原發(fā)性大隱靜脈曲張傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)與激光治療聯(lián)合泡沫硬化術(shù)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)影響的比較

何川?丁洋?顧俊菲?萬(wàn)圣云

【摘要】 目的 探討原發(fā)性大隱靜脈曲張傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)與激光治療聯(lián)合泡沫硬化術(shù)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響。方法 按照手術(shù)方式將104例擇期行大隱靜脈曲張手術(shù)的患者分為激光治療聯(lián)合泡沫硬術(shù)組（MIS組，53例）和傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)組（OS組，51例）。分別于術(shù)前和術(shù)后24 h采集2組靜脈血測(cè)定超氧化物岐化酶（SOD）、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、干擾素-γ（IFN-γ）水平。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群及自然殺傷細(xì)胞（NK）的比例變化。采用單細(xì)胞測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)檢測(cè)外周血免疫細(xì)胞差異基因表達(dá)。結(jié)果 MIS組術(shù)后IL-1β、IL-8水平較術(shù)前高（P均< 0.05），術(shù)前與術(shù)后的SOD、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）；OS組上述指標(biāo)術(shù)前與術(shù)后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。MIS組術(shù)前與術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群及NK比例比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 > 0.05）；OS組術(shù)后24 h CD8+ T細(xì)胞比例升高，NK比例降低（P均< 0.05）。術(shù)后24 h

外周血免疫細(xì)胞表達(dá)差異基因功能富集分析提示OS組術(shù)后缺氧應(yīng)答、IFN應(yīng)答及NF-κB等炎癥通路較MIS組上調(diào)。結(jié)論 大隱靜脈曲張激光治療聯(lián)合泡沫硬化術(shù)對(duì)機(jī)體系統(tǒng)免疫炎癥及缺氧反應(yīng)影響較小，能夠更好地維持機(jī)體的免疫平衡，較大程度保留機(jī)體原有免疫系統(tǒng)抵御微生物入侵的能力。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性大隱靜脈曲張；激光治療；泡沫硬化術(shù)；炎癥；免疫；缺氧

Comparison of the effects between traditional open surgery and laser treatment combined with foam sclerotherapy on immune system in patients with primary great saphenous varicose veins He Chuan△， Ding Yang， Gu Junfei， Wan Shengyun. △Department of Intervention， the Second Affiliated Hospital of Wannan Medical College， Wuhu 241000， China

Corresponding author， Wan Shengyun， E-mail： wshy63@sina.com

【Abstract】 Objective To compare the effects of traditional open surgery? and laser therapy combined with foam sclerotherapy on immune system in patients with primary saphenous varicose veins. Methods A total of 104 patients who underwent elective varicose vein surgery were divided into the laser therapy combined with foam sclerotherapy group （MIS group，n=53） and traditional open surgery group（OS group，n=51） according to the surgical method.Venous blood sample was collected before and 24 h after operation for the measurement of superoxide dismutase （SOD）， interleukin （IL）-1β， IL-6 and IL-8， IL-10， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and interferon-γ （IFN-γ） levels. The changes in the proportion of T cell subsets and NK cells were detected by flow cytometry. The expression levels of differentially-expressed genes （DEGs） of immune cells in peripheral blood were determined by single-cell RNA sequence （scRNA-seq） technology. Results In the MIS group， no significant differences were observed in the levels of SOD， IL-6， IL-10， TNF-α and IFN-γ before and after operation （all P > 0.05） except that IL-1β and IL-8 levels were increased after operation （both P < 0.05）. In the OS group， significant differences were noted in the above indicators before and after operation （all P < 0.05）. No significant differences were found in the proportion of T lymphocyte subsets and NK cells before and after surgery in the MIS group （both P > 0.05）， while the proportion of CD8+T cells was increased at postoperative 24 h， and that of NK cells was significantly reduced in the OS group （both P < 0.05）. Functional enrichment analysis of the DEGs in peripheral blood immune cells at postoperative 24 h indicated that postoperative hypoxia response， IFN response， and NF-κB inflammatory signaling pathways in the OS group were significantly up-regulated compared with those in the MIS group. Conclusion Laser treatment combined with foam sclerotherapy exerts slight effect on the immune inflammation and hypoxic response of the body system in patients with primary saphenous varicose veins. MIS can better maintain the body’s immune balance and preserve the capability of original immune system to resist microbial invasion to a greater extent compared with traditional OS.

