心房顫動(dòng)患者早期節(jié)律控制的證據(jù)與策略

馬軍枝，李天驕，安東，高琳，李樹(shù)仁

心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常類型之一，其早期主要是一種孤立的心電障礙，但間歇性心房顫動(dòng)發(fā)作的影響可以累積，長(zhǎng)期會(huì)導(dǎo)致心房的電性、收縮性和結(jié)構(gòu)重塑，這種變化更容易發(fā)生持續(xù)性心律失常，促使能自行終止的陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)展為需要干預(yù)的持續(xù)性心房顫動(dòng)［1-2］。研究表明，陣發(fā)性心房顫動(dòng)進(jìn)展為持續(xù)性心房顫動(dòng)與心肌梗死、血栓栓塞和心力衰竭發(fā)生率增加有關(guān)［3］。若未得到及時(shí)治療，則多達(dá)75%的心房顫動(dòng)患者在首次發(fā)病后的1年內(nèi)會(huì)再次發(fā)病［1，4-5］。根據(jù)治療目標(biāo)，心房顫動(dòng)的心律管理模式可以分為“心率控制”和“節(jié)律控制”，且近年來(lái)越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持在心房顫動(dòng)早期階段采取節(jié)律控制［6-7］。相關(guān)指南推薦，抗心律失常藥是維持心房顫動(dòng)患者竇性心律的初始治療［8-10］，但其在維持竇性心律方面的效果一般，且存在短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)［11］。一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，射頻導(dǎo)管消融術(shù)（radio frequency ablation，RFA）治療心房顫動(dòng)的臨床療效優(yōu)于抗心律失常藥，且并發(fā)癥發(fā)生率較低［12］。本文主要總結(jié)了支持心房顫動(dòng)患者采取早期節(jié)律控制的證據(jù)，并從藥物治療和非藥物治療角度分析了心房顫動(dòng)的早期節(jié)律控制策略，以期為改善心房顫動(dòng)患者預(yù)后提供參考。

1 支持心房顫動(dòng)患者采取早期節(jié)律控制的證據(jù)

近年來(lái)由于人口老齡化進(jìn)程加劇和篩查方法改進(jìn)，心房顫動(dòng)發(fā)病率逐年上升，且部分心房顫動(dòng)患者接受最佳治療方案后仍會(huì)發(fā)生不良心血管事件，包括猝死、卒中和心力衰竭惡化［13］。早期研究表明，與心率控制相比，節(jié)律控制對(duì)心房顫動(dòng)患者的心血管結(jié)局無(wú)明顯影響［14］，且考慮抗心律失常藥的安全問(wèn)題，大多數(shù)新診斷的心房顫動(dòng)患者最初沒(méi)有接受節(jié)律控制治療［15］。但近年來(lái)觀察性研究表明，在新發(fā)心房顫動(dòng)和心血管疾病患者中，早期節(jié)律控制的臨床療效優(yōu)于心率控制［16-17］。

1.1 有效性 研究表明，系統(tǒng)啟動(dòng)早期節(jié)律控制策略可使心房顫動(dòng)患者心血管死亡、卒中、因心力衰竭或急性冠脈綜合征惡化而住院的復(fù)合結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低21%［16］。此外，早期節(jié)律控制可使伴有心力衰竭的心房顫動(dòng)患者［18］、伴有或未伴有臨床癥狀的心房顫動(dòng)患者［19］和不同模式的心房顫動(dòng)患者［20］獲益。EASTAFNET 4試驗(yàn)［21］結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，早期節(jié)律控制12個(gè)月后心房顫動(dòng)患者竇性心律與復(fù)合結(jié)局事件（心血管死亡、卒中、因心力衰竭或急性冠脈綜合征惡化而住院）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（HR=0.81）。CORLEY等［22］對(duì)AFFIRM研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，成功維持竇性心律與心房顫動(dòng)患者生存率升高有關(guān)。美國(guó)一項(xiàng)研究針對(duì)109 739例新發(fā)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，約3/4的新發(fā)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行了早期節(jié)律控制［6］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，其招募的502 493例英國(guó)中年人中35 526例為新發(fā)心房顫動(dòng)患者，新發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生率為7.1%，且約80%的新發(fā)心房顫動(dòng)患者進(jìn)行了早期節(jié)律控制［7］，該結(jié)果與美國(guó)研究［6］結(jié)果相似。

