基于行氣活血法用中藥調(diào)控BDNF及BDNF-TrkB 信號通路治療卒中后抑郁的研究進(jìn)展?

張君如，商慶新

山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是一種情感障礙性疾病，是中風(fēng)以后普遍可見且危害嚴(yán)重的一種并發(fā)癥。PSD 是指中風(fēng)即腦卒中后出現(xiàn)抑郁的一種病理狀態(tài)，以情緒不穩(wěn)定和認(rèn)知能力下降為主要表現(xiàn)［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)，PSD 的發(fā)病率約為27.5%～62.5%，且其發(fā)病率呈現(xiàn)出一種上升的趨勢［2-3］。PSD患者情緒抑郁，思維遲緩，嚴(yán)重者有自殺行為，威脅著PSD 患者的生命安全，所以PSD 的治療顯得尤為重要。西醫(yī)對PSD的病因和發(fā)病機(jī)理尚未明確，一般認(rèn)為可能與生物、心理與社會環(huán)境等諸多因素有一定的關(guān)系。研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說和PSD 密切相關(guān)，其中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是主要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，BDNF-TrkB 信號通路是其中一條重要的通路。中藥治療PSD 有顯著的療效，筆者基于相關(guān)文獻(xiàn)對中藥調(diào)控BDNF及其BDNF-TrkB信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，常用的中藥單藥及復(fù)方大多屬行氣活血類方藥，因此提出了根據(jù)行氣活血法選方用藥可以通過調(diào)控BDNF 及BDNF-TrkB 信號通路的表達(dá)，從而治療PSD，現(xiàn)進(jìn)行綜述。

1 PSD的現(xiàn)代研究進(jìn)展

1.1 概念和臨床表現(xiàn)PSD 是指有明確的臨床腦卒中病史以后誘發(fā)的抑郁癥狀，是在卒中的基礎(chǔ)上表現(xiàn)為情緒低落和興趣喪失，除了在情感上有一系列的抑郁癥狀，在軀體上也有相應(yīng)的臨床癥狀，如失眠、食欲下降，有時(shí)還會有心慌、胸悶、氣短等，給患者帶去了極大的痛苦。PSD 的診斷首先要排除其他藥物和事件所引起的情感障礙，然后要有明確的腦卒中病史、符合抑郁癥的診斷，抑郁癥狀和腦卒中事件或神經(jīng)缺損有明顯的相關(guān)性［4］。

1.2 發(fā)病機(jī)制關(guān)于PSD 的發(fā)病機(jī)制有很多假說。目前臨床上有神經(jīng)生化遞質(zhì)學(xué)說、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌相關(guān)生長因子學(xué)說、維生素D 相關(guān)性學(xué)說、解剖部位學(xué)說、遺傳背景學(xué)說、社會心理機(jī)制學(xué)說等等。因?yàn)槟X卒中發(fā)生后，患者腦內(nèi)的生理微環(huán)境發(fā)生改變，會影響相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌和代謝，所以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌相關(guān)生長因子學(xué)說是PSD 一個(gè)接受程度比較高的學(xué)說。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的相關(guān)生長因子一般統(tǒng)稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子。神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵介質(zhì)，在神經(jīng)營養(yǎng)因子中，BDNF、和BDNF-TrkB 信號通路是比較重要的影響因子和通路。研究表明，BDNF 與PSD 的發(fā)生、發(fā)展和治療都密切相關(guān)［5］。BDNF-TrkB 信號通路是由BDNF 介導(dǎo)和直接參與的一條主要信號通路，在PSD中有著重要的作用。

2 行氣活血法治療PSD的中醫(yī)學(xué)研究

2.1 古代醫(yī)家的認(rèn)識PSD 在中醫(yī)學(xué)中沒有明確名稱。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有對中風(fēng)的描述：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。漢代張仲景在《金匱要略》中首次提出中風(fēng)的病名，并一直沿用至今。中醫(yī)學(xué)雖未明確提出“抑郁癥”這一詞，但其臨床癥狀相關(guān)論述在各家醫(yī)用典籍中均有體現(xiàn)，內(nèi)容極為豐富［6-7］。抑郁癥在中醫(yī)學(xué)中屬于“郁證”“百合病”“不寐”等病的范疇?！督饏T要略》中記載的臟燥及梅核氣也屬于郁證的范疇。《丹溪心法》提出了六郁之說，創(chuàng)立了六郁湯、越鞠丸等相應(yīng)的治療方劑。由此可見古代醫(yī)家對PSD的認(rèn)識也多是以氣郁、血瘀為主，為行氣活血法治療PSD提供了理論依據(jù)。

