基于FAERS 數(shù)據(jù)庫的阿糖苷酶α 風險信號挖掘與分析

張莎，亓展，祝德秋

同濟大學附屬同濟醫(yī)院，上海 200065

龐貝病又名糖原累積病Ⅱ型或酸性α-葡糖苷酶缺乏癥，最早是由荷蘭病理學家 Joannes Cassianus Pompe 在1932 年首次報道[1]。本病是由于位于17q25.3 的編碼酸性α-葡糖苷酶（GAA）的基因變異，GAA 酶活性缺乏或顯著降低引起全身肌肉細胞糖原累積，從而導致肌肉不可逆損傷，以進行性加重的肌萎縮、無力為特征，最常累及的肌肉是軀干肌和呼吸肌[2]。

龐貝病目前唯一有效的特異性治療為酶替代療法[2-3]，阿糖苷酶α 是一種酶替代療法，旨在替換不存在或缺乏的酸性α-葡萄糖苷酶，從而改變龐貝病的病程發(fā)展，實現(xiàn)臨床治療結果[4]。阿糖苷酶α 先后于2006、2007 年由歐盟醫(yī)藥品管理局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，用于治療嬰兒型和晚發(fā)型龐貝?。ㄋ嵝驭?葡萄糖苷酶缺乏癥），并于2017 年5 月在我國批準上市。龐貝病作為一種罕見病，發(fā)病率為美國 1/40 000，非洲1/14 000，中國1/50 000，但死亡率高[5]。雖然目前我國確診龐貝病患者不多，但阿糖苷酶α 作為目前全球治療龐貝氏病最有效的藥物，臨床應用日趨重要。由于龐貝病常累及多個器官，患者基礎情況較差，一旦發(fā)生嚴重藥物不良事件（ADE）將對患者預后產(chǎn)生較大影響，故有必要對其相關安全信息進行挖掘和分析。本研究基于美國食品藥品管理局不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）對阿糖苷酶α 的相關ADE 報告進行信號挖掘和分析，以期發(fā)現(xiàn)新的潛在風險信號，為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于FAERS 數(shù)據(jù)庫，利用OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺，以“alglucosidase”為主題詞系統(tǒng)檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫，收集FAERS 數(shù)據(jù)庫中自阿糖苷酶α 上市以來至2022 年12 月所有ADE 報告。

1.2 數(shù)據(jù)清洗

根據(jù)報告信息識別和剔除重復報告后，篩選出“首要懷疑藥物”和“次要懷疑藥物”為阿糖苷酶α的所有報告，收集和統(tǒng)計納入ADE 報告的呈報時間、患者性別和年齡、呈報國家或地區(qū)等信息，利用國際醫(yī)學用語詞典（MedDRA）V 26.0 中的系統(tǒng)器官分類（SOC）對阿糖苷酶α 數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)器官分類，并篩選出對應的首選術語（PT）作為研究對象。此外，為減少適應證偏倚（即將處方藥物的適應證報告為ADE）的影響，本研究將與阿糖苷酶α適應證相關的PT 從分析中刪除[6]。

1.3 信號檢測

目前最常用的信號挖掘方法為比例失衡法[7]，在經(jīng)典四格表（表1）的基礎上，采用報告比值比（ROR）和與英國藥品和保健品管理局（MHRA）綜合標準法分別計算ROR、比例報告比值比（PRR）及χ2值，對阿糖苷酶α 引起的ADE 進行信號挖掘（表2）。ADE 信號標準為：ROR 法中95%置信區(qū)間（CI）下限＞1 且報告數(shù)（a）≥3 或PRR＞2、χ2＞4 且a≥3；ROR、PRR 值的大小表示目標藥物與ADE 之間的關聯(lián)性強弱[8]。統(tǒng)計分析采用Microsoft Excel 軟件。

表1 比例失衡法的四格表Table 1 Fourfold table of measures of disproportionality

表2 ROR 和PRR 法計算公式與信號標準Table 2 ROR and PRR method calculation formula with signal criteria

2 結果

2.1 ADE 報告基本信息

2006 年6 月—2022 年12 月31 日，F(xiàn)AERS 共收到ADE 報告10 500 309 份。其中與阿糖苷酶α有關的ADE 報告有3 255 份，一半以上（1 695 份，52.1%）為嚴重ADE。ADE 上市第1 年2006 年報告數(shù)為43 分，次年增加至182 份，每年報告數(shù)波動在200 份左右，見圖1。ADE 報告主要來自歐美，美國報告數(shù)最多（1 683 份，51.7%），亞洲報告數(shù)相對較少。報告男女比例相近，女性略多于男性（1 461份，44.88%vs1 369 份，42.06%）；1 歲及以下患兒（675 份，20.74%），2～17 歲患者占（614 份，18.86%），18 歲及以上患者占（1 026 份，31.52%），見表3。

