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    新生兒精氨酰琥珀酸尿癥一例并文獻復(fù)習

    2023-09-23 12:05:20胡啟發(fā)高鏑蘇喆
    海南醫(yī)學(xué) 2023年17期
    關(guān)鍵詞:血氨精氨酸琥珀酸

    胡啟發(fā),高鏑,蘇喆,3

    1.遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū),廣東 珠海 519041;

    2.深圳市兒童醫(yī)院新生兒科,廣東 深圳 518026;

    3.深圳市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣東 深圳 518038

    精氨精氨酰琥珀酸尿癥(argininosuccinic aciduria,ASA)又稱精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏癥(argininosuccinic acid lyase deficiency,ASLD),是尿素循環(huán)障礙性疾病的一種類型,屬于一種罕見的常染色體隱性遺傳病。據(jù)估計,國際上ASLD的發(fā)病率約為1∶218 750。ASLD 根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)可分為早發(fā)型和晚發(fā)型,早發(fā)型較為多見[1]。ASLD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,患兒既可以無臨床表現(xiàn),也可以出現(xiàn)嘔吐、拒乳、嗜睡、黃疸、驚厥、肝臟腫大、肌張力低下和高氨血癥的相關(guān)癥狀,包括肝功能障礙、神經(jīng)認知缺陷、行為異常和學(xué)習障礙等。新生兒期發(fā)病的患兒極為兇險,可出現(xiàn)嚴重的高氨血癥,甚至危及生命。本病在國內(nèi)外的報道相對較少,本文將對1 例ASLD 新生兒的臨床資料及家系全外顯基因檢測結(jié)果進行分析,總結(jié)ASLD 的臨床特點及基因突變情況。

    1 病例簡介

    因“反應(yīng)差半天”為主訴于2021年12月25 日就診于深圳市兒童醫(yī)院新生兒科,患兒系G2P2,男,出生3 d,40+1周順產(chǎn)出生,產(chǎn)時羊水Ⅰ度污染,無胎膜早破、胎盤早剝及窒息史,出生體質(zhì)量3 040 g,人工喂養(yǎng),進乳減少,難以喚醒,刺激足底可睜眼,無哭聲,伴自主活動明顯減少;母親38歲,有妊娠期糖尿病及妊娠期甲狀腺功能減退癥,予飲食調(diào)節(jié)血糖、定期口服優(yōu)甲樂治療,否認妊娠期高血壓,否認毒物及放射線接觸史,產(chǎn)前無發(fā)熱,無使用抗生素、鎮(zhèn)靜劑及地塞米松;父親39歲,體健,非近親結(jié)婚,無家族遺傳病史;哥哥6 歲,體健,出生史無特殊,無類似癥狀。入院查體:體溫36.7℃,心率158 次/min,呼吸52 次/min,血壓45/39 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),體質(zhì)量2.84 kg,淺昏迷狀態(tài),反應(yīng)差,無哭聲,全身皮膚輕度黃染,皮膚彈性一般,雙側(cè)瞳孔對光反射尚靈敏,四肢肌張力增高,偶有一過性肢體抖動。實驗室檢查,血常規(guī):白細胞22.98×109/L,淋巴細胞12.68×109/L,中性粒細胞7.88×109/L,紅細胞4.51×1012/L,血紅蛋白127 g,血小板669×109/L;血氣分析:pH 7.302,二氧化碳分壓(PCO2):29.1 mmHg,氧分壓(PO2):24 mmHg,堿剩余(BE):-12 mmol/L;生化檢測:血鈉139.0 mmol/L,血鉀2.52 mmol/L,乳酸7.40 mmol/L,谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶667 U/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶180 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶246 U/L,總膽紅素406.5 μmol/L,直接膽紅素237.4 μmol/L,間接膽紅素169.1 μmol/L,總蛋白36.7g/L,白蛋白25.0 g/L;凝血功能:活化部分凝血活酶時間(APTT)85.1 s,凝血酶原時間(PT)32 s,國際標準化比值(INR)3.05 inr,凝血酶時間(TT)23.54 s,纖維蛋白原(FIB)0.6 g/L;血氨(入院時)468.6 μmol/L,血氨(峰值)578.5 μmol/L;顱腦MR平掃(3.0T)+腦功能成像(MRS)(患兒1個月22 d時):左側(cè)頂葉及部分枕葉腦軟化灶形成;MRS提示神經(jīng)元受損傷并膠質(zhì)增生。新生兒神經(jīng)行為評估(NBNA):20分。