2.2 現(xiàn)代醫(yī)家的認(rèn)識現(xiàn)代醫(yī)家在中醫(yī)古代典籍的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，形成了對PSD的獨(dú)特見解。不同醫(yī)者對PSD的認(rèn)識不同，治療方法、選方用藥也各不相同。劉斌［8］提出PSD以氣郁、痰凝、血瘀為主要表現(xiàn)，病位主要在腦，涉及心、脾、腎，與之最為密切的臟器是肝。林于雄等［9］發(fā)現(xiàn)，PSD 易患因素主要是氣虛、陰虛和肝氣郁結(jié)等。房國林等［10］認(rèn)為，本病虛實(shí)夾雜或本虛標(biāo)實(shí)，本虛即指腎精虧損、臟腑陰陽氣血不足，標(biāo)實(shí)則表現(xiàn)為氣滯、血瘀、痰濁?，F(xiàn)代大多數(shù)醫(yī)學(xué)家認(rèn)為PSD 與氣郁、血瘀密不可分，因此治療時(shí)也多采用行氣活血之法。

3 BDNF及其BDNF-TrkB信號通路研究

3.1 調(diào)控機(jī)制BDNF 是人體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，分布廣泛，但主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，其中在海馬和皮質(zhì)中的含量最高。BDNF 與神經(jīng)元的生存、生長及分化過程關(guān)系密切，是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中的關(guān)鍵信號分子，在神經(jīng)可塑性變化和PSD之間起著橋梁的作用。目前BDNF信號通路已被證實(shí)是抗抑郁作用靶點(diǎn)研究較廣泛的信號通路［11］。BDNF-TrkB 信號通路是其中一條主要的信號通路，它和PSD 之間的相關(guān)性已經(jīng)得到了證實(shí)。BDNF與TrkB結(jié)合后激活胞內(nèi)區(qū)域，引起TrkB自身磷酸化作用增強(qiáng)，進(jìn)而激活Ras-MAPK通路，最后激活cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic-AMP response binding protein，CREB）。CREB通過增加BDNF 基因及抗凋亡蛋白基因BCL-2 的表達(dá)來促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生存，增加突觸可塑性及神經(jīng)發(fā)生。卒中后患者腦內(nèi)微環(huán)境發(fā)生改變，導(dǎo)致BDNF減少，從而影響后續(xù)相關(guān)信號通路的完成，導(dǎo)致PSD的發(fā)生。

3.2 作用機(jī)制

3.2.1 突觸可塑性 BDNF 及BDNF-TrkB 信號通路可以增加突觸可塑性，進(jìn)而影響長時(shí)程增強(qiáng)，長時(shí)程是學(xué)習(xí)過程和記憶形成過程的基礎(chǔ)。成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)系統(tǒng)之所以還能保留著一定程度的再生修復(fù)能力，是因?yàn)樯窠?jīng)元的可塑性。神經(jīng)可塑性使單個(gè)神經(jīng)元在遭受非致死性傷害后有發(fā)生改變與適應(yīng)周圍環(huán)境的能力；并使多個(gè)神經(jīng)元即神經(jīng)系統(tǒng)可以利用尚存活的神經(jīng)元來代償已經(jīng)死亡神經(jīng)元的部分功能，減輕神經(jīng)損傷的影響［12］。從而促進(jìn)單個(gè)神經(jīng)元和神經(jīng)系統(tǒng)的存活與修復(fù)。綜合來說，BDNF 及BDNF-TrkB 信號通路通過增加突觸的可塑性來增加PSD 患者腦內(nèi)的神經(jīng)元存活率，從而改善卒中后患者的記憶功能。