圖1 阿糖苷酶α ADE 上報數(shù)量Fig.1 Number of reported alglucosidase α ADE

表3 阿糖苷酶α ADE 報告基本情況Table 3 Baseline characteristics of adverse events for alglucosidase α

2.2 ADE 信號挖掘結果

共檢測出阿糖苷酶α ADE 風險信號298 個。從信號強度降序結果中刪除與阿糖苷酶α 適應證相關的PT—糖原貯積?、蛐蚚例數(shù)為30，PRR（χ2）：9 819.939（86 102.31），ROR（95%CI 下限）：9 940.812（5 179.056）]。根據(jù)發(fā)生頻次對風險信號進行排名，位居首位的是發(fā)熱，其次是呼吸衰竭、肺炎、呼吸困難以及輸液反應等，排名前20 位的風險信號見表4。根據(jù)信號強度排名前20 位的風險信號見表5，排名第1 位的PT 是藥物特異性抗體缺失，主要涉及各類檢查、感染及侵染類疾病、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病、心臟器官疾病以及免疫系統(tǒng)疾病。

表4 阿糖苷酶α 發(fā)生頻次排名前20 位的風險信號Table 4 Top 20 risk signals for the frequency of alglucosidase α

表5 阿糖苷酶α 信號強度排名前20 位的風險信號（按PRR 值排序）Table 5 Top 20 risk signals in terms of intensity of alglucosidase α signal (sorted by PRR value)

將上述PT 層級檢測結果映射到對應的SOC，可得阿糖苷酶α 的ADE 信號共涉及22 個SOC。其中PT 數(shù)排名前10 位的SOC 依次是呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，各類檢查，全身性疾病及給藥部位各種反應，感染及侵染類疾病，心臟器官疾病，各種肌肉骨骼及結締組織疾病，各類損傷、中毒及操作并發(fā)癥，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，免疫系統(tǒng)疾病和胃腸系統(tǒng)疾病，見圖2。

圖2 阿糖苷酶α ADE 信號數(shù)SOC 層級檢測結果Fig.2 Results of the SOC level detection of the number of ADE signals of alglucosidase α

3 討論

本研究使用FAERS 數(shù)據(jù)庫中的報表數(shù)據(jù)，采用比值失衡法對阿糖苷酶α 上市后的ADE 安全信號進行挖掘和分析。為減少單一算法導致結果偏倚，本研究采用ROR 和PRR 2 種方法進行數(shù)據(jù)挖掘。阿糖苷酶α ADE 信號多集中在過敏反應，包括皮膚反應、呼吸系統(tǒng)癥狀以及消化道癥狀等；此外還涉及心血管系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等方面。這些ADE 大致與阿糖苷酶α 藥品說明書收錄內容一致，同時也證實了本研究方法的可信度。

本研究結果顯示，阿糖苷酶α 發(fā)生頻次排名前20 位的ADE 主要涉及過敏反應，包括發(fā)熱、呼吸困難、輸液反應、氧飽和度降低、心動過速、蕁麻疹以及肌肉無力等癥狀，與該藥說明書中常見不良反應基本一致。此外，在前20 位的ADE 中，發(fā)熱位列首位，與其說明書中的藥物警戒一致。在2014年5 月20 日美國FDA 批準阿糖苷酶α 說明書進行修訂，在【不良反應】中增加：患者在阿糖苷酶α滴注完成后出現(xiàn)流感樣癥狀或發(fā)熱、寒顫、肌痛、關節(jié)痛、疼痛或疲乏復合癥狀，癥狀持續(xù)1～3 d。因此，在患者使用阿糖苷酶α 時，若存在上述過敏反應或者流感樣癥狀時，應重視并密切觀察患者，隨時提供適當?shù)闹委熀椭С执胧?/p>