    因患兒血氨明顯升高,考慮遺傳代謝相關(guān)性疾病,行血液串聯(lián)質(zhì)譜檢測顯示瓜氨酸182.96 μmol/L,尿有機酸分析顯示乳清酸10.4 μmol/L,4-羥基苯乳酸67.7μmol/L,考慮尿素循環(huán)障礙性疾病。經(jīng)家長同意,并簽署相關(guān)知情同意書后,抽取患兒及其家系(包括同胞哥哥以及父母)的外周血液,委托廣州嘉檢醫(yī)學(xué)檢驗中心進行全外顯基因測序,基因報告示患兒ASL基因復(fù)合雜合突變,一方面,存在來自父親的c.925G>A(p.G309R)錯義突變,該突變位點的染色體位于chr7:65554269,其中第925 位的堿基鳥嘌呤錯義突變?yōu)橄汆堰?,該突變位點位于既往報道的染色體位置,致病性分析為可能致病性變異;同時,存在來源于母親的c.1251-1G>A 錯義突變,該突變位點的染色體位于chr7:65557754,其中第1251-1位的堿基鳥嘌呤錯義突變位腺嘌呤,致病性分析為可能致病性變異。父母雙方基因突變位點均屬于雜合變異。父母表型均為正常;同胞哥哥,6歲,同樣存在ASL基因變異c.925G>A(p.G309R),但無ASL基因c.1251-G>A的變異,且表型正常,見圖1。該患兒診斷為:(1)精氨酰琥珀酸尿癥(ASL_NM000048.4 基因變異);(2)新生兒休克;(3)呼吸衰竭;(4)彌漫性血管內(nèi)凝血;(5)膽汁淤積性肝病;(6)呼吸性堿中毒;(7)電解質(zhì)紊亂(低鉀血癥、低鈣血癥);(8)低蛋白血癥;(9)肝功能損害;(10)血小板增多癥。本例患兒經(jīng)血液透析、補充精氨酸等降血氨、左卡尼汀改善代謝、維生素B6營養(yǎng)神經(jīng)、呼吸機輔助通氣、高壓氧治療促進腦損傷恢復(fù)及低蛋白、高熱量飲食支持等綜合治療后,血氨由578.5 μmol/L 逐漸降低至53.2 μmol/L,進乳、自主活動及精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)?;純鹤≡褐委?0+d,病情好轉(zhuǎn)后出院,出院后繼續(xù)予低蛋白、高熱量飲食,補充精氨酸等治療,出院12 d 后復(fù)查血氨82.7 μmol/L。目前患兒為生后3 個月,精神反應(yīng)及自主活動良好,無抽搐及喂養(yǎng)困難。

    圖1 患兒、父母及同胞哥哥ASL基因突變位點c.925G>A、c.1251-1G>A驗證測序圖Figure 1 Sequence diagram of the ASL gene mutation site c.925G>A,c.1251-1G>A of the patient,parents,and his brother

    2 討論

    尿素循環(huán)是氨解毒的主要途徑。尿素循環(huán)障礙性疾病是一種因尿素循環(huán)過程中所需的酶或轉(zhuǎn)運蛋白的缺陷,導(dǎo)致氨解毒和精氨酸合成障礙的遺傳代謝性疾病。ASLD是僅次于鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(OTCD)的第二常見的尿素循環(huán)障礙性疾病,約占尿素循環(huán)障礙性疾病的16%[2]。精氨酰琥珀酸裂解酶(ASL)是由ASL 基因編碼產(chǎn)生的一類酶,位于細胞質(zhì)中,主要在肝臟、腎臟、小腸以及腦中表達。該酶是尿素循環(huán)過程中將氨轉(zhuǎn)化為尿素的6 種酶之一,參與尿素循環(huán)的第4步生化反應(yīng),通過催化ASA產(chǎn)生精氨酸和富馬酸。ASL 基因的突變導(dǎo)致精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏,從而引起ASA 的切割障礙,使得ASA 的積累、血漿中瓜氨酸及精氨酸琥珀酸水平升高、尿液中的精氨酸琥珀酸過度排泄[3-4]。