【Key words】 Primary great saphenous varicose vein； Laser treatment； Foam sclerotherapy； Inflammation； Immunity； Hypoxia

慢性靜脈疾?。–VD）是常見(jiàn)的血管疾病，以原發(fā)性居多。成人原發(fā)性靜脈曲張的患病率為28%～40%，其中約90%為大隱靜脈曲張［1］。靜脈曲張癥狀的嚴(yán)重程度可從偶爾的不適和瘙癢到嚴(yán)重的皮膚潰瘍。臨床治療的目的是消除病理性反流，從而減輕癥狀，避免慢性靜脈功能不全所致的長(zhǎng)期并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量［2］。傳統(tǒng)上，大隱靜脈曲張的開(kāi)放性手術(shù)治療包括大隱靜脈高位結(jié)扎、點(diǎn)狀抽剝等。大隱靜脈曲張激光治療聯(lián)合泡沫硬化是一種微創(chuàng)手術(shù)。已知任何手術(shù)都伴隨著應(yīng)激反應(yīng)，而術(shù)后免疫反應(yīng)的程度被認(rèn)為與機(jī)體創(chuàng)傷程度成正比［3］。手術(shù)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，影響了術(shù)后的快速康復(fù)，這可能增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率［1， 4］。因此，本研究對(duì)行激光治療聯(lián)合泡沫硬化術(shù)和傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)的大隱靜脈曲張患者的療效進(jìn)行了比較，為醫(yī)師和患者對(duì)手術(shù)的選擇提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2018至2022年皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院行原發(fā)性大隱靜脈曲張手術(shù)治療的104例患者為研究對(duì)象，采用平均值法估算樣本量。其中51例接受傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)的患者為OS組，接受激光治療聯(lián)合泡沫硬化術(shù)的53例患者為MIS組。本研究經(jīng)過(guò)皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：WYEFYLS2023117），所有患者均簽署知情同意書。

二、方 法

1.手術(shù)方法

術(shù)前采用臨床-病因?qū)W-解剖學(xué)-病理生理學(xué)（CEAP）分級(jí)，予常規(guī)術(shù)前處理后，2組按不同術(shù)式進(jìn)行操作。

MIS組：激光聯(lián)合泡沫硬化治療如下，患者取平臥位，采用局部浸潤(rùn)麻醉后對(duì)大隱靜脈主干行高位結(jié)扎，患者取頭高腳低位，通過(guò)超聲定位，選擇大隱靜脈主干相對(duì)平直、分支較少的區(qū)域進(jìn)行穿刺；將5F單彎導(dǎo)管和1 470 m光纖（山東產(chǎn)）置入大隱靜脈治療處，患者換頭低腳高位，超聲引導(dǎo)下沿大隱靜脈主干隱筋膜室內(nèi)注射腫脹麻醉液。超聲實(shí)時(shí)監(jiān)視下設(shè)置為連續(xù)脈沖，功率為14 W，激光波長(zhǎng)為1 470 nm，光纖末端行走速度為5～10 mm/s，

對(duì)退出部位進(jìn)行壓迫處理及冷敷，以促進(jìn)靜脈壁的閉合和收縮。采用5號(hào)頭皮針穿刺小腿處曲張靜脈及病理性穿通支靜脈，抬高下肢使曲張靜脈處于塌陷狀態(tài)、推注泡沫硬化劑（聚桂醇注射液，陜西產(chǎn)），每點(diǎn)2～3 mL，總量不超過(guò)10 mL。術(shù)后給予彈力綁帶偏心性加壓包扎。術(shù)后第2日改穿2級(jí)壓力醫(yī)用彈力襪預(yù)防術(shù)后血栓。

OS組：采用傳統(tǒng)開(kāi)放性手——大隱靜脈高位結(jié)扎+剝脫術(shù)治療?；颊呷∑脚P位，采用腰硬聯(lián)合麻醉或全身麻醉，在卵圓窩處作切口，找出大隱靜脈及其屬支，結(jié)扎并切斷其屬支，距隱股交界

0.5 cm處切斷大隱靜脈主干，于近端結(jié)扎并縫扎，向遠(yuǎn)端插入剝離子并送至內(nèi)踝，在該處作切口游離此處大隱靜脈，于遠(yuǎn)心端結(jié)扎，于近心端扎于剝離子上，大腿根部用驅(qū)血帶驅(qū)血后，從下至上抽除大隱靜脈，小腿曲張靜脈及穿通支靜脈行點(diǎn)狀剝脫，縫合切口。再給予彈力綁帶偏心性加壓包扎。術(shù)后第2日改穿2級(jí)壓力醫(yī)用彈力襪防術(shù)后血栓。

2.觀察指標(biāo)

