女珍顆粒聯(lián)合艾司唑侖治療肝腎陰虛型更年期失眠癥的臨床研究

閆武超，張釗，胡利梅，朱大欣，李茜

1.張家口市第四醫(yī)院 功能科，河北 張家口 075000

2.張家口市第四醫(yī)院 藥劑科，河北 張家口 075000

3.河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 張家口 075000

更年期綜合征通常指絕經(jīng)前后，女性人群性激素水平降低，并引發(fā)一系列軀體及精神異常[1]。失眠癥是更年期綜合征患者常見并發(fā)癥之一，據(jù)調(diào)查報道，更年期患者中40%以上者會出失眠癥狀，并表現(xiàn)出精神不振、入睡困難、夜間易醒、夜間多夢等，而一旦該病治療不及時或控制不佳可引發(fā)高血壓及腦動脈硬化等慢性疾病，這一定程度增加患者生活壓力及影響其身心健康[2]。文獻報道，更年期失眠發(fā)病機制主要在于機體卵巢功能出現(xiàn)減退，雌激素分泌異常，并引發(fā)神經(jīng)功能紊亂及自主神經(jīng)功能失調(diào)，從而造成失眠[3]。目前臨床治療更年期失眠癥的常見措施包括補充雌激素及鎮(zhèn)靜催眠等，艾司唑侖屬于苯二氮?類藥鎮(zhèn)靜催眠藥物，具有鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮等作用，且其半衰期較長、吸收速率較快、不良反應(yīng)較少，可延長失眠癥患者睡眠時間，其是目前臨床治療失眠癥的主要藥物之一[4]。然而隨著艾司唑侖等鎮(zhèn)靜催眠藥物使用頻率的增加，藥物使用所帶來的獲益與風險比難以確認，其中誘發(fā)肝腎功能障礙、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌風險也需深入探討。中醫(yī)學在治療更年期及失眠癥方面具有其獨特優(yōu)勢，通過改善更年期失眠患者體內(nèi)激素水平有效提高睡眠質(zhì)量[3]。女珍顆粒是一種具有寧心、滋腎的中成藥，可有效改善女性心悸、睡眠異常及烘熱汗出等癥狀[5]。基于此，本研究將女珍顆粒與艾司唑侖聯(lián)合用于肝腎陰虛型更年期失眠癥患者的治療，并從臨床療效、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素方面進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2022 年1 月—2022 年12 月張家口市第四醫(yī)院收治的130 例肝腎陰虛型更年期失眠癥患者為研究對象，其中年齡45～55 歲，平均年齡（49.00±2.30）歲；病程5～30 個月，平均病程（18.33±2.50）個月。所有患者簽訂知情同意書；研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：患者診斷與《中國成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》[6]中的診斷標準相符；中醫(yī)診斷參照《實用中西醫(yī)結(jié)合診斷治療學》[7]，中醫(yī)辨證分型為肝腎陰虛型，證見五心煩熱、腰膝酸痛、頭目眩暈、潮熱汗出、尿少色黃、脈澀、舌少苔；近30 d 內(nèi)未使用雌激素藥物。

排除標準：合并嚴重心、腦、肺、肝、腎等臟器功能異常；伴有神經(jīng)官能癥、精神神智異常、認知障礙；并發(fā)自身免疫障礙、血液系統(tǒng)障礙及惡性腫瘤疾病；對研究藥物無禁忌。

1.3 藥物

艾司唑侖片由華中藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格1 mg/片，產(chǎn)品批號20210403、2 020605；女珍顆粒由山東鳳凰制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格6 g/袋，產(chǎn)品批號2102001、2206005。

1.4 分組及治療方法

按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和治療組，每組各65 例。對照組患者年齡45～55 歲，平均年齡（49.23±2.25）歲；病程5～30 個月，平均病程（18.42±2.52）個月；治療組患者年齡46～55 歲，平均年齡（49.44±2.04）歲；病程5～28 個月，平均病程（18.23±2.63）個月。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組口服艾司唑侖片，2 mg/次，3 次/d。治療組在此基礎(chǔ)上口服女珍顆粒，6 g/次，3 次/d。兩組患者均持續(xù)治療4 周。

1.5 療效評價標準[8]

痊愈：患者夜間睡眠深沉，睡眠時間超過6 h 或睡眠恢復(fù)正常，睡后醒來精力旺盛；顯效：睡眠深度較前明顯增加，睡眠增加時間3～6 h；好轉(zhuǎn)：患者睡眠深度增加，但睡眠時間較前增加＜3 h；無效：睡眠時間及質(zhì)量沒有顯著改善。

總有效率＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標

1.6.1 睡眠狀況 采用多導(dǎo)睡眠檢測儀測定患者睡眠效率（SE）、睡眠潛伏期（SL）、覺醒次數(shù)（AT）、覺醒時間（AWT）和REW 睡眠潛伏期（RL）。

1.6.2 神經(jīng)遞質(zhì)水平 比較兩組患者治療前β-內(nèi)啡肽（β-EP）、5-羥色胺（5-HT）等神經(jīng)遞質(zhì)指標。抽取患者治療前后晨起空腹狀態(tài)下肘靜脈血3 mL（抽血時間注意避開月經(jīng)期），以3 000 r/min 速率離心，10 min 后收集上清液置于-20 ℃?zhèn)浯?，采用酶?lián)免疫吸附法測定β-EP 和5-HT 含量，檢測試劑盒購置于北京北方生物技術(shù)研究所。