    人體內(nèi)的血氨可以通過自由擴散的形式通過血腦屏障,并且通過星形膠質(zhì)細胞內(nèi)的谷氨酰胺合成酶與谷氨酸鹽快速濃縮,從而產(chǎn)生具有滲透活性的谷氨酰胺。此外,氨本身可以擾亂血鉀的穩(wěn)態(tài),并影響水經(jīng)水通道蛋白的轉(zhuǎn)運,引起星形膠質(zhì)細胞腫脹,并導(dǎo)致細胞毒性腦水腫[5]。一旦人體出現(xiàn)代謝危機,大量的氨就會在血液及大腦中聚集,導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙,出現(xiàn)震顫、共濟失調(diào)、癲癇發(fā)作、昏迷,甚至死亡。正常情況下,早產(chǎn)兒血氨水平<150 μmol/L,足月兒<100 μmol/L[6]。在大多數(shù)新生兒患者中,高氨血癥是尿素循環(huán)障礙的重要標志,其血氨濃度峰值>500 μmol/L。血氨濃度正常的患兒幾乎可以排除有癥狀新生兒的尿素循環(huán)障礙。當血氨濃度超過200 μmol/L時,患兒可出現(xiàn)嗜睡、淺昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,嚴重者可致死亡[6-7]。1957 年第一次報道1 例ASLD病例,自此之后,國外陸續(xù)報道了有關(guān)ASLD的一些病例,并進行了相關(guān)的研究[8]。2014年至今,國內(nèi)報道新生兒精氨酰琥珀酸裂解酶(ASL)基因變異的病例共有5 例,大多以反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難就診,并且血氨水平均明顯增高,最終經(jīng)基因分析確診為精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏癥(即精氨酰琥珀酸尿癥)[9-13]。本例患兒生后3 d,以反應(yīng)差來我院就診,四肢肌張力增高,偶有一過性肢體抖動,血氨水平(入院時)468.6 μmol/L,血氨(峰值)578.5 μmol/L,血液串聯(lián)質(zhì)譜檢測提示血漿瓜氨酸水平顯著升高,尿有機酸分析顯提示尿液中乳清酸及4-羥基苯乳酸水平升高,符合尿素循環(huán)障礙性疾病的臨床特點,因此,入院后初步考慮為尿素循環(huán)障礙。經(jīng)患兒家長同意并簽署相關(guān)知情同意書后,予行家系全外顯基因測序,基因報告顯示患兒存在與ASLD 表型相關(guān)的可能致病性變異,分別來自父親和母親的c.925G>A(p.G309R)和c.1251-1G>A 錯義突變,根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南,該患兒相關(guān)基因突變的致病性分析為可能致病性變異。其中,c.925G>A 突變在國外已有相關(guān)報道[14],但在國內(nèi)目前仍鮮有文獻報道。

    ASLD 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性,對于該病診斷主要依靠生化檢測和基因分析,血氨水平、血串聯(lián)質(zhì)譜檢測及尿有機酸分析有助ASLD 于早期識別ASLD,但明確診斷仍有賴于基因檢測分析[15]。本例患兒父母及同胞哥哥均存在ASL 基因雜合突變,但父母雙方及同胞哥哥均表型正常,患兒存在來源于父母雙方的ASL 基因復(fù)合雜合突變,遺傳累積效應(yīng)致病,符合該病常染色體隱性遺傳的形式,結(jié)合血液串聯(lián)質(zhì)譜檢測以及尿有機酸檢測分析結(jié)果,明確診斷為ASLD。

    ASLD 的治療可分為急性期和慢性期的治療;急性期的治療是在代謝失代償期間快速控制高氨血癥,慢性期的治療主要包括限制蛋白質(zhì)攝入和補充精氨酸。飲食的管理是ASLD 患兒長期管理的主要支柱。在長期管理中,盡管予低蛋白飲食、補充精氨酸治療,但部分患兒仍有代謝失代償或血氨升高,這時可予口服氮清除治療。本例患兒經(jīng)控制飲食、營養(yǎng)支持、降血氨、補充精氨酸等綜合治療,血氨由578.5μmol/L 降低至53.2 μmol/L,進乳及精神反應(yīng)較前好轉(zhuǎn)。出院后,患兒繼續(xù)低蛋白、高熱量飲食,補充精氨酸等治療,出院12 d 后復(fù)查血氨82.7 μmol/L,目前患兒為生后3個月,精神反應(yīng)及自主活動良好,無抽搐及喂養(yǎng)困難。

    近年來,肝移植被推薦用于治療各種代謝性疾病,包括尿素循環(huán)障礙性疾病。在尿素循環(huán)障礙性疾病的患者中,肝移植的目標是最大限度地降低復(fù)發(fā)性高氨血癥危象和進行性神經(jīng)損傷的風險。據(jù)報道,對于尿素循環(huán)障礙性疾病的患兒,接受肝移植后5 年和10 年的生存率均接近90%。但是,尿素循環(huán)障礙性疾病的患者進行肝移植的標準仍不清楚。另外,器官捐贈也是一個重要問題。器官捐贈的標準非常嚴格,很難為兒科患者找到匹配的良好的成人供體[16-17]。除此之外,還有肝細胞移植以及基因治療,但該技術(shù)均未成熟,目前仍處于試驗摸索階段。

    綜上所述,臨床上有神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)、喂養(yǎng)困難、血氨顯著升高的患兒,需警惕尿素循環(huán)障礙性疾病,行血串聯(lián)質(zhì)譜檢測和尿有機酸分析有助于臨床診斷,盡早行基因檢測分析對該病的明確診斷和預(yù)后有重要意義。該病預(yù)后不良,再生育應(yīng)進行遺傳學(xué)指導(dǎo)。

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