術(shù)前及術(shù)后24 h分別采集患者空腹靜脈血，檢測(cè)以下指標(biāo)。采用分光光度儀檢測(cè)超氧化物歧化酶（SOD）。采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群、自然殺傷細(xì)胞（NK）比例及外周血IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、干擾素（IFN）-γ等水平，流式結(jié)果用FlowJo軟件進(jìn)行分析。

術(shù)后24 h進(jìn)行外周血免疫細(xì)胞表達(dá)差異基因功能富集分析，于淋巴細(xì)胞分離液（Sigma）提取單個(gè)核細(xì)胞，進(jìn)行懸液加載，構(gòu)建scRNA-seq文庫(kù)，在Illumina HiSeq 2500平臺(tái)上采用PE150模式對(duì)文庫(kù)進(jìn)行測(cè)序。單細(xì)胞表達(dá)數(shù)據(jù)使用Cell Ranger Single Cell Software Suite （v2.2.0）進(jìn)行質(zhì)量控制、樣品解復(fù)用、條形碼處理和單細(xì)胞3 '基因計(jì)數(shù)。R包Seurat（v2.3.4）用于scRNA-seq數(shù)據(jù)的下游分析獲得差異基因，R包c(diǎn)lusterProfiler（v4.0）分析進(jìn)行功能富集，獲得上調(diào)和下調(diào)的信號(hào)通路。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism 8.1和R 4.1.1語(yǔ)言軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。分類數(shù)據(jù)采用例表示，比較采用χ 2檢驗(yàn)。計(jì)量數(shù)據(jù)采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)手術(shù)前后數(shù)值比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

2組患者的年齡、性別構(gòu)成、CEAP分級(jí)具可比性（P均> 0.05）。住院時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

二、靜脈血各項(xiàng)指標(biāo)比較

1.炎癥指標(biāo)

MIS組除IL-1β、IL-8在術(shù)后升高之外（P < 0.05），其余指標(biāo)與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。OS組各項(xiàng)指標(biāo)術(shù)前與術(shù)后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05）。見(jiàn)表2。

2.免疫細(xì)胞

MIS組術(shù)前與術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群及NK比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。OS組術(shù)后24 h CD8+ T細(xì)胞比例升高，NK比例降低（P均<0.05）。見(jiàn)表3。

三、外周血免疫細(xì)胞表達(dá)差異基因功能富集分析

與MIS組相比，OS組比例升高的CD8+ T細(xì)胞上調(diào)基因功能富集提示，T淋巴細(xì)胞活化功能上調(diào)，同時(shí)對(duì)IL-1、IL-6、TNF-α和IFN-γ等細(xì)胞因子應(yīng)答增強(qiáng)，見(jiàn)圖1。與MIS組相比，OS組比例降低的NK下調(diào)基因功能富集提示，對(duì)缺氧及活性氧（ROS）應(yīng)答下調(diào)，細(xì)胞殺傷及吞噬功能減弱。見(jiàn)圖2。

討 論

與傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)所具有的一些優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)得到臨床醫(yī)師和患者的廣泛認(rèn)可，如手術(shù)及住院時(shí)間縮短，術(shù)后早期自主活動(dòng)，術(shù)后疼痛減輕，恢復(fù)時(shí)間縮短及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率降低等［5］。除此之外，與微創(chuàng)手術(shù)相比，傳統(tǒng)的開(kāi)放性手術(shù)對(duì)免疫系統(tǒng)影響更大，具體來(lái)說(shuō)，外科創(chuàng)傷誘發(fā)炎癥狀態(tài)，其特征是釋放促炎細(xì)胞因子和急性期蛋白。手術(shù)操作也會(huì)抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，表現(xiàn)為循環(huán)淋巴細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的招募、激活和功能的改變［6］。同時(shí)靜脈曲張傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)術(shù)中需加壓止血，這會(huì)導(dǎo)致下肢缺血缺氧改變。急性期的改變往往可以通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)等途徑影響患者的病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。大多數(shù)研究表明，通過(guò)細(xì)胞因子和急性期蛋白水平來(lái)判斷的系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)，在微創(chuàng)手術(shù)后明顯減弱［7-8］。在臨床工作中，具有手術(shù)指征的靜脈曲張患者往往CEAP分級(jí)較重，尤其是C5～C6級(jí)患者已經(jīng)發(fā)生靜脈潰瘍。下肢靜脈性潰瘍是下肢靜脈功能不全最嚴(yán)重、最常見(jiàn)的并發(fā)癥，相應(yīng)的免疫反應(yīng)及缺血缺氧情況更為嚴(yán)重，發(fā)生免疫失衡的比例顯著增加［9］。傳統(tǒng)手術(shù)短期內(nèi)對(duì)免疫系統(tǒng)帶來(lái)的二次損傷不可避免地影響了患者的長(zhǎng)短期預(yù)后。