3.2.2 神經(jīng)發(fā)生 BDNF 及BDNF-TrkB 信號通路可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，這一點(diǎn)在海馬區(qū)表現(xiàn)得尤為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，PSD 患者的海馬區(qū)神經(jīng)功能受損，神經(jīng)相關(guān)因子表達(dá)降低，這可能是PSD 患者發(fā)病的一個(gè)重要的原因。環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件蛋白是廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，具有激活BDNF 的作用。研究證實(shí)，應(yīng)激導(dǎo)致的情緒精神障礙發(fā)生機(jī)制可能與海馬和額葉部位環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件蛋白磷酸化水平相關(guān)［13］。張燕等［14］動物實(shí)驗(yàn)提示，神經(jīng)干細(xì)胞可改善抑郁癥大鼠海馬細(xì)胞受損情況，它通過提高海馬區(qū)神經(jīng)相關(guān)因子的表達(dá)，從而改善大鼠的抑郁情況。ZHANG 等［15］及蘆曄等［16］研究證實(shí)，增加BDNF 表達(dá)可促進(jìn)大腦神經(jīng)元生成，提高神經(jīng)學(xué)評分，降低動物病死率。

3.2.3 細(xì)胞生存 BDNF 及BDNF-TrkB 信號通路可以促進(jìn)細(xì)胞生存，這個(gè)作用主要體現(xiàn)在對各種神經(jīng)元，尤其是對5-羥色胺能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元的發(fā)育分化與生長再生的維持和促進(jìn)上。急性腦卒中患者的腦內(nèi)發(fā)生病變，破壞了去甲腎上腺素能、5-羥色胺能及多巴胺神經(jīng)元及其通路，使其水平降低而導(dǎo)致抑郁［17］。BDNF 及其BDNFTrkB 信號通路可以影響5-羥色胺和多巴胺等的釋放和突觸后遞質(zhì)的傳遞，從而發(fā)揮治療PSD 的作用。王會林等［18］實(shí)驗(yàn)提示，BDNF 可減少腦卒中大鼠中腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)和再生。

4 行氣活血法調(diào)控BDNF 及BDNF-TrkB 信號通路的研究進(jìn)展

卒中的基本病機(jī)是陰陽失調(diào)、氣血逆亂。PSD發(fā)生在卒中的基礎(chǔ)之上，所以PSD 患者都存在氣血逆亂的病理基礎(chǔ)，氣郁、血瘀是PSD 發(fā)病的重要影響因素，所以選用行氣活血法治療PSD。研究發(fā)現(xiàn)，中藥單劑和復(fù)方制劑都能通過調(diào)控BDNF 及其BDNF-TrkB 信號通路而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞生存等，以達(dá)到治療PSD 的目的，其中大部分中藥單劑和復(fù)方屬于行氣活血類，這與中醫(yī)治療PSD 選用行氣活血方藥的理論不謀而合。因此可以推測中醫(yī)行氣活血法是通過調(diào)控BDNF及BDNF-TrkB信號通路來治療PSD的。

4.1 行氣活血法調(diào)控BDNF

4.1.1 中藥單劑 袁慶等［19］研究表明，丹參中的丹參多酚酸條件培養(yǎng)液對神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用。李志超［20］研究表明，黃芪注射液加紅花注射液能夠顯著減輕腦缺血再灌注時(shí)的病理損傷，有效促進(jìn)BDNF 陽性細(xì)胞在各時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)，從而改善腦缺血再灌注大鼠的腦損傷，有利于維持腦內(nèi)微環(huán)境的穩(wěn)定。袁紅剛等［21］研究表明，黃芪多糖能夠減輕顱腦損傷所致的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力減退，作用機(jī)制可能與提高BDNF 表達(dá)水平有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，合歡花總黃酮能夠增加抑郁模型大鼠的BDNF 及其受體酪氨酸激酶B 的表達(dá)，合歡花發(fā)揮抗抑郁功效就是通過這條途徑實(shí)現(xiàn)的［22-23］。其中，丹參、紅花屬于活血化瘀類中藥，而黃芪、合歡花具有補(bǔ)氣行氣的作用。這些研究表明行氣活血類中藥單藥可以調(diào)控BDNF 的表達(dá)，從而起到治療PSD的作用。

