卒中后防治咳嗽反射障礙的研究進展?

賈坤平，蔡國鋒，劉關(guān)平，許勝男，吳建麗△

1 黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院哈南分院，黑龍江 哈爾濱 150060；2 黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040

咳嗽反射可有效地排除氣管內(nèi)分泌物，減少因痰液引流不暢所致的呼吸道阻塞、肺不張、支氣管擴張等并發(fā)癥的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計，卒中后咳嗽功能障礙的發(fā)生率為17.6%～46.9%［1-2］。卒中后咳嗽反射能力是評估誤吸、肺部感染可能的重要因素，也是人工氣道拔管的重要指征，筆者在臨床長期從事重癥卒中及顱腦損傷后氣管切開插管拔管困難患者的治療工作，發(fā)現(xiàn)卒中后氣管切開的發(fā)生多數(shù)與咳嗽反射障礙有關(guān)，故咳嗽反射重塑具有十分重要的臨床意義。筆者回顧總結(jié)了近年來對咳嗽反射的研究進展和腦卒中對咳嗽反射的影響及相關(guān)治療方法，以期對未來的相關(guān)研究有所裨益。

1 咳嗽反射的研究現(xiàn)狀

咳嗽是清除氣管內(nèi)分泌物及肺內(nèi)異物的一種重要方式，它需要呼吸肌和喉內(nèi)肌的協(xié)調(diào)激活。在咳嗽動作中，吸氣肌肉先收縮，使空氣吸入肺部，呼氣肌肉收縮會使胸腔內(nèi)的壓力對閉合性聲門產(chǎn)生壓力。最后，聲門迅速打開，釋放出一股氣流，產(chǎn)生特有的咳嗽聲，并將異物或分泌物從肺部移向咽［3］?？人允且环N復雜的反應(yīng)，它依賴于從氣道開始的感覺過程，涉及復雜的腦干和高級的大腦控制系統(tǒng)（皮層和皮層下）［4］。

1.1 “咳嗽沖動”的產(chǎn)生在呼吸回路中加咳嗽誘發(fā)劑辣椒素［5］等會導致一種感覺，我們稱之為“咳嗽沖動”（urge-to-cough，UTC）。UTC 是咳嗽動機-行為系統(tǒng)的大腦組成部分［6］，在提出的咳嗽動機系統(tǒng)中，氣道刺激會產(chǎn)生一種“咳嗽沖動”，然后與對“咳嗽”反應(yīng)的認知欲望相匹配。如果咳嗽是由運動動作系統(tǒng)產(chǎn)生的，對咳嗽的下行認知驅(qū)動會激活腦干咳嗽神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。呼吸系統(tǒng)中的感受器向大腦提供感覺反饋，指示是否發(fā)生了咳嗽、咳嗽運動模式和咳嗽的程度。邊緣系統(tǒng)利用這些信息來判斷咳嗽行為是否滿足了這種沖動。如果這種咳嗽沖動被滿足，那么咳嗽停止。如果這種強烈的欲望沒有得到滿足，那么這種強烈的咳嗽將繼續(xù)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在這個咳嗽動機系統(tǒng)的中心部分是內(nèi)在的大腦機制，它可以被激活來啟動一個刺激咳嗽的循環(huán)。

研究人員首先在健康的志愿者身上實驗，讓他們吸入呼吸道刺激物辣椒素。咳嗽沖動的閾值低于引發(fā)咳嗽運動反應(yīng)的閾值；然而，咳嗽沖動強度以劑量依賴的方式增加，并與引起咳嗽的次數(shù)相關(guān)［7］。

1.2 咳嗽反射的分類在教科書中有3 種不同類型的咳嗽被描述：自主咳嗽（voluntary cough，VC）、反射性咳嗽（reflex cough，RC）和呼氣反射（expiration reflex，ER）［8］，或許還有更多的細分。至少有5 種不同類型的由迷走神經(jīng)傳入感受器引起的咳嗽［9］，它們和它們之間的相互作用可能會產(chǎn)生不同的咳嗽模式。

1.2.1 VC VC 有吸氣，壓縮和排出階段。它起源于大腦皮層，強度可以通過氣流、胃/食管壓力、呼氣肌肌電圖和聲音強度來測量。VC 與UTC 有關(guān)。為了誘發(fā)VC，患者被要求“深呼吸并咳嗽”。但是如果只是告訴他們“咳嗽”，他們?nèi)匀粫囊粋€深吸氣開始。試驗中，受試者被要求咳嗽。受試者被要求產(chǎn)生的咳嗽是基于實驗者希望受試者產(chǎn)生的咳嗽強度。此時，受試者的氣道傳入不被刺激，感覺元件被繞過［6］。據(jù)報道，隨著自主咳嗽強度的增加，腹部肌電圖峰值增加。