一般來(lái)說(shuō)，細(xì)胞因子和急性期反應(yīng)物被認(rèn)為是手術(shù)創(chuàng)傷引起應(yīng)激的早期指標(biāo)。手術(shù)損傷刺激急性炎癥反應(yīng)，從而產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白及大量細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6等。這些細(xì)胞因子的血漿水平可反映創(chuàng)傷的程度［10-11］。IFN-γ、IL-8作為中性粒細(xì)胞趨化劑，參與了中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)和炎癥反應(yīng)，與TNF-α一樣可同時(shí)作為手術(shù)預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志［12-14］。此外，IL-10作為創(chuàng)傷中的免疫抑制劑，通過(guò)抑制核因子κB（NF-κB）DNA結(jié)合活性來(lái)有效抑制炎癥和保護(hù)宿主［15］。本研究顯示，OS組術(shù)后24 h的多項(xiàng)炎癥指標(biāo)水平升高，提示術(shù)后急性期炎癥反應(yīng)被激活，機(jī)體處于較強(qiáng)的炎癥狀態(tài)，對(duì)機(jī)體預(yù)后具有一定的不良影響；而MIS組術(shù)后除IL-1β、IL-8水平升高之外，其余炎癥指標(biāo)水平與術(shù)前相近，提示微創(chuàng)手術(shù)降低了急性炎癥反應(yīng)的機(jī)體觸發(fā)水平，在一定程度上減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率及減輕了癥狀。大隱靜脈曲張傳統(tǒng)手術(shù)過(guò)程止血帶的運(yùn)用會(huì)導(dǎo)致股淺動(dòng)脈、股深動(dòng)脈及其側(cè)支血管的血流阻斷，影響患側(cè)下肢的血液供應(yīng)，可造成術(shù)中患肢缺血缺氧。表現(xiàn)為局部組織及機(jī)體SOD水平降低，活性氧水平升高等［16-17］。本研究顯示OS組SOD水平降低，反映了機(jī)體清除ROS的能力受損，同時(shí)間接地反映了機(jī)體ROS水平升高，此外通過(guò)對(duì)NK差異基因進(jìn)行功能富集提示下調(diào)的ROS應(yīng)答能力也與該結(jié)果相一致。

手術(shù)急性損傷的另一個(gè)衡量指標(biāo)是白細(xì)胞的比例變化，通常包括淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞和NK等的比例改變［18］。T淋巴細(xì)胞作為免疫活性細(xì)胞，在機(jī)體中發(fā)揮著免疫監(jiān)視作用，根據(jù)分子表型大體分為輔助和誘導(dǎo)作用的CD4+ T細(xì)胞及毒性和抑制作用的CD8+ T細(xì)胞。CD4+/CD8+動(dòng)態(tài)平衡及失衡可反映機(jī)體的免疫狀態(tài)［19］。本研究顯示，OA組創(chuàng)傷急性期T淋巴細(xì)胞總數(shù)及CD4+ T細(xì)胞比例降低，T淋巴細(xì)胞功能受抑制，但MIS組未見(jiàn)顯著變化，提示機(jī)體免疫炎癥系統(tǒng)未呈現(xiàn)顯著激活狀態(tài)，提示微創(chuàng)治療對(duì)機(jī)體免疫平衡影響較小。此外，值得注意的是，激光治療聯(lián)合泡沫硬化術(shù)對(duì)NK計(jì)數(shù)的影響較小，而傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)對(duì)其影響更大。NK是參與細(xì)胞免疫和腫瘤免疫的重要淋巴細(xì)胞亞群，提示手術(shù)后NK毒性明顯受到抑制。同時(shí)，OS組NK下調(diào)的基因富集結(jié)果提示其參與的細(xì)胞殺傷/吞噬、ROS應(yīng)答功能在術(shù)后急性期處于抑制狀態(tài)。

總之，本研究提示大隱靜脈曲張傳統(tǒng)開(kāi)放性手術(shù)加重了局部炎癥反應(yīng)，刺激了機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，打破了機(jī)體的免疫平衡；而激光治療聯(lián)合泡沫硬化術(shù)對(duì)機(jī)體系統(tǒng)免疫炎癥及缺氧反應(yīng)影響較小，能夠更好地維持機(jī)體的免疫平衡，較大程度地保留機(jī)體原有的免疫系統(tǒng)抵御微生物入侵的能力，更適用于日間手術(shù)。

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（收稿日期：2022-12-09）

（本文編輯：洪悅民）