4.1.2 中藥復(fù)方 曹程等［24］研究表明，開心散調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子是其抗抑郁效用的重要作用機(jī)制。張偉駿等［25］研究表明，活血祛瘀解郁方治療PSD 能增強(qiáng)BDNF 的表達(dá)，治療機(jī)制是通過促進(jìn)神經(jīng)元的再生，增加神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，促進(jìn)神經(jīng)元功能恢復(fù)，從而達(dá)到修復(fù)神經(jīng)損傷和抗抑郁的目的。胡丹等［26］研究表明，用柴胡疏肝散干預(yù)，PSD 大鼠發(fā)現(xiàn)的大鼠海馬BDNF 的表達(dá)顯著上升。這些復(fù)方制劑都具行氣、活血的功效，因此說明行氣活血類中藥方劑能通過調(diào)控BDNF的表達(dá)而治療PSD。

4.2 行氣活血法調(diào)控BDNF-TrkB信號通路

4.2.1 中藥單劑 王國麗［27］認(rèn)為，人參皂苷Rb1可發(fā)揮抗抑郁作用，其機(jī)制可能與BDNF-TrkB 轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。董海影等［28］研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能夠保護(hù)海馬神經(jīng)元損傷，增加與神經(jīng)突觸可塑性有關(guān)的TrkB 和BDNF mRNA 的水平，說明芍藥苷的神經(jīng)修復(fù)作用可能與TrkB-BDNF 信號通路有關(guān)。張睿［29］實(shí)驗(yàn)證明，丹參酮ⅡA能夠增強(qiáng)突觸重塑蛋白及海馬BDNF-TrkB 通路的表達(dá)，調(diào)節(jié)突觸可塑性。以上研究表明，基于行氣活血法用藥對BDNF-TrkB信號通路的表達(dá)有促進(jìn)作用。

4.2.2 中藥復(fù)方 范筱等［30］研究發(fā)現(xiàn)，活血通督湯通過促進(jìn)TrkB 受體磷酸化，從而上調(diào)BDNFTrkB 信號表達(dá)。胡丹等［31］研究表明，柴胡疏肝散對PSD大鼠具有治療作用，其作用機(jī)制可涉及調(diào)節(jié)BDNF-TrkB 信號通路及抑制神經(jīng)炎癥。何麗玲等［32］研究證明，大補(bǔ)元煎能夠上調(diào)小鼠海馬中BDNF/TrkB/CREB 信號通路。吳春燕［33］研究發(fā)現(xiàn)，八珍加肉桂補(bǔ)骨脂湯可提高BDNF、TrkB 的表達(dá)水平，參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷的修復(fù)和保護(hù)，因此對PSD 患者的卒中癥狀也能發(fā)揮明顯的治療作用。這些實(shí)驗(yàn)說明行氣活血類中藥復(fù)方對BDNF-TrkB信號通路的表達(dá)有很好的促進(jìn)作用，可改善患者PSD的癥狀，且療效顯著。

5 小結(jié)

迄今為止，醫(yī)學(xué)界對于PSD 的認(rèn)識仍然處于基礎(chǔ)理論研究階段，很多發(fā)病機(jī)制還未完全明確。其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌相關(guān)生長因子學(xué)說是其中一個(gè)認(rèn)可度比較高的學(xué)說。神經(jīng)營養(yǎng)因子中，BDNF 及其相關(guān)通路BDNF-TrkB 信號通路是比較重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子和通路。中藥治療PSD 因其特異性的辨證論治和多系統(tǒng)、多途徑的治療方式，在臨床上取得了顯著的療效，但是中藥治療PSD 的機(jī)制還不完善。本文通過分析目前常用于治療PSD 的中藥發(fā)現(xiàn)，大部分調(diào)控BDNF 及BDNF-TrkB信號通路表達(dá)的中藥單劑和復(fù)方都屬于行氣活血類，因此提出了行氣活血法可通過調(diào)控BDNF 及BDNF-TrkB 信號通路表達(dá)來治療PSD，為臨床治療PSD 的中藥選方用藥提供參考。但是目前臨床實(shí)驗(yàn)還有待完善，行氣活血法調(diào)控BDNF 及BDNFTrkB 信號通路的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究和挖掘。用現(xiàn)代科學(xué)的研究方法來驗(yàn)證中藥對疾病的作用機(jī)制可將中醫(yī)同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和疾病結(jié)合起來，讓中藥治療疾病有更確切的理論支撐和科學(xué)依據(jù)。這樣不僅能為治療疾病提供新方法，更能讓中醫(yī)中藥得到更好的繼承和發(fā)展。