可與程序性死亡蛋白1（PD-1）結(jié)合，信迪利單抗靶點占位率高、親和力高及持久穩(wěn)定，已被廣泛用于肺癌、淋巴瘤等治療中[4]。本研究旨在研究信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月～2021年6月我院治療的62例PD-L1陽性晚期宮頸癌患者為研究對象。本研究獲醫(yī)學倫理委員會批準?；颊吣挲g48～76歲，平均年齡（58.29±4.11）歲；FIGO分期：Ⅱb期14例，Ⅲ期39例，Ⅳa期9例。

1.2 入選標準

（1）納入標準：患者簽署知情同意書；經(jīng)病理組織細胞學確診為宮頸癌，F(xiàn)IGO分期為Ⅱb～Ⅳa期；均為PD-L1陽性宮頸癌；ECOG評分為0～2分；接受過至少一種全身治療或不能耐受化療治療的晚期宮頸癌患者；肝、腎功能良好，有充足的骨髓儲備；存在至少1個可測量病灶。

（2）排除標準：預計生存期＜12周；無法耐受信迪利單抗與安羅替尼治療；近4周內(nèi)采用過其他抗腫瘤治療；有感染人類免疫缺陷病毒病史，或患有其他獲得性、先天性免疫缺陷疾??；合并嚴重的內(nèi)科疾?。灰缽男暂^低。

1.3 方法

62例患者均采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療，第1天靜脈注射200 mg信迪利單抗，1次/d；第1～14天口服安羅替尼治療，10 mg/次，1次/d。3周為一個治療周期，連續(xù)治療，一直持續(xù)到疾病進展、治療不耐受或死亡，或開始新的抗腫瘤治療。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效：治療6個周期后，依據(jù)CT斷層掃描或MRI成像結(jié)果評估。所有目標病灶完全消失且維持時間≥4周為完全緩解（CR）；所有目標病灶直徑總和降低≥30%且維持時間≥4周為部分緩解（PR）；所有目標病灶直徑之和增加＞20%，或出現(xiàn)新病灶為進展（PD）；所有目標病灶直徑降低程度未達PR，增加程度也未達PD，介于兩者之間為穩(wěn)定（SD），計算客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。ORR依據(jù)CR、PR病例計算，DCR依據(jù)CR、PR、SD病例計算。

（2）血清標志物：采集兩組空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定VEGF、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCCA）水平。

（3）統(tǒng)計兩組無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）。

（4）統(tǒng)計兩組不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件，計量資料以（±s）表示，采用ｔ檢驗；計數(shù)資料用比率表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1 臨床療效分析

治療后，62例患者中病情CR 1例、PR 31例、SD 12例、PD 18例，ORR為51.61%（32/62），DCR為70.97%（44/62）。

2.2 治療前后VEGF、SCCA水平比較

治療后，患者VEGF、SCCA水平均低于治療前（P＜0.05）。見表1。

2.3 PFS、OS分析

62例患者的PFS為（5.61±1.85）個月，OS為（11.75±3.10）個月。

2.4 不良反應

治療期間，62例患者不良反應發(fā)生率為19.35%（12/62），其中胃腸道反應4例、皮疹2例、白細胞減少癥1例、血小板減少癥2例、肝功能異常1例、乏力2例。

3討論

隨著人乳頭狀瘤病毒疫苗接種及宮頸癌、癌前病變早期發(fā)現(xiàn)與治療，宮頸癌發(fā)生率及死亡率不斷下降，但宮頸癌發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢。多數(shù)早期宮頸癌患者能夠通過手術(shù)及同步放化療治療獲得良好預后，但針對晚期、復發(fā)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者而言，手術(shù)切除腫瘤方案實用性不高，采用放化療治療方案受益欠佳，患者預后不理想[5]。

近年來，臨床對分子生物學及遺傳學在惡性腫瘤中的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)了宮頸癌發(fā)生及發(fā)展中重要信號分子及惡性腫瘤細胞逃逸機制，這也為宮頸癌靶向治療提供了依據(jù)。腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及復發(fā)與腫瘤血管生成間具有密切聯(lián)系。安羅替尼是以腫瘤新生血管為靶點的新型藥物，屬于新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有分子小、靶點多等優(yōu)點，能夠通過作用于VEGFR）、PDGFR及FGFR等靶點，抑制腫瘤新生血管生成，發(fā)揮抗腫瘤效果[6]。近年來，免疫治療已在晚期宮頸癌治療中不斷開展，特別是PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的應用[7]。信迪利單抗屬于PD-1抑制劑，可將腫瘤免疫耐受PD-1/PD-L1通路阻斷，重建腫瘤免疫監(jiān)測機制，對腫瘤細胞免疫逃逸進行抑制，發(fā)揮治療的目的，同時可將免疫T細胞激活，使腫瘤細胞活性降低，有利于緩解患者病情[8]。

VEGF屬于促血管內(nèi)皮細胞生長因子，VEGF與腫瘤新生血管生成間具有密切聯(lián)系，通過測定VEGF水平高低能夠評估腫瘤生長速度。SCCA最早發(fā)現(xiàn)于宮頸癌患者肝轉(zhuǎn)移灶細胞胞漿，正常生理條件下，血清中SCCA水平較低，一旦發(fā)生癌變后，降解的細胞會產(chǎn)生SCCA，導致血清中SCCA水平升高。本研究結(jié)果顯示，治療后，62例患者的疾病客觀緩解率為51.61%（32/62），疾病控制率為70.97%（44/62）；治療后，患者血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原（SCCA）水平均低于治療前（P＜0.05）；62例患者的PFS為（5.61±1.85）個月，OS為（11.75±3.10）個月；治療期間的不良反應發(fā)生率為19.35%。提示信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌效果良好，ORR與DCR均較高，有利于降低VEGF、SCCA水平，控制病情進展，臨床應用安全性好。

信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌是將免疫與抗血管生成藥物聯(lián)合使用，兩藥物聯(lián)合使用能夠發(fā)揮多靶點作用機制。安羅替尼能夠抑制微血管生成，促使腫瘤血管消退，增加血管通透性，可促進信迪利單抗能夠作用至腫瘤部位，促進T細胞致敏及活化，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼應用能夠達到對腫瘤免疫殺傷及監(jiān)視作用，促使腫瘤免疫應答產(chǎn)生，發(fā)揮更強的抗腫瘤活性。相關(guān)研究中指出，針對三線及以上肺腺癌患者，采用信迪利單抗與安羅替尼聯(lián)合治療有利于降低血清腫瘤標志物水平，改善患者生存時間，且安全性及依從性均較好[9～10]。雖然本研究中得出信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性均較好，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療方案能夠為晚期或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療提供新思路。但本研究也存在不足，樣本量較少，還有待后續(xù)開展大樣本量隨機對照研究，進一步分析信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療PD-L1陽性晚期宮頸癌的臨床療效和安全性，為PD-L1陽性晚期宮頸癌患者的臨床治療提供指導。

綜上所述，PD-L1陽性晚期宮頸癌患者采用信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療能夠獲得較高的臨床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，臨床應用安全性相對較高。

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