在阿糖苷酶α 信號強度排名前20 位的風險信號中，主要涉及感染及侵染類疾病、各類檢查以及呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病系統(tǒng)等SOC，包括抗體檢測、感染、免疫、呼吸肌及心肌等相關PT，其中藥物特異性抗體缺失位列首位，雖然其在該藥說明書的不良反應中未提及，但是在【注意事項】中指出該藥有產(chǎn)生抗體的風險，大多數(shù)患者通常在治療后3 個月內對阿糖苷酶α 產(chǎn)生了IgG 抗體。IgG 抗體滴度高而持久的患者，包括交叉反應性免疫物質（CRIM）陰性患者（即通過Western blotting 分析和/或根據(jù)基因型預測沒有發(fā)現(xiàn)內源性GAA 蛋白的患者），可能會出現(xiàn)臨床阿糖苷酶α 療效降低，如運動功能喪失、呼吸機依賴或死亡。1 項回顧性分析納入了32 例接受阿糖苷酶α 治療的患者，發(fā)現(xiàn)CRIM陰性患者治療52 周后的死亡或有創(chuàng)通氣風險高于CRIM 陽性患者（54.5%vs4.8%）[8]。另1 項納入11 例嬰兒患者的研究顯示，抗體滴度＞1∶31 250者的ERT 療效更差[9]。此外，與CRIM 陽性患者相比，CRIM 陰性患者的阿糖苷酶α 抗體出現(xiàn)更早，抗體滴度更高且更持久，這表明抗體的干擾可能降低療效[10]。研究表明，在開始使用阿糖苷酶α 之前和同時進行免疫耐受誘導，有助于CRIM 陰性患者對阿糖苷酶α 的耐受性[11]。因此，建議龐貝病患者應在病程早期進行CRIM 評估，并由熟悉龐貝病免疫耐受誘導的臨床專家管理，以優(yōu)化治療，提高阿糖苷酶α 療效。

在信號強度排名前20 位中，還涉及心肺系統(tǒng)，這與說明書重度急性心肺衰竭風險一致。根據(jù)《兒童糖原累積?、蛐驮\斷及治療中國專家共識》[2]，龐貝病多累及患者骨骼?。òê粑。┖托募?。藥品說明書指出對于有急性呼吸疾病或者心臟和/或呼吸功能受損的患者在接受阿糖苷酶α 輸注時存在心臟或呼吸功能損害程度嚴重加重的風險。在伴有心臟肥大的嬰兒型龐貝病患者中，已經(jīng)觀察到急性心肺衰竭[12]。因此，對于呼吸或心臟受累的龐貝病患者，在阿糖苷酶α 輸注期間，應提供適當?shù)尼t(yī)療支持措施和監(jiān)測措施。

本研究結果還提示Ⅲ型免疫復合物介導反應的風險信號ROR 值也較高，這與藥品說明書也是一致的。使用阿糖苷酶α 的患者中已觀察到全身免疫介導的反應，這些反應在開始輸注阿糖苷酶α 數(shù)周至3 年后發(fā)生[13]。對于使用阿糖苷酶α 時發(fā)生免疫介導反應時，需要考慮停止使用阿糖苷酶α，并進行相應的治療。但是考慮到酶替代療法對龐貝病患者的重要性，應對患者進行嚴密監(jiān)測并及時評估，權衡患者重新使用阿糖苷酶α 的利弊，對于利大于弊的患者，建議在嚴密的臨床監(jiān)測下繼續(xù)使用阿糖苷酶α。

值得注意的是，信號強度排名前20 位主要還涉及感染及侵襲類疾病，多集中在呼吸道感染，這在阿糖苷酶α 說明書中并未提及。而在軒歡歡等[14]關于兒童龐貝病13 例臨床特點、基因分析及酶替代治療的研究中，指出龐貝病患兒表現(xiàn)為四肢肌力減低、心臟受累、反復呼吸道感染等，體現(xiàn)出臨床表現(xiàn)的多樣性及無特異性。因此，本研究尚不能明確檢測出的感染相關風險信號是由于藥物引起的還是疾病本身所導致的，還需要進一步的臨床試驗證實。但是考慮到ROR 值較高，其相關性可能較高，因此在臨床使用時仍需注意可能存在該類不良反應，并做好相應措施。

總體而言，阿糖苷酶α 在臨床使用中不良反應較多且不容忽視，存在嚴重過敏反應、免疫介導反應、急性心肺衰竭風險、抗體形成風險，并且可能存在相關感染風險。阿糖苷酶α 說明書中也增加黑框警告：在輸注阿糖苷酶α 期間和之后，曾在患者中觀察到危及生命的過敏癥、嚴重的過敏反應和免疫介導的反應。應密切觀察患者，并隨時提供適當?shù)闹委熀椭С执胧Ｔ谛呐K或呼吸功能受損的嬰兒期起病的龐貝病患者中，可能存在因容量超負荷而出現(xiàn)急性惡化的風險，需要進一步監(jiān)護。龐貝病患者應盡早使用酶替代療法，阿糖苷酶α 作為目前最有效的酶替代療法藥物之一，其臨床重要性是不言而喻的。但是在使用過程中，要密切監(jiān)測藥物不良反應，及時做好應對措施，在保證患者藥物治療效果的同時，保障患者用藥安全。

本研究通過基于FEARS 數(shù)據(jù)庫，對阿糖苷酶α 的藥物不良反應進行數(shù)據(jù)挖掘，可以為臨床醫(yī)務人員使用阿糖苷酶α 提供一些用藥安全性參考，特別是龐貝病作為罕見病，對龐貝病的治療以及酶替代療法經(jīng)驗十分有限。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突