1.2 安全性 美國(guó)一項(xiàng)研究表明，早期節(jié)律控制與新發(fā)心房顫動(dòng)患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)〔HR=0.66，95%CI（0.47，0.93），P=0.02〕［6］。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，早期節(jié)律控制組卒中、死亡或與早期節(jié)律控制相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為5.2%，常規(guī)護(hù)理組為6.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔HR=0.85，95%CI（0.74，0.98），P=0.024〕［7］。上述研究表明，采用早期節(jié)律控制治療新發(fā)心房顫動(dòng)的安全性較高，這使早期節(jié)律控制的治療目的從癥狀驅(qū)動(dòng)治療轉(zhuǎn)變?yōu)榻档妥渲械炔涣际录l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其可以作為伴有卒中危險(xiǎn)因素的新發(fā)心房顫動(dòng)患者的默認(rèn)療法，以恢復(fù)并維持患者的竇性心律［23-24］。

綜上，早期節(jié)律控制應(yīng)作為大多數(shù)新發(fā)心房顫動(dòng)患者的常規(guī)治療策略。

2 心房顫動(dòng)患者早期節(jié)律控制的藥物治療

目前，臨床上常用的節(jié)律控制藥物有Ⅰc類（氟卡尼和普羅帕酮）和Ⅲ類（胺碘酮和維那卡蘭）抗心律失常藥。研究表明，48%的新發(fā)心房顫動(dòng)會(huì)自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，故心房顫動(dòng)發(fā)作后24 h內(nèi)應(yīng)密切觀察病情變化［8］，若24 h內(nèi)不能自行轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，則需要考慮采取藥物治療。目前，接受普羅帕酮治療的心房顫動(dòng)患者竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)成功率為59%～78%，接受氟卡尼治療的心房顫動(dòng)患者竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)成功率為43%～89%［25］。胺碘酮僅適用于合并心力衰竭的心房顫動(dòng)患者。研究表明，與胺碘酮或氟卡尼比較，維那卡蘭治療心房顫動(dòng)更有效且安全［26-30］。隨機(jī)雙盲試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，維那卡蘭治療新發(fā)心房顫動(dòng)患者是有效的，在心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間＜7 d的患者中，維那卡蘭組51%的患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，而安慰劑組（接受0.9%氯化鈉溶液）僅4%的患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律；此外，在心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間＜3 d的心臟手術(shù)后患者中，維納卡蘭組47%的患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律，而安慰劑組（接受0.9%氯化鈉溶液）僅14%的患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律［31］。PRIORI等［32］研究結(jié)果顯示，維那卡蘭組患者竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)成功率為51.7%，而胺碘酮組僅為44.0%。但維納卡蘭風(fēng)險(xiǎn)較高的不良反應(yīng)是低血壓、心動(dòng)過(guò)緩和心房撲動(dòng)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，維那卡蘭所致低血壓發(fā)生率為3.9%，心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率為3.1%，心房撲動(dòng)發(fā)生率為1.6%［28］。

3 心房顫動(dòng)患者早期節(jié)律控制的非藥物治療

自HA?SSAGUERRE等［33］證明肺靜脈異位沖動(dòng)可誘發(fā)心房顫動(dòng)后，電生理學(xué)家一直在尋找更有效、安全的消融方法。消融的基礎(chǔ)是完全隔離肺靜脈，這可以通過(guò)逐點(diǎn)或單次消融實(shí)現(xiàn)，消融的缺點(diǎn)是肺靜脈重復(fù)連接比率較高及存在副損傷。目前，在臨床實(shí)踐中常用的消融方法有RFA［34］和冷凍球囊消融術(shù)（cryoballoon ablation，CBA），此外還有熱球囊消融術(shù)（hyperthermia balloon ablation，HBA）和脈沖電場(chǎng)消融術(shù)（pulsed field ablation，PFA）。