1.7 不良反應(yīng)

統(tǒng)計兩組患者用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括口干、嗜睡、頭昏、乏力等。

1.8 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組患者臨床總有效率較對照組顯著升高（98.46%vs89.23%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組睡眠狀況比較

治療后，兩組SE 明顯高于治療前，而SL、AT、AWT 和RL 均明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組睡眠狀況均明顯好于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組睡眠狀況比較（ ）Table 2 Comparison on sleep status between two groups ()

表2 兩組睡眠狀況比較（ ）Table 2 Comparison on sleep status between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療后，兩組β-EP 和5-HT 水平均較治療前明顯升高（P＜0.05），且治療組患者β-EP 和5-HT 水平均較對照組明顯升高（P＜0.05），見表3。

表3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（ ）Table 3 Comparison on neurotransmitter levels between two groups ()

表3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（ ）Table 3 Comparison on neurotransmitter levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

失眠是女性更年期一種常見癥狀，同時也屬于女性圍絕經(jīng)期綜合征常見病癥之一。研究報道，更年期失眠癥起病機制較復(fù)雜，其中內(nèi)分泌系統(tǒng)及自主神經(jīng)功能異常是引發(fā)失眠的重要原因，而女性更年期時卵巢功能日漸減弱，致使植物神經(jīng)功能紊亂，并進一步引發(fā)胸悶心悸、多夢早醒、入睡障礙及睡眠不足等癥狀[9]。目前臨床多采用鎮(zhèn)靜催眠類藥物治療更年期失眠，艾司唑侖片是臨床治療失眠的一種常見鎮(zhèn)靜類藥物，其能提高睡眠深度，縮短入睡時間[10]。盡管上述藥物治療能短時間內(nèi)提高患者睡眠質(zhì)量，但部分患者會產(chǎn)生耐藥性或依賴性。

中醫(yī)學注重追本溯源，從整體出發(fā)針對肝腎陰虛型更年期失眠癥患者病因及病機實施辨證論治，其在失眠癥治療方面有較好優(yōu)勢[11-12]。中醫(yī)學認為，更年期失眠屬于“不寐”“絕經(jīng)前后諸癥”等范疇。中醫(yī)古籍中未見記載與“絕經(jīng)前后諸癥”所對應(yīng)的病名，而其是由卓雨農(nóng)大師于1964 年提出，并認為失眠也稱之為“不寐”，在《難經(jīng)》中最早有相應(yīng)記載，也被稱為“不睡”“目不瞑”[13]。古書有云：“女子七歲，腎氣盛，二七而天癸至，任脈通，七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”，這提示女性不同生理階段改變與腎氣衰竭關(guān)系密切。肝腎同源，腎主生殖，為先天之本，能藏精及調(diào)節(jié)陰陽，當女性歷經(jīng)妊娠及產(chǎn)乳等耗損，并進入更年期后，腎氣逐漸衰弱，腎虛則影響肺、脾、肝和心等臟腑功能，久病則精血不足致使心腎不交及肝失疏泄，進而引發(fā)失眠癥[14]。因此更年期失眠癥病機在于肝腎陰虛，中醫(yī)治療原則以滋陰補腎及解郁舒肝為主[15]。女珍顆粒是由蓮子心、茯苓、珍珠粉、鉤藤、柏子仁、酸棗仁、紫草、地黃、墨旱蓮及女貞子等中藥組成的一種中成藥。諸藥聯(lián)用共奏滋陰補腎、清肝安神、寧心鎮(zhèn)靜等功效[16]。本研究結(jié)果顯示，治療組患者總有效率較對照組顯著升高。治療組患者SE、SL、AT、AWT 和RL 均明顯少于對照組，兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)，提示女珍顆粒聯(lián)合艾司唑侖更有助于提升肝腎陰虛型更年期失眠者臨床療效、改善其睡眠質(zhì)量且不會額外增加不良反應(yīng)。

研究報道，神經(jīng)遞質(zhì)、性激素間復(fù)雜的相互作用是造成機體植物神經(jīng)功能障礙的基礎(chǔ)，是引起入睡困難、經(jīng)常失眠及睡眠欠佳等的重要原因[17]。β-EP 屬于神經(jīng)肽類物質(zhì)，由下丘腦、垂體產(chǎn)生，主要參與覺醒-睡眠周期調(diào)節(jié)，并有效反映失眠患者睡眠狀態(tài)[18]。5-HT 是一種神經(jīng)遞質(zhì)，其水平的升高，能有效促進慢波及快波睡眠，改善睡眠質(zhì)量[19]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組治療后β-EP 和5-HT 升高水平均較對照組明顯增加，提示女珍顆粒聯(lián)合艾司唑侖更有助于改善肝腎陰虛型更年期失眠者性激素及神經(jīng)遞質(zhì)水平。

綜上所述，女珍顆粒聯(lián)合艾司唑侖治療肝腎陰虛型更年期失眠癥療效和安全性均較高，其不僅能有效提高患者睡眠質(zhì)量，同時還能改善患者神經(jīng)遞質(zhì)與內(nèi)分泌激素水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突