VC 被廣泛用于檢測中風等疾病患者的誤吸風險，而且有充分的理由。如果主觀評估，它是快速的，不涉及儀器。與主觀測量相比，中風后VC的客觀測量值（氣流、壓力、呼氣肌肌電圖）能更好地預測誤吸的風險［10］。然而，盡管所需要的儀器相當簡單，但它可能會妨礙對病人的評估和治療。需要面罩和流量計、電感衣或加速計［11］。為了更全面的分析，需要呼氣肌肌電圖和胃或食道壓力檢查。如果患者意識清醒，但不能對VC 的請求作出反應(yīng)，這可能意味著咳嗽的皮質(zhì)下行通路受到了損害。

1.2.2 RC RC 是肺部疾病和氣道刺激引起的“典型”咳嗽，是相關(guān)研究最為廣泛的咳嗽類型。反射性咳嗽是通過使用化學刺激物或機械刺激的感覺刺激周圍氣道傳入引起的。辣椒素［12］等化學刺激物會刺激氣道傳入，而引發(fā)咳嗽的刺激物的轉(zhuǎn)導已經(jīng)得到了很好的研究和表征［13］。它包括最初的深吸氣（吸氣階段），接著是聲門關(guān)閉和呼氣努力（壓縮階段），然后聲門打開與強迫呼氣（排出階段）。因此它模仿了VC 的一般模式。然而，客觀試驗表明，VC 和RC 的神經(jīng)學模式存在明顯差異［10，14］。在一次咳嗽（咳嗽發(fā)作或咳嗽期）中可能有多個聲門關(guān)閉和呼氣用力［7］。RC的氣道保護作用更明顯，更容易排出已到達下氣道和可能堵塞、損傷或刺激下氣道的物質(zhì)；最初的吸氣可能會把這些物質(zhì)拉到氣道的深處，但它會提供一個更大的空氣量和流量去驅(qū)逐它。

RC 測試通常是通過使患者吸氣來進行的，不管是在潮汐呼吸還是在深度自主呼吸時，吸入一種諸如辣椒素、檸檬酸、酒石酸或蒸餾水等可引起呼吸道反應(yīng)的氣溶膠。通常情況下，濃度會增加，直到患者咳嗽兩次（C2“閾值”），然后咳嗽五次（C5“靈敏度”），結(jié)果通常是主觀確定的，盡管也使用了客觀方法［7］。RC 評估已經(jīng)應(yīng)用于中風患者［15］，它涉及到相當繁瑣的設(shè)備（包括面罩和氣霧劑給藥設(shè)備），可能會干擾患者評估或治療。由于正常人群的咳嗽反射敏感性變化較大，故而該實驗結(jié)果的臨床意義具有一定局限性［16］。

1.2.3 喉呼氣反射 當固體或液體物質(zhì)或化學刺激物接觸到聲帶時，就會產(chǎn)生這種反應(yīng)。它包括聲門的迅速閉合，伴隨著強烈的反射性呼氣用力使得聲門打開和肺部氣體排出，被聲門的進一步閉合和呼氣用力打斷，整個過程包括一個復雜的回合，是起到保護的主要機制之一［17］。在ER 之前沒有初步的吸氣；這將使其阻止固體或液體物質(zhì)進入肺部，盡管在一輪呼氣努力后會有代償性吸氣。通過清嗓子，可以自動引出喉呼氣反射。它通常是通過實驗測試，要求患者先呼氣，然后吸入一小塊20%酒石酸的濃縮氣溶膠誘發(fā)［18］。

1.2.4 嗆咳 如中風等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，吞咽時可發(fā)生咳嗽。這可能是在臨床吞咽檢查時報告的，通常通過向咽后部注射一些液體來測試（如MWST，改良飲水試驗）。推測咽部物質(zhì)進入聲門，“咳嗽”阻止其吸入。改良的鋇吞咽檢查常被用作一種檢測方法，其優(yōu)點是如果發(fā)生誤吸，放射學技術(shù)可以顯示其存在。

1.2.5 認知咳嗽 認知咳嗽，被認為是緊張咳嗽、焦慮咳嗽或與壓力相關(guān)的咳嗽?？人宰鳛橐环N與氣道功能無關(guān)的行為信號，很少受到關(guān)注，但它卻像一個人在餐館里試圖引起服務(wù)員的注意一樣普遍。對這類咳嗽的研究需要獨特的實驗方法，包括對受試者的心理狀態(tài)和特征的評估。

2 腦卒中對咳嗽反射的影響

研究表明，急性半球卒中患者的自主和反射性咳嗽峰流受損［10］，患者卒中越嚴重，咳嗽峰流越差。中風面積越大，咳嗽受損的風險更高，但與左右半球的病變關(guān)系不大［19］。初級感覺和感覺運動整合區(qū)受損與咳嗽運動反應(yīng)受損有關(guān)，而（副）邊緣區(qū)病變只與咳嗽反射和肺炎有關(guān)。在一項功能性核磁共振研究中，SIMONYAN 等［20］在咳嗽時發(fā)現(xiàn)，與咳嗽反射受損相關(guān)的相同大腦區(qū)域的激活；在另一項功能成像研究中，清喉導致扣帶區(qū)、額葉和中央周圍皮質(zhì)、顳上回和顳中回的激活［21］均提示了這些區(qū)域與氣道保護的相關(guān)性。