3.1 RFA

3.1.1 多電極射頻球囊消融導(dǎo)管 球囊消融導(dǎo)管有助于隔離肺靜脈，但受到單一消融元件的限制，目前的技術(shù)可能導(dǎo)致薄組織過(guò)度消融、厚組織消融不足及手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)。近年來(lái)隨著電解剖可視化，一種具有10個(gè)可沖洗的柔性電極的射頻球囊消融導(dǎo)管應(yīng)運(yùn)而生，其可獨(dú)立、定向、定制輸送能量，以高效且安全地實(shí)現(xiàn)肺靜脈隔離。研究表明，多電極射頻球囊消融導(dǎo)管具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）其能夠均勻地實(shí)現(xiàn)肺靜脈隔離，而無(wú)需再行局灶導(dǎo)管消融；（2）短期內(nèi)，在有限的射頻消融方案中，其可以簡(jiǎn)單、有效地完成肺靜脈隔離；（3）盡管多位操作者第1次使用多電極射頻球囊消融導(dǎo)管，但均能完成肺靜脈隔離，且安全性良好［35］。此外，基于多電極射頻球囊消融導(dǎo)管的肺靜脈隔離手術(shù)安全性較高，無(wú)一例患者發(fā)生心臟穿孔、心臟壓塞［35］，分析其原因可能與多電極射頻球囊消融導(dǎo)管通過(guò)有線方式進(jìn)到每個(gè)肺靜脈及球囊可以分散消融部位的射頻能量有關(guān)。

3.1.2 視覺(jué)引導(dǎo)的多電極射頻球囊消融導(dǎo)管 為了將不同消融工具的優(yōu)勢(shì)整合到單一消融技術(shù)中，臨床設(shè)計(jì)了一種帶有集成攝像系統(tǒng)的視覺(jué)引導(dǎo)的多電極射頻球囊消融導(dǎo)管，用于單次肺靜脈隔離［36］。視覺(jué)引導(dǎo)的多電極射頻球囊消融導(dǎo)管具有以下優(yōu)勢(shì)：（1）球囊設(shè)計(jì)，無(wú)論導(dǎo)管是否垂直于肺靜脈長(zhǎng)軸，均可以在不進(jìn)入靜脈的情況下提供穩(wěn)定的平臺(tái)，進(jìn)而提供射頻能量；（2）其具有18個(gè)鹽水沖洗射頻消融導(dǎo)管電極陣列，以優(yōu)化消融路徑；（3）集成攝像機(jī)使操作者能更直觀地識(shí)別與組織接觸的電極；（4）所有電極可以同時(shí)提供燒蝕能量，且每個(gè)電極具有獨(dú)立的功率輸出控制功能。一項(xiàng)首次采用視覺(jué)引導(dǎo)的多電極射頻球囊消融導(dǎo)管進(jìn)行消融的多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者消融后1年心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率為15.9%，心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)/房性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?fù)發(fā)率為22.5%，安全終點(diǎn)事件發(fā)生率為1.1%，提示視覺(jué)引導(dǎo)的多電極射頻球囊消融導(dǎo)管在實(shí)現(xiàn)肺靜脈隔離方面是安全、有效的，其可以在視覺(jué)引導(dǎo)下定向滴定燒蝕能量，并在短時(shí)間內(nèi)安全隔離肺靜脈，有望成為一種操作簡(jiǎn)單、高效的肺靜脈隔離工具［36］。