咳嗽誘發(fā)實驗是評估咳嗽反射敏感性和評估療效的一個經(jīng)典實驗［22］。研究發(fā)現(xiàn)，出血性和腦干中風可以延遲咳嗽誘發(fā)實驗，引起咳嗽需要更高濃度的檸檬酸［19］。早期的研究還將性別描述為咳嗽反應(yīng)中最具影響力的人口統(tǒng)計學變量，因為女性咳嗽受體對吸入檸檬酸［23-24］、辣椒素、酒石酸及甘露醇［25-26］等的內(nèi)在敏感性比男性高［19］，但與年齡無明顯相關(guān)性［27］。研究中延遲的咳嗽誘發(fā)實驗反應(yīng)也與高致殘性中風有關(guān)：出血性中風比缺血性中風的3 個月預后更差，具有更高的致殘性和死亡率。腦干中風患者也比大腦半球中風患者表現(xiàn)出延遲的咳嗽敏感性。

在咳嗽和呼吸肌功能的詳細生理研究中，將急性中風患者與健康對照組進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中風患者的呼吸肌肉強度和咳嗽參數(shù)降低了三分之一到二分之一［10］。這在自主和反射性咳嗽中得到了證實。卒中組與對照組在喉內(nèi)肌功能方面無差異；當肌肉受到外周刺激時，呼吸肌功能也發(fā)生變化。這些結(jié)果表明，咳嗽和呼吸肌功能的明顯損害發(fā)生于急性中風；咳嗽功能的損害可能與呼吸肌無力有關(guān)，而不是聲門層面的功能障礙；呼吸肌無力與運動通路的中心部分有關(guān)（即中風病變）。

3 卒中后防治咳嗽反射障礙

目前對卒中后出現(xiàn)的咳嗽反射減弱或消失的治療，國內(nèi)外并沒有較好的治療方案。研究表明，呼吸肌訓練通過改善吸氣［28］來增強咳嗽反射功能。但KULNIK 等［29］則認為呼吸肌訓練對增加肌肉力量或咳嗽效果沒有顯著的影響。祖國醫(yī)學以其“急則治其標”和“未病先防，既病傳變”的治則，在腦卒中的治療中具有多途徑、多靶點的治療優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于臨床腦卒中的防治。但其多途徑、多靶點的治療優(yōu)勢并未在腦出血后咳嗽反射障礙的防治中凸顯出來，鮮少有相關(guān)文獻報道。

4 問題與展望

咳嗽是一個復雜的反射弧，包括傳入、中樞和傳出通路，感覺沖動通過迷走神經(jīng)傳導到位于腦干的咳嗽中樞，初級和二級神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系在咳嗽中樞發(fā)生。當損傷影響控制咳嗽反射（腦干）的解剖結(jié)構(gòu)時，咳嗽反射功能被延遲。而當損傷影響皮層結(jié)構(gòu)時，咳嗽反射功能只有在嚴重損傷（出血性或廣泛的循環(huán)性梗死）時才會改變。

目前有關(guān)咳嗽的研究較多［30-31］，但相關(guān)咳嗽障礙的研究甚少。筆者在臨床從事重癥卒中及顱腦損傷等疾病后氣管切開插管拔管困難患者的治療工作，已收治來自全國各地氣管插管拔管困難的患者百余例并均成功拔管，發(fā)現(xiàn)該類患者的一大特征為中樞受損后出現(xiàn)的咳嗽反射減弱，甚至不會自主咳嗽。然而，對于與咳嗽反應(yīng)受損相關(guān)的中風的臨床和神經(jīng)學特征及其對臨床結(jié)果的影響，我們知之甚少。以恢復咳嗽反射功能進而完成氣管插管，拔管為目的的研究更是少之又少。此前筆者團隊在此研究領(lǐng)域已取得初步的研究進展。經(jīng)課題組前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，“交叉電項針”可促進腦出血后氣管切開插管患者咳嗽反射的重塑，促進氣道異物及過多的分泌物排出，防治呼吸道感染，臨床療效安全可靠［32-33］，并通過實驗證實其具有一定腦保護作用［34］。后續(xù)將在臨床工作中應(yīng)用功能性核磁共振等技術(shù)對咳嗽功能的重塑進行更直觀的研究，并展開基礎(chǔ)研究對其機制進行深入探討。同時，有研究表明，阿片類藥物可抑制咳嗽反射，其止咳機制可能是作用于咳嗽中樞或是外周氣道的M 和K 受體。那么阿片類藥物的抑制劑是否可以增強咳嗽反射呢？均有待臨床的進一步驗證。此外，咳嗽反射涉及的呼吸肌及喉肌力量的恢復與評估，也可作為評價咳嗽反射重塑的指標，為臨床提供治療思路。