3.2 CBA 為了使肺靜脈隔離操作更加安全、有效，且減少對(duì)操作者經(jīng)驗(yàn)的依賴，研究者開(kāi)發(fā)了北極鋒低溫球囊（美敦力CryoCath），其專門(mén)用于實(shí)現(xiàn)單個(gè)消融病變的肺靜脈隔離。與RFA相比，CBA有以下優(yōu)勢(shì)［37］：（1）冷凍球囊導(dǎo)管在具有挑戰(zhàn)性的區(qū)域（如左心房附件和肺靜脈之間的脊部）具有很好的穩(wěn)定性；（2）與RFA導(dǎo)致的界限模糊的病變相比，CBA導(dǎo)致的界限清晰的病變更持久，且心律失常發(fā)生率更低；（3）CBA導(dǎo)致的心內(nèi)膜表面破壞范圍較小，這使得血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低；（4）CBA可以保留超微結(jié)構(gòu)組織的完整性，可降低心臟穿孔、食管損傷、肺動(dòng)脈瓣狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從臨床角度分析，CBA導(dǎo)致的病變可持久地隔離導(dǎo)致心律失常的肺靜脈［38］。盡管操作人員的技術(shù)水平不同，CBA均與手術(shù)成功率高（＞98%的患者達(dá)到完全肺靜脈隔離）、長(zhǎng)期心房顫動(dòng)未復(fù)發(fā)相關(guān)，且其重復(fù)消融率較低［39］。

近期有3項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)比較了CBA與抗心律失常藥治療癥狀性初治陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的節(jié)律控制效果，結(jié)果顯示，治療后CBA組患者房性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?fù)發(fā)率為17.8%～42.9%，抗心律失常藥組患者房性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?fù)發(fā)率為32.4%～67.8%［40-42］。“FIRE and ICE”多中心、隨機(jī)、非劣性、平行對(duì)照、非盲性試驗(yàn)［43］共納入762例藥物難治性陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，結(jié)果顯示，CBA組和RFA組患者主要療效終點(diǎn)事件（心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)、心房撲動(dòng)或房性心動(dòng)過(guò)速、使用抗心律失常藥或重復(fù)消融）〔OR=0.96，95%CI（0.76，1.22）〕、主要安全終點(diǎn)事件（死亡、腦血管事件或嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件）〔OR=0.78，95%CI（0.52，1.18）〕發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示CBA治療藥物難治性陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者的療效并不劣于RFA。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，RFA組與CBA組復(fù)發(fā)性房性快速心律失常發(fā)生率相似〔OR=1.04，95%CI（0.71，1.51），P=0.84〕；與RFA組相比，CBA組心包積液〔0.8%比2.1%，OR=0.44，95%CI（0.28，0.69），P＜0.01〕和心臟壓塞〔0.4%比1.4%，OR=0.31，95%CI（0.15，0.64），P＜0.01〕發(fā)生率降低，但短暫性膈神經(jīng)麻痹發(fā)生率升高〔OR=7.40，95%CI（2.56，21.34），P＜0.01）［44］。

綜上，CBA的發(fā)明是為了更有效地實(shí)現(xiàn)環(huán)肺靜脈隔離，以彌補(bǔ)RFA逐點(diǎn)消融的缺點(diǎn)，其臨床療效和安全性與RFA相當(dāng)［45］，且可重復(fù)性更高［39］，可能作為初始消融的首選術(shù)式。

3.3 HBA 既往研究發(fā)現(xiàn)，HBA導(dǎo)致的病變比CBA導(dǎo)致的病變小，分析原因可能為：熱球囊的順應(yīng)性及熱球囊大小的可調(diào)節(jié)性導(dǎo)致肺靜脈竇腔遠(yuǎn)端部分閉塞，故與球囊接觸區(qū)對(duì)應(yīng)的消融病灶可能在肺靜脈深部；HBA通常需要在左上肺靜脈前端進(jìn)行補(bǔ)強(qiáng)射頻，而CBA通常需要在下肺靜脈進(jìn)行補(bǔ)強(qiáng)射頻；HBA組消融后血清肌鈣蛋白T、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平高于CBA組；HBA組和CBA組消融后6個(gè)月（3%比11%，P=0.36）或12個(gè)月（16%比16%，P=1.00）時(shí)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［46］。但MIYAZAKI等［47］研究表明，復(fù)發(fā)性心房顫動(dòng)可能源自左心房，其可以通過(guò)傳統(tǒng)射頻實(shí)現(xiàn)環(huán)肺靜脈隔離，但不能通過(guò) CBA實(shí)現(xiàn)環(huán)肺靜脈隔離。因此，CBA在心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用效果仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4 PFA 心房導(dǎo)管消融是治療有癥狀、藥物難治性心房顫動(dòng)的有效方法［8，48］。傳統(tǒng)熱消融可能并發(fā)食管損傷、膈神經(jīng)損傷、肺靜脈狹窄等不良事件［49］，但PFA可以通過(guò)不可逆電穿孔機(jī)制在幾毫秒內(nèi)非熱性地造成心臟組織損傷［50-51］，其作用機(jī)制是在高電場(chǎng)梯度下，心肌細(xì)胞膜的通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，但無(wú)實(shí)質(zhì)性的蛋白質(zhì)變性或組織損傷［52］。研究表明，PFA在無(wú)附帶損傷的情況下可以實(shí)現(xiàn)肺靜脈隔離，且時(shí)間較短［53］。除了良好的安全性外，首次人體PFA試驗(yàn)結(jié)果還顯示出良好的有效性，如IMPULSE、PEFCAT、PEFCATⅡ試驗(yàn)［54］結(jié)果顯示，121例陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者接受PFA后1年房性心律失常復(fù)發(fā)率為15.5%；小樣本量研究結(jié)果顯示，25例持續(xù)性心房顫動(dòng)患者接受PFA后1年房性心律失常復(fù)發(fā)率僅為8%［55］。PULSED AF關(guān)鍵試驗(yàn)［56］結(jié)果顯示，66.2%的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者和55.1%的持續(xù)性心房顫動(dòng)患者接受PFA 1年內(nèi)有效。inspIRE研究［57］結(jié)果顯示，采用PFA進(jìn)行肺靜脈隔離的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者12個(gè)月內(nèi)無(wú)癥狀性心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)/房性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?fù)發(fā)率和重復(fù)消融率分別為 78.9%、92.3%。有2項(xiàng)大型研究結(jié)果顯示，接受PFA的心房顫動(dòng)患者12個(gè)月的成功率分別為78%和82%，無(wú)重復(fù)消融率為90%～94%［58-59］。陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者RFA后12個(gè)月內(nèi)房性心律失常復(fù)發(fā)率僅為13%～21%［35，54，60］。有研究者對(duì)MANIFEST-PF注冊(cè)中的24個(gè)歐洲中心的1 568例行PFA的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，患者肺靜脈隔離成功率達(dá)99.2%，中位隨訪367 d，其單次手術(shù)后1年房性心律失常（心房顫動(dòng)/心房撲動(dòng)/房性心動(dòng)過(guò)速）復(fù)發(fā)率僅為21.9%；且陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者房性心律失常復(fù)發(fā)率較持續(xù)性心房顫動(dòng)患者更低（18.4%比28.5%，P=0.001）［61］。

4 小結(jié)與展望

心房顫動(dòng)是臨床常見(jiàn)的持續(xù)性心律失常類型，近年越來(lái)越多的研究表明，對(duì)于非長(zhǎng)期存在的心房顫動(dòng)患者，尤其是新發(fā)及有癥狀的心房顫動(dòng)患者，越來(lái)越多的證據(jù)支持其進(jìn)行早期節(jié)律控制［6-7］。早期節(jié)律控制可有效降低心房顫動(dòng)患者不可逆的心房重構(gòu)發(fā)生率，預(yù)防高?；颊甙l(fā)生心房顫動(dòng)相關(guān)死亡、心力衰竭和卒中，延緩疾病進(jìn)展［6-7］。近年來(lái)消融技術(shù)的發(fā)展使心房顫動(dòng)患者不再依賴侵入性手術(shù)或治療效果不佳的抗心律失常藥；而在抗心律失常藥中，維納卡蘭在竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)方面有效，故消融技術(shù)和維納卡蘭均可能替代傳統(tǒng)復(fù)律策略，并有望減輕心房顫動(dòng)和室性心動(dòng)過(guò)速患者的疾病負(fù)擔(dān)。

作者貢獻(xiàn)：馬軍枝、李樹(shù)仁進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；馬軍枝負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文、文獻(xiàn)和資料收集及整理；李天驕負(fù)責(zé)修訂論文；安東、高琳負(fù)責(zé)英文及參考文獻(xiàn)的修訂；李樹(shù